12 de junio de 2017

Simvastatin and frontal lobe in SPMS / Simvastatina y lobulo frontal en SPMS

The predominant clinical disease course of multiple sclerosis (MS) which can be treated today by a variety of different disease-modifying treatments (DMT) is characterized by reversible episodes of neurological disability (relapsing-remitting form of MS, RRMS), which frequently evolves into progressive neurological decline (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) which cannot be treated by DMTs as well. Some MS patients (about 10%) may exhibit a disease course with the progressive neurological decline since the onset and they are classified as primary progressive MS (PPMS).
Cognitive impairment occurs in 40-65% of multiple sclerosis (MS) patients, typically involving complex attention, information processing speed, (episodic) memory and executive functions. It is seen in the subclinical radiologically isolated syndrome, clinically isolated syndrome, and all phases of clinical MS.
Cognitive impairment substantially impacts the lives of patients with MS and their families. Half to three-quarters of people with MS are unemployed within 10 years of diagnosis. Cognitive impairment is the leading predictor of occupational disability, while physical disability, age, sex, and education contribute less than 15 percent to the likelihood of being employed. Patients with impaired cognition participate in social activities less frequently. Cognitive impairment due to MS may also place a significant additional strain on the patient’s caregiver, who must help the patient combat intellectual, social, and occupational disabilities.
Various methods have been used to try to improve cognition in patients with multiple sclerosis, including disease-modifying drugs, acetylcholinesterase inhibitors, cognitive rehabilitation, and exercise, but have yielded variable results with no consistent evidence of benefit.

MS-STAT was a phase 2 trial of high-dose simvastatin (80 mg) in patients with SPMS. A significant 43% reduction in the annualized rate of whole brain atrophy (the primary outcome) was noted, with additional positive effects on outcome measures, the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Multiple Sclerosis Impact Scale-29 (MSIS-29v2).
The MS-STAT trial included a pre-planned secondary analysis of cognitive and neuropsychiatric outcome measures together with HRQoL, the results are presented in this paper.

 2017 Jun 6. pii: S1474-4422(17)30113-8. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30113-8. [Epub ahead of print]

Effect of high-dose simvastatin on cognitive, neuropsychiatric, and health-related quality-of-life measures in secondary progressive multiple sclerosis: secondary analyses from the MS-STAT randomised, placebo-controlled trial.


Chan D, Binks S, Nicholas JM, Frost C, Cardoso MJ, Ourselin S, Wilkie D, Nicholas R, Chataway J.

Abstract

BACKGROUND: 

In the 24-month MS-STAT phase 2 trial, we showed that high-dose simvastatin significantly reduced the annualised rate of whole brain atrophy in patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS). We now describe the results of the MS-STAT cognitive substudy, in which we investigated the treatment effect on cognitive, neuropsychiatric, and health-related quality-of-life (HRQoL) outcome measures.

METHODS: 

We did a secondary analysis of MS-STAT, a 24-month, double-blind, controlled trial of patients with SPMS done at three neuroscience centers in the UK between Jan 28, 2008, and Nov 4, 2011. Patients were randomly assigned (1:1) to either 80 mg simvastatin (n=70) or placebo (n=70). The cognitive assessments done were the National Adult Reading Test, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, Graded Naming Test, Birt Memory and Information Processing Battery (BMIPB), Visual Object and Space Perception battery (cube analysis), Frontal Assessment Battery (FAB), and Paced Auditory Serial Addition Test. Neuropsychiatric status was assessed using the Hamilton Depression Rating Scale and the Neuropsychiatric Inventory Questionnaire. HRQoL was assessed using the self-reported 36-Item Short Form Survey (SF-36) version 2. Assessments were done at study entry, 12 months, and 24 months. Patients, treating physicians, and outcome assessors were masked to treatment allocation. Analyses were by intention to treat. MS-STAT is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00647348.

FINDINGS: 

Baseline assessment revealed impairments in 60 (45%) of 133 patients on the test of frontal lobe function (FAB), and in between 13 (10%) and 43 (33%) of 130 patients in tests of non-verbal and verbal memory (BMIPB). Over the entire trial, we noted significant worsening on tests of verbal memory (T score decline of 5·7 points, 95% CI 3·6-7·8; p<0·0001) and non-verbal memory (decline of 6·8 points, 4·8-8·7; p<0·0001). At 24 months, the FAB score was 1·2 points higher in the simvastatin-treated group than in the placebo group (95% CI 0·2-2·3). The simvastatin group also had a 2·5 points better mean physical component score of the SF-36 (95% CI 0·3-4·8; p=0·028). A treatment effect was not noted for any other outcomes.

INTERPRETATION: 

To our knowledge, this SPMS cohort is the largest studied to date with comprehensive longitudinal cognitive, neuropsychiatric, and HRQoL assessments. We found evidence of a positive effect of simvastatin on frontal lobe function and a physical quality-of-life measure. Although we found no effect of simvastatin on the other outcome measures, these potential effects warrant confirmation and underline the importance of fully assessing cognition and quality of life in progressive multiple sclerosis treatment trials.
Percentage of patients impaired in each measure at baseline in both groups combinedNumerators and denominators used to calculate these percentages are provided in the appendix (p 8). WASI=Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence. IQ=intelligence quotient. BMIPB=Birt Memory and Information Processing Battery. VOSP=Visual Object and Space Perception. HRQoL=health-related quality of life. MCS=mental component score. PCS=physical component score.


Change in cognitive scores, neuropsychiatric scores, and health-related quality of life between baseline and 24 months in both groups combinedBars are 95% CIs. In all tests, except HAM-D and NPIQ, a positive change suggests improvement. WASI=Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence. IQ=intelligence quotient. BMIPB=Birt Memory and Information Processing Battery. VOSP=Visual Object and Space Perception. HAM-D=Hamilton Depression Rating Scale. NPIQ=Neuropsychiatric Inventory Questionnaire. HRQoL=health-related quality of life. MCS=mental component score. PCS=physical component score. *T score.

In terms of the effect of simvastatin on cognition, over the 24-month trial, changes in the overall cognitive profile were similar for both simvastatin and placebo groups, with no effect of simvastatin on most cognitive domains. However, there was evidence of a positive treatment effect on frontal lobe function, assessed using the FAB. 
The reason for the apparently selective effect of simvastatin on frontal lobe function is unclear. By contrast with the treatment effect on whole brain atrophy rates reported in others papers,  they noted no significant effect on rates of frontal lobe atrophy, and there was no significant correlation between FAB scores and rates of frontal lobe atrophy.
They found evidence of a positive effect of treatment with high-dose simvastatin on frontal lobe function and a physical quality-of-life measure, adding to our previous findings of a treatment effect on annualized rate of whole brain atrophy.

ESPAÑOL 

La Esclerosis Multiple (EM) se caracteriza por episodios reversibles de discapacidad neurológica (forma recurrente-remitente de MS, RRMS), que evoluciona con frecuencia en el declive progresivo  neurológico (esclerosis múltiple progresiva secundaria, SPMS) donde el efecto de DMT es escaso . Algunos pacientes con EM (alrededor del 10%) pueden presentar un curso de enfermedad con declive neurológico progresivo desde el inicio y se clasifican como MS progresiva primaria (PPMS).
El deterioro cognitivo ocurre en el 40-65% de los pacientes con esclerosis múltiple (EM), típicamente involucrando atención compleja, velocidad de procesamiento de la información, memoria (episódica) y funciones ejecutivas. Se observa en el síndrome subclínico radiológicamente aislado, el síndrome clínicamente aislado y en todas las fases de la EM clínica.
El deterioro cognitivo afecta sustancialmente la vida de los pacientes con EM y sus familias. Entre la mitad y las tres cuartas partes de las personas con EM están desempleadas dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico. El deterioro cognitivo es el predictor principal de la discapacidad ocupacional, mientras que la discapacidad física, la edad, el sexo y la educación contribuyen con menos del 15 por ciento a la probabilidad de ser empleados. Los pacientes con deterioro cognitivo participan menos activamente en las actividades sociales. El deterioro cognitivo debido a la EM también puede suponer una tensión adicional significativa en el cuidador del paciente, que debe ayudar al paciente a combatir las discapacidades intelectuales, sociales y profesionales.
Se han utilizado diversos métodos para mejorar la cognición en pacientes con esclerosis múltiple, incluyendo fármacos modificadores de la enfermedad, inhibidores de la acetilcolinesterasa, rehabilitación cognitiva y ejercicio, pero han dado resultados variables sin evidencia consistente de beneficio.

MS-STAT fue un ensayo de fase 2 de dosis altas de simvastatina (80 mg) en pacientes con SPMS. Se observó una reducción significativa del 43% en la tasa anualizada de atrofia cerebral (el resultado primario), con efectos positivos adicionales sobre las medidas de resultado, la escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y la Escala de Impacto de Esclerosis Múltiple-29 (MSIS-29v2).

El estudio MS-STAT incluyó el análisis secundario pre-planificado de las medidas de resultado cognitivo y neuropsiquiátrico junto con la CVRS, los resultados se presentan en este artículo.

 2017 Jun 6. pii: S1474-4422(17)30113-8. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30113-8. [Epub ahead of print]

Effect of high-dose simvastatin on cognitive, neuropsychiatric, and health-related quality-of-life measures in secondary progressive multiple sclerosis: secondary analyses from the MS-STAT randomised, placebo-controlled trial.

Chan D, Binks S, Nicholas JM, Frost C, Cardoso MJ, Ourselin S, Wilkie D, Nicholas R, Chataway J.

Abstract

BACKGROUND: 

En el ensayo de fase 2 de MS-STAT de 24 meses, se demostró que la dosis alta de simvastatina redujo significativamente la tasa anualizada de atrofia cerebral total en pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS). Ahora describimos los resultados del subestudio cognitivo MS-STAT, en el que investigamos el efecto del tratamiento en las medidas de resultado cognitivo, neuropsiquiátrico y de calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

METHODS: 

Se realizó un análisis secundario de MS-STAT, un ensayo controlado doble ciego de 24 meses de pacientes con SPMS realizado en tres centros de neurociencia en el Reino Unido entre el 28 de enero de 2008 y el 4 de noviembre de 2011. Los pacientes fueron asignados al azar 1: 1) a 80 mg de simvastatina (n = 70) o placebo (n = 70). Las evaluaciones cognitivas realizadas fueron la Prueba Nacional de Lectura para Adultos, la Escala de Inteligencia de Wechsler, la Prueba de Nombres Graduados, la Batería de Procesamiento de Información y Memoria Birt (BMIPB), la Batería Percepción de Objetos Visuales y Espaciales (análisis de cubos), la Batería de Evaluación Frontal (FAB) Prueba de Adición Serial Auditiva Estimulada. El estado neuropsiquiátrico se evaluó utilizando la escala de Hamilton Depression Rating y el Neuropsychiatric Inventory Questionnaire. La CVRS se evaluó mediante la versión 2 de la encuesta corta de 36 ítems (SF-36) auto-reportada. Las evaluaciones se realizaron en la entrada del estudio, 12 meses y 24 meses. Los pacientes, los médicos de tratamiento y los evaluadores de resultados fueron enmascarados a la asignación del tratamiento. Los análisis fueron por intención de tratar. MS-STAT está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00647348.

FINDINGS: 

La evaluación basal reveló deficiencias en el 60 (45%) de los 133 pacientes en la prueba de función del lóbulo frontal (FAB), y entre 13 (10%) y 43 (33%) de 130 pacientes en las pruebas de memoria no verbal y verbal (BMIPB). Durante todo el ensayo, observamos un empeoramiento significativo en las pruebas de memoria verbal (disminución de la puntuación T de 5,7 puntos, IC del 95% 3,6-7,8 y p <0,0001) y memoria no verbal (disminución de 6 · 8 puntos, 4 · 8-8 · 7; p <0,0001). A los 24 meses, la puntuación de FAB fue 1,2 puntos más alta en el grupo tratado con simvastatina que en el grupo placebo (IC del 95%: 0,2-2,3). El grupo de simvastatina también tuvo una puntuación media de 2,5 puntos en el SF-36 (IC del 95% 0,3-4,8; p = 0, 028). No se observó un efecto de tratamiento para ningún otro resultado.

INTERPRETATION: 

A nuestro entender, esta cohorte de SPMS es la más grande estudiada hasta la fecha con evaluaciones longitudinales cognitivas, neuropsiquiátricas y de CVRS completas. Encontramos pruebas de un efecto positivo de la simvastatina sobre la función del lóbulo frontal y una medida de calidad de vida física. Aunque no encontramos ningún efecto de la simvastatina sobre las otras medidas de resultado, estos efectos potenciales justifican la confirmación y subrayan la importancia de evaluar completamente la cognición y la calidad de vida en ensayos de tratamiento progresivo de esclerosis múltiple.
Percentage of patients impaired in each measure at baseline in both groups combinedNumerators and denominators used to calculate these percentages are provided in the appendix (p 8). WASI=Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence. IQ=intelligence quotient. BMIPB=Birt Memory and Information Processing Battery. VOSP=Visual Object and Space Perception. HRQoL=health-related quality of life. MCS=mental component score. PCS=physical component score.

Change in cognitive scores, neuropsychiatric scores, and health-related quality of life between baseline and 24 months in both groups combinedBars are 95% CIs. In all tests, except HAM-D and NPIQ, a positive change suggests improvement. WASI=Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence. IQ=intelligence quotient. BMIPB=Birt Memory and Information Processing Battery. VOSP=Visual Object and Space Perception. HAM-D=Hamilton Depression Rating Scale. NPIQ=Neuropsychiatric Inventory Questionnaire. HRQoL=health-related quality of life. MCS=mental component score. PCS=physical component score. *T score.
En cuanto al efecto de la simvastatina sobre la cognición, durante el ensayo de 24 meses, los cambios en el perfil cognitivo general fueron similares para los grupos de simvastatina y placebo, sin efecto de simvastatina en la mayoría de los dominios cognitivos. Sin embargo, hubo evidencia de un efecto positivo en el tratamiento de la función del lóbulo frontal, evaluado usando la FAB.
La razón del efecto aparentemente selectivo de la simvastatina sobre la función del lóbulo frontal no está clara. En contraste con el efecto del tratamiento sobre las tasas de atrofia cerebral total reportadas en otros trabajos, no se observó ningún efecto significativo sobre las tasas de atrofia del lóbulo frontal y no hubo correlación significativa entre las puntuaciones FAB y las tasas de atrofia del lóbulo frontal.
Encontraron evidencia de un efecto positivo del tratamiento con altas dosis de simvastatina en la función del lóbulo frontal y una medida de calidad de vida física, lo que agrega a nuestros hallazgos previos un efecto del tratamiento sobre la tasa anualizada de atrofia cerebral total.

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