Biomarkers stratification approach at MS / Enfoque de biomarcadores en la estratificación en MS

There has been considerable interest in finding biomarkers in MS over the last two decades. As such, there have been many published candidate biomarkers. However, with some exceptions, many suggested biomarkers are correlative and have yet to be shown to have a useful prognostic capability. In addition, several markers are general inflammatory markers that are not specific for MS. While these markers are interesting in terms of elucidating the mechanisms of disease susceptibility and progression, most have not translated into practical clinical biomarkers. As such, the identification of predictive biomarkers in MS remains a critical and open question in the field.

An adequate definition of the term “biomarker” would be as follows: “Biomarker is a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutical intervention” (L. J. Lesko and A. J. Atkinson 2001). A biomarker would ideally serve as a “surrogate endpoint” of a clinical outcome, only if it was fully capable of representing it. Now, such a measure exists only on a theoretical basis, because none of the existing biomarkers can fully reflect the immensity of diverse MS pathogenic mechanisms creating a unique result. Arguably, the applicability of a biomarker for MS should be judged using certain criteria.

To date, in the absence of a more specific biomarker, MS diagnosis and the start of treatment is often delayed from waiting for a second clinical relapse or after confirming neuroimaging dissemination of lesions in space and time. An earlier and more adequate choice of treatment for RR-MS in the individual patient could delay the SP-MS evolution and prevent irreversible sequelae and disability progression. Here, the authors have developed a decision-tree model to aid in the differential diagnosis and prognosis of MS, with the goal of facilitating and improving the management of MS patients in clinical practice.

Clin Immunol. 2017 May 31. pii: S1521-6616(16)30700-8. doi: 10.1016/j.clim.2017.05.019. [Epub ahead of print]

Multimarker risk stratification approach at multiple sclerosis onset.

Fernández-Paredes L, Casrouge A, Decalf J, de Andrés C, Villar LM, Pérez de Diego R, Alonso B, Álvarez Cermeño JC, Arroyo R, Tejera-Alhambra M, Navarro J, Oreja-Guevara C, López Trascasa M, Seyfferth A, García Martínez MA, Álvarez Lafuente R, Albert ML, Sánchez-Ramón S.

Abstract

Delay in the diagnosis of multiple sclerosis (MS) stems from the lack of specific clinical and analytical markers to assist in the early diagnosis and prediction of progressive course. We propose a decision-tree model that better defines early at onset MS patients and those with the progressive form by analysing a 12-biomarkers panel in serum and CSF samples of patients with MS, other neurological diseases (OND) and healthy contols. Thus, patients at onset of neurological disease were first classified by serum IL-7 levels <141pg/ml (OR=6.51, p<0.001). Combination of IL-7 and IP-10 indicated risk for a specific MS clinical form, where IL-7<141 and IP-10<570pg/ml were associated with the highest risk for PP-MS (OR=22, p=0.01). Unexpectedly, both PP-MS and RR-MS patients shared significantly decreased prototypical biomarkers of inflammation and tissue regeneration in CSF than OND suggesting a defective intrinsic immune response playing a role at the beginning of the disease.

Serum biomarkers that discriminate between MS (RRMS+PPMS) patients and OND (NIND+IND) by ROC curves. Area under the curve (AUC), 95% Confidence Interval (95% CI)

Overview of disregulated MS biomarkers respect to OND. Significantly dysregulated biomarkers in MS and both clinical forms independently in a) serum and b) CSF.

• Serum IL-7 establishes the best cut-off level to discriminate patients with MS, especially those affected by the progressive form, since levels above the cut-off associated with very low probability of showing this clinical form. Moreover, considering a second biomarker, CXCL10, there could discard PPMS with a high specificity, as 73% of PP-MS patients had values <570 pg/ml.
• They confirm that IL-7, IL-1ra and CXCL9 are diminished in both serum and CSF in MS patients, in a larger and more homogeneous cohort of patients even comparing with patients affected with other neurological diseases.

ESPAÑOL 

Ha habido considerable interés en encontrar biomarcadores en la EM en las últimas dos décadas. Como tal, se han publicado muchos candidatos a biomarcadores . Sin embargo, con algunas excepciones, muchos biomarcadores sugeridos son correlativos y aún no se ha demostrado que tengan una capacidad pronóstica útil. Además, varios marcadores son marcadores inflamatorios generales que no son específicos para la EM. Si bien estos marcadores son interesantes en términos de elucidar los mecanismos de susceptibilidad y progresión de la enfermedad, la mayoría no se han traducido en biomarcadores clínicos prácticos. Como tal, la identificación de biomarcadores predictivos en MS sigue siendo una cuestión crítica y abierta en el campo.
Una definición adecuada del término biomarcador sería la siguiente: "El biomarcador es una característica que se mide y evalúa objetivamente como indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica" (L. J. Lesko and A. J. Atkinson 2001)  Un biomarcador idealmente serviría como un "punto final sustituto" de un resultado clínico, sólo si era plenamente capaz de representarlo. Ahora, tal medida sólo existe sobre una base teórica, porque ninguno de los biomarcadores existentes puede reflejar plenamente la inmensidad de diversos mecanismos patogénicos de la MS, creando un resultado único. Se puede argumentar que la aplicabilidad de un biomarcador para la EM debe ser juzgada usando ciertos criterios.

Hasta la fecha, en ausencia de un biomarcador más específico, el diagnóstico de EM y el inicio del tratamiento a menudo se retrasa si se espera una segunda recaída clínica o después de confirmar la diseminación de las lesiones en el espacio y el tiempo por neuroimagen. Una elección más temprana y más adecuada del tratamiento para la EM RR en el paciente individual podría retrasar la evolución de SP-MS y prevenir las secuelas irreversibles y la progresión de la discapacidad. Aquí, los autores han desarrollado un modelo de árbol de decisión para ayudar en el diagnóstico diferencial y el pronóstico de la EM, con el objetivo de facilitar y mejorar la gestión de los pacientes con EM en la práctica clínica.

Clin Immunol. 2017 May 31. pii: S1521-6616(16)30700-8. doi: 10.1016/j.clim.2017.05.019. [Epub ahead of print]

Estrategia de estratificación de riesgo de múltiples marcadores en el inicio de la esclerosis múltiple.

Fernández-Paredes L, Casrouge A, Decalf J, de Andrés C, Villar LM, Pérez de Diego R, Alonso B, Álvarez Cermeño JC, Arroyo R, Tejera-Alhambra M, Navarro J, Oreja-Guevara C, López Trascasa M, Seyfferth A, García Martínez MA, Álvarez Lafuente R, Albert ML, Sánchez-Ramón S.

Abstract

El retraso en el diagnóstico de la esclerosis múltiple (EM) se debe a la falta de marcadores clínicos y analíticos específicos para ayudar en el diagnóstico precoz y la predicción del curso progresivo. Proponemos un modelo de árbol de decisión que mejor define a los pacientes con EM temprana y aquellos con forma progresiva analizando un panel de 12 biomarcadores en muestras séricas y de LCR en pacientes con EM, otras enfermedades neurológicas (OND) y controles saludables. Por lo tanto, los pacientes en el inicio de la enfermedad neurológica primero se clasificó por niveles séricos de IL-7 <141pg / ml (OR = 6,51, p <0,001). La combinación de IL-7 e IP-10 indicó riesgo para una forma clínica específica de MS, donde IL-7 <141 e IP-10 <570pg / ml se asociaron con el riesgo más alto de PP-MS (OR = 22, p = 0,01 ). Inesperadamente, tanto pacientes PP-MS y RR-MS  muentran significativamente disminuido biomarcadores prototípicos de la inflamación y la regeneración de tejidos en el LCR que pacientes con OND sugiriendo un defecto de la respuesta inmune intrínseca al comienzo de la enfermedad .

• La IL-7 en suero establece el mejor nivel de corte para discriminar a los pacientes con EM, especialmente aquellos afectados por la forma progresiva, ya que niveles por encima del límite asociado con muy baja probabilidad de mostrar esta forma clínica. Por otra parte, teniendo en cuenta un segundo biomarcador, CXCL10, podría descartar PPMS con una alta especificidad, ya que el 73% de PP-MS pacientes tenían valores <570 pg / ml.
• Confirman que la IL-7, la IL-1ra y la CXCL9 están disminuidas tanto en el suero como en el LCR en pacientes con EM, en una cohorte más grande y homogénea de pacientes, incluso comparándola con pacientes afectados por otras enfermedades neurológicas.