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MOG, es una glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, un componente menor de la mielina del sistema nervioso central, expresada en su capa externa. La enfermedad producida por anticuerpos MOG IgG (MOGAD), afecta a niños y adultos, siendo una entidad clínica y patológica distinta con presentaciones del tipo neuritis óptica, mielitis, tronco encefálico aislado, encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda o encefalitis con convulsiones (FLAMES). Fujihara K, Cook LJ. Curr Opin Neurol 2020.
Los estudios sobre la patogenicidad de MOG IgG se han realizado en gran medida en modelos de roedores en los que los anticuerpos y las células T autorreactivas, aislados o en conjunto, inducen lesiones Peschl P, et al. Journal of neuroinflammation. 2017, y documentandose afinidad de Abs a MOG purificada de la sangre de pacientes con desmielinización inflamatoria se aprecia su patógenicidad en experimentos de transferencia a roedores Spadaro M, et al. Ann Neurol 2018.
En estudios se ha documentado el papel de las células B en esta enfermedad mediada por auto anticuerpos: En uno, se encontró que el 60% de los 21 pacientes positivos para MOG IgG, mostró que los pacientes con MOG-Abs difieren enormemente en la abundancia de células B circulantes específicas de MOG, que no están vinculadas a los niveles de MOG-Abs en suero, lo que sugiere diferentes fuentes de MOG-Abs. Winklmeier S, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2019, con este resultado se puede inferir que los pacientes positivos para MOG-Ab en este estudio, tenían una frecuencia más alta de células B específicas de MOG en sangre que los controles, pero las células B específicas de MOG solo se detectaron en aproximadamente el 60% de estos pacientes. Las células B específicas de MOG en sangre no mostraron correlación con los niveles de Ac anti-MOG en suero, ni en todo el grupo ni en los pacientes no tratados. El análisis de epítopes de MOG-Abs secretados a partir de células B específicas de MOG reveló una heterogeneidad intraindividual de la autoinmunidad anti-MOG.
En otro estudio de citometría de flujo que analizó las poblaciones de células B y T en 19 pacientes positivos para IgG MOG, las células B reguladoras fueron más bajas y las células B de memoria más altas en comparación con los controles. Li X, et al. Mult Scler Relat Disord 2019.
Estos estudios nos demuestran la heterogenecidad de la autoinmunidad, que guarda importancia por la gama de fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores utilizados en esta patologia, entre ellos rituximab, principalmente para prevenir nuevos ataques.
En un estudio del Consorcio de Enfermedades Desmielinizantes Pediátricas de la EEUU, 102 niños recibieron rituximab en primera, segunda o tercera línea. La mayoría continuó recayendo a pesar de la depleción efectiva de las células B periféricas. Hacohen Y, et al. JAMA Neurol 2018
En un estudio francés prospectivo de 16 pacientes adultos con MOG IgG, un tercio de los pacientes recayeron en presencia de menos del 0.05% de células B de memoria. Durozard P et al. Ann Neurol 2019.
En una revisión retrospectiva de pacientes MOGAD tratados con rituximab de 29 centros en 13 países. La medida de resultado primaria fue el cambio en la tasa de recaída después de iniciar el tratamiento con rituximab, se analizaron 121 pacientes, las tasas de recaída con rituximab disminuyeron en un 37% cuando se utilizo como primera linea y 26% cuando se uso después de otras inmunoterapias ahorradoras de esteroides. La supervivencia sin recaída prevista a 1 y 2 años fue de 79% y 55% para la terapia con rituximab de primera línea, y del 38% y 18% para la terapia de segunda / tercera línea. Las células B CD19 + circulantes se suprimieron hasta < 1% de la población total de linfocitos circulantes en el momento de 45/57 (78,9%) recaídas.
En resumen, rituximab ha demostrado eficacia en hasta dos tercios de los pacientes con MOGAD, pero una fracción considerable continua teniendo ataques aun con depleción total de células B.
A continuación dos estudios recientes publicados sobre tratamiento en MOGAD.
Multiple Sclerosis and Related Disorders. 24 May 2021.
https://doi.org/10.1016/j.msard.2021.103044
A comparison of the effects of rituximab versus other immunotherapies for MOG-IgG-associated central nervous system demyelination: a meta-analysis
Peng Bai, Meini Zhang, Jun Yuan, Runxiu Zhu, Na Li
Una comparación de los efectos de rituximab versus otras inmunoterapias para la desmielinización del sistema nervioso central asociada a MOG-IgG: un metanálisis
Resumen
La enfermedad por anticuerpos de la glucoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOG) (MOG-AD) ahora se reconoce como una entidad nosológica con características clínicas y paraclínicas específicas para ayudar al diagnóstico temprano. Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el epítope CD20 expresado en células pre-B y B maduras y se usa para tratar neoplasias linfoides derivadas de células B y enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos. En esta revisión, realizamos un metanálisis para evaluar la eficacia de RTX y evaluamos la eficacia del tratamiento según las tasas de recaída.
Métodos
Este estudio se realizó de acuerdo con la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systemic review and Meta-Analysis). Se buscaron publicaciones en PubMed, Embase, Cochrane Library, ensayos clínicos hasta diciembre de 2020. Se compilaron 5 estudios, metaanálisis. Se realizaron forest plots para el cambio de la relación ARR antes y después del tratamiento entre rituximab y otros fármacos modificadores de la enfermedad. Se realizó un análisis de sensibilidad con la diferencia media (MD) de la eficacia de RTX frente a otras inmunoterapias y también se realizó un análisis de subgrupos basado en el sitio de estudio.
Resultados
Se realizó un metanálisis de 5 estudios con 239 participantes. Los pacientes que han recibido rituximab se registraron en 82 de 239 (34,31%). La diferencia media del índice de ARR del tratamiento con rituximab frente a otras inmunoterapias fue de 0,16 (IC del 95%, -0,15 a 0,47). No se encontró ningún estudio que afecte significativamente la heterogeneidad. No se produjeron diferencias importantes en el 9,2% de los pacientes de China (IC del 95%: -0,20—1,86; I2 = 0%) y el 90,8% de los pacientes de fuera de China (IC del 95%: -0,24–0,42; I2 = 0%). Mientras tanto, no hubo diferencias de subgrupos significativas (p = 0,18) entre ellos.
Conclusión
RTX reduce la frecuencia de recaída en la mayoría de los pacientes con enfermedad por anticuerpos MOG, pero no hay diferencias entre rituximab y otras inmunoterapias en la enfermedad por anticuerpos MOG. En el futuro, es necesario un gran ensayo clínico controlado aleatorio multicéntrico para caracterizar a fondo la eficacia de rituximab para la enfermedad por anticuerpos MOG.
Concluyen con los resultados del metanálisis de 5 estudios con 239 participantes: John J. Chen 2020 (retrospectivo 97 pacientes), Ye Wu 2019 (retrospectivo 17 pacientes), Leilei Mao 2019 (retrospectivo 7 pacientes), Alvaro Cobo-Calvo 2019 (retrospectivo 65 pacientes), Sudarshini Ramanathan 2017 (retrospectivo 56 pacientes).
- El Rituximab reduce la frecuencia de recaídas en la mayoría de los pacientes con enfermedad por anticuerpos MOG.
- No existen diferencias entre Rituximab y otras inmunoterapias en la enfermedad por anticuerpos MOG.
- El Rituximab parece menos eficaz para la enfermedad por anticuerpos MOG que para la Esclerosis Multiple y el NMOSD AQP4-IgG+.
- Es necesario un gran ensayo clínico controlado aleatorizado multicéntrico para caracterizar a fondo la eficacia de Rituximab para la enfermedad por anticuerpos MOG.
El segundo articulo con respecto a tratamiento en MOGAD:
Información de estudios previos han encontrado la utilidad de micofenolato mofetil (MMF) en el manejo para pacientes con desordenes asociados a anti-MOG. Un estudio prospectivo de 79 pacientes con MOGAD sugirió que la terapia inmunosupresora de MMF a 1500 mg / día podría prevenir la recaída en pacientes con MOGAD (Li S et al., Neurology 2020).
Multiple Sclerosis and Related Disorders. 24 May 2021.
https://doi.org/10.1016/j.msard.2021.103035
Differential efficacy of mycophenolate mofetil in adults with relapsing myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disorders
Meisheng Wang, Pei Zeng, Chen Du, Huiru Xue, Zhigang Cui, Huiming Zhang, Dongmei Jia, Chao Zhang
Eficacia diferencial del micofenolato de mofetilo en adultos con desordenes asociados a anticuerpos contra la glucoproteína oligodendrocítica de mielina, recurrentes.
Resumen
El desorden asociado a la glucoproteína-inmunoglobulina de oligodendrocitos de mielina (MOG-IgG) (MOGAD) se ha reconocido como una entidad de enfermedad distinta con ataques recurrentes. Pero se desconoce el enfoque terapéutico estándar para reducir las recaídas. En MOGAD se utilizan con frecuencia diferentes dosis de micofenolato de mofetilo (MMF). Nuestro objetivo fue investigar la respuesta a dosis estratificadas de MMF en pacientes adultos con MOGAD.
Métodos
Determinamos la frecuencia de recaídas en pacientes que recibieron varias dosis de tratamiento con MMF para MOGAD. Los pacientes fueron revisados para detectar recaídas antes y durante el tratamiento a largo plazo. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para analizar la correlación entre la dosis de MMF y la tasa de recaída anualizada (ARR), así como las características clínicas.
Resultados
22 pacientes que recibieron dosis bajas de MMF (< 1000 mg / día), 19 pacientes que recibieron dosis moderadas de MMF (1000 mg / día ≤ dosis de MMF < 2000 mg / día) y 21 pacientes que recibieron dosis altas de MMF (≥ 2000 mg / día). día) se recogieron en nuestra cohorte. El análisis de regresión de Cox mostró que el tratamiento con dosis altas de MMF redujo significativamente el riesgo de recaídas (HR 0,501 [IC del 95%: 0,268-0,934], p = 0,030) en comparación con el tratamiento con dosis bajas y moderadas de MMF, después del ajuste por edad, género, duración de la enfermedad y terapia con prednisona. Los pacientes (13/62) concomitantes con enfermedades autoinmunes, tuvieron una mayor proporción de recaídas (76,92%) en comparación con aquellos sin enfermedades autoinmunes (18,37%) (HR = 5,96, IC 95% 1,73-20,48, p < 0,001). El ARR medio general se redujo de 1,13 a 0,32 con el tratamiento con dosis altas de MMF (p = 0,004). Sin embargo, no hubo una reducción significativa en la ARR ni en pacientes con dosis bajas ni en aquellos con dosis moderadas de MMF.
Conclusión
Este estudio sugiere que el tratamiento con dosis altas de MMF puede reducir los ataques desmielinizantes recurrentes, con el ARR más bajo. Se requieren estudios controlados aleatorios para validar el régimen terapéutico eficaz.
- Diseño del estudio
Este es un estudio de cohorte observacional retrospectivo multicéntrico.
- Pacientes
Incluyeron retrospectivamente a pacientes del Departamento de Neurología del Hospital General de la Universidad Médica de Tianjin; Departamento de Neurología, Primer Hospital de la Universidad Médica de Shanxi; y Departamento de Neurología, The Third People's Hospital of Datong, School of Clinical Medicine, Shanxi Medical University, entre enero de 2015 y julio de 2020. Los criterios de inclusión fueron: (1) diagnóstico de MOGAD recurrente, definido como al menos dos casos clínicos agudos episodios que persisten durante un tiempo mínimo de 24 h; (2) edad ≥ 18 años al inicio de la enfermedad; (3) presencia de MOG-IgG en suero y ausencia de AQP4-IgG detectada con un ensayo basado en células fijas (CBA), ya sea al inicio de la enfermedad o durante el seguimiento; 4) ≥ 6 meses de tratamiento con MMF
En el análisis de seguridad, mostro que el tratamiento con MMF de MOGAD era tolerable. La incidencia de eventos adversos parece aumentar con el aumento de la dosis. 2 pacientes con dosis altas de MMF interrumpieron el tratamiento por eventos adversos debido a infecciones. Aunque los pacientes con dosis altas de MMF muestran beneficios en la reducción de la ARR, parece que las dosis altas de MMF pueden causar más eventos adversos. Por lo tanto, aún se necesita equilibrar la el beneficio en eficacia y los efectos secundarios en la práctica clínica.
Hay algunas limitaciones en este estudio. No se determinaron los biomarcadores séricos, incluidos los títulos de MOG-IgG y la cadena ligera de neurofilamentos. El efecto de MMF sobre estos biomarcadores justifica mediciones repetidas. Además, dado que este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo con un número bajo de pacientes para cada grupo, las comparaciones entre grupos de diferentes dosis de MMF pueden estar sesgadas. Aunque encontraron que el MMF en dosis alta redujo significativamente el riesgo de recaídas de MOGAD en comparación con el MMF en dosis baja, no encontraron ninguna diferencia en la reducción de la recaída entre los pacientes con MMF en dosis alta y aquellos con MMF en dosis moderada. Por lo tanto, es necesario realizar un estudio prospectivo de mayor tamaño de muestra para explorar más a fondo la efectividad y seguridad del tratamiento con MMF en MOGAD.
- El micofenolato de mofetilo en dosis altas redujo significativamente el riesgo de recaídas de MOGAD.
- La ARR no disminuyó con el tratamiento de micofenolato de mofetilo en dosis bajas.
- La eficacia de micofenolato de mofetilo en MOGAD puede depender de la dosis.
Coloquio Nocturno:P
El próximo viernes 04 de Junio 2021 a las 19:30 horas UTC-5, se realizara el coloquio nocturno, donde se discutirá el tema Rehabilitación Cognitiva en Esclerosis Múltiple / Neuromielitis Óptica.
La transmisión se realizara por neuronavasms: YouTube, Facebook live, Periscope, Twitch
Dr.Carlos Navas
