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Los biomarcadores de la actividad de la enfermedad o la progresión de la discapacidad son una necesidad insatisfecha en varias afecciones neurológicas. Un biomarcador bueno y confiable debería decir algo sobre el estadio de la enfermedad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.
Siendo el curso clínico de la Esclerosis Múltiple variable, desde episodios de deterioro rápidamente reversibles hasta discapacidad severa meses después del inicio de la enfermedad, componentes de inflamación focal, daño neuronal difuso crónico y falta de reparación o compensación contribuyen en diferentes maneras al desarrollo de la discapacidad permanente. (Friese MA, et al. Nat Rev Neurol 2014). Los biomarcadores que reflejen el daño tisular y permitan el seguimiento de la actividad de la enfermedad subclínica son muy deseables para la evaluación de la respuesta terapéutica y la predicción de la discapacidad tanto en los estudios clínicos como en el tratamiento de pacientes individuales. Comabella M, Montalban X. Lancet Neurol 2014).
La presencia de proteínas de neurofilamento en el LCR ha sido objeto de intensos estudios desde el hallazgo de niveles elevados de NF-L en pacientes con EMRR (Lycke JN, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998).
Los neurofilamentos (Nf) son los componentes más importantes del citoesqueleto axonal en las neuronas. Comprenden tres subunidades: ligera (NfL), media (NfM) y pesada (NfH), con 68 a 70 kDa, 145 a 160 kDa y 200 a 220 kDa, respectivamente. Proporcionan soporte estructural a las neuronas y regulan el diámetro de los axones. Los Nfs se liberan en cantidad significativa después de daño axonal o degeneración neuronal. En estas situaciones, los Nfs se liberan en el líquido intersticial y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998, Salzer J, et al. Mult Scler 2010, Martinez MA, et al. Mult Scler 2015, Bergman J, Dring A, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016. Varhaug K et al. Front Neurol 2019).
La estrecha correlación de los niveles en LCR y séricos / plasmáticos de NfL ha permitido su establecimiento como un biomarcador sanguíneo para monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Khalil M et al. Nat Rev Neurol 2018. Se ha descrito que mediciones únicas de concentraciones elevadas de NfL al inicio de la enfermedad (basales BL) se asocian con la documentacion de incremento de recaídas, de lesiones por resonancia magnética, incremento de la pérdida de volumen cerebral (BVL) y de la atrofia de la médula espinal, e incremento de la velocidad de empeoramiento de la discapacidad. Disanto G.et al. Ann Neurol 2017, Barro C, et al. Brain 2018.
En el siguiente estudio, los autores plantearon la hipótesis de que una integral de las mediciones longitudinales de NfL (NfLlong) durante 12 o 24 meses tendría un valor pronóstico superior para los resultados a largo plazo que las medidas de NfL únicas (es decir, BL) en la Esclerosis Múltiple remitente-recurrente (EMRR)
Además, evaluaron si NfL proporciona un valor adicional cuando se combina con medidas clínicas y de resonancia magnética convencionales para mejorar el pronóstico a largo plazo de los resultados de discapacidad y BVL en pacientes con Esclerosis Múltiple.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Aug 12;7(5):e856.
doi: 10.1212/NXI.0000000000000856.
Long-term prognostic value of longitudinal measurements of blood neurofilament levels
Valor pronóstico a largo plazo de las mediciones longitudinales de los niveles de neurofilamentos en sangre
Dieter A Häring, Harald Kropshofer, Ludwig Kappos, Jeffrey A Cohen, Anuja Shah, Rolf Meinert, David Leppert, Davorka Tomic, Jens Kuhle.
Resumen
Objetivo: Evaluar el valor pronóstico a largo plazo de una integral de las mediciones longitudinales de los niveles plasmáticos de cadenas ligeras de neurofilamento (NfLlong) durante 12 y 24 meses frente a las mediciones de cadena ligera de neurofilamento único (NfL) en pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente (EMRR) y su valor adicional cuando se combina con medidas clínicas y de resonancia magnética.
Métodos: Este análisis incluyó a pacientes con EMRR tratados continuamente con fingolimod de la investigación FTY720 de 24 meses que evalúa los efectos de la terapia oral diaria en la esclerosis múltiple (FREEDOMS) / ensayo de 12 meses que evalúa el interferón inyectable frente a FTY720 oral en la esclerosis múltiple remitente recurrente (TRANSFORMS ) ensayos de fase 3 y su extensión a largo plazo, LONGTERMS. Los pacientes se clasificaron en categorías de NfL alto ( ≥ 30 pg / mL, n = 110) y bajo ( < 30 pg / mL, n = 164) según el valor de NfL basal (BL) o la media geométrica NfLong calculada sobre 12 y 24 meses para predecir los resultados relacionados con la discapacidad y la pérdida de volumen cerebral (BVL). El valor pronóstico adicional de NfL se cuantificó utilizando el área bajo la curva de característica operativa del receptor (ROC).
Resultados: Una única medida de NfL alta (frente a baja) en BL pronosticó un mayor riesgo de alcanzar tempranamente una puntuación ≥ 4 en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) (índice de riesgo [HR] = 2,19; IC del 95% = 1,21-3,97) y BVL más alto durante 120 meses (diferencia: -1,12%; IC del 95% = -2,07 a -0,17). Cuando se midió NfLlong durante 24 meses, un NfL alto se asoció con un mayor riesgo de alcanzar una puntuación EDSS ≥ 4 (HR = 7,91; IC del 95% = 2,99-20,92), empeoramiento acelerado de la discapacidad confirmada a los 6 meses (HR = 3,14; 95% IC = 1,38-7,11) y un 20% de empeoramiento en la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (HR = 3,05; IC 95% = 1,38-6,70). El área bajo la curva ROC fue consistentemente más alta en modelos que combinaban NfL con medidas clínicas y de resonancia magnética.
Conclusiones: NfLlong tuvo un valor pronóstico más alto que las evaluaciones individuales de NfL sobre los resultados a largo plazo en EMRR. Su combinación con medidas clínicas y de resonancia magnética aumentó la sensibilidad y la especificidad para predecir los resultados de la enfermedad a largo plazo.
Clasificación de la evidencia: este estudio proporciona evidencia de Clase I de que NfLlong se asoció más fuertemente con los resultados a largo plazo que las evaluaciones únicas de NfL en pacientes con EMRR.
Métodos
Diseño del estudio y población de pacientes
El presente análisis de biomarcadores post hoc incluyó datos agrupados de pacientes con EMRR del estudio de investigacion (FREEDOMS) y (TRANSFORMS) , estudios de fase 3 (ambos ensayos tenían esencialmente los mismos criterios de inclusión / exclusión), y posteriormente pasaron al estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta LONGTERMS por hasta 10 años.18 .Se realizó un análisis de NfL en todas las muestras en las que se otorgó el consentimiento informado, independientemente de los resultados clínicos.
El valor pronóstico de NfL se evaluó por separado para el cambio porcentual del volumen cerebral (PBVC), el tiempo hasta la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) ≥ 4.0, el tiempo hasta el empeoramiento de la discapacidad confirmada de los primeros 6 meses (6m-CDW), el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (T25FWT), el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en la prueba de clavija de 9 orificios (9HPT) y el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en el ritmo auditivo Prueba de adición en serie (PASAT).
Pronóstico de resultados a largo plazo por NfL
Resultados relacionados con la discapacidad
Una sola medición alta (en comparación con baja) de NfL en BL se asoció con un aumento de 2 veces en el riesgo de alcanzar EDSS ≥ 4.0 (HR = 2.19; IC 95% = 1.21-3.97, pero no fue predictivo del riesgo de alcanzar 6m-CDW, o 20% de empeoramiento en T25FWT, 9HPT o PASAT.
Una media geométrica alta (en comparación con baja) de NfLlong recopilada durante 24 meses (hasta 5 mediciones) se asoció con un aumento de 8 veces en el riesgo de alcanzar una puntuación EDSS ≥ 4 (HR = 7,91; IC del 95% = 2,99-20,92 ;) y un aumento de 3 veces en el riesgo de alcanzar 6m-CDW (HR = 3,14; IC del 95% = 1,38 a 7,11;) y un empeoramiento del 20% en el T25FWT (HR = 3,05; IC del 95% = 1,38 a 6,70; ). Sin embargo, no fue predictivo de alcanzar un 20% de empeoramiento en el 9HPT o PASAT en este conjunto de datos.
Cambio en el volumen cerebral
Los pacientes con niveles altos (en comparación con bajos) de NfL en BL perdieron más volumen cerebral durante 120 meses (diferencia media de mínimos cuadrados entre la categoría alta y baja: −1,12%; IC del 95% = −2,07 a −0,17), siendo la diferencia estadísticamente significativo desde el año 3 en adelante
Los mejores resultados pronósticos para los resultados a largo plazo se lograron cuando se combinó una integral de NfL de más de 24 meses con parámetros clínicos y de resonancia magnética, lo que indica que tanto la resonancia magnética como la NfL tienen un valor adicional cuando se combinan con medidas clínicas, pero que NfL tiene valores adicionales. , valor pronóstico cualitativamente diferente sobre las medidas clínicas y de resonancia magnética convencionales.
El estudio se concluye:
El análisis del programa clínico de fase 3 de fingolimod (pooled) es el primero en abordar este item y demuestra que NfLlong durante 12 o 24 meses es superior a las medidas de BL NfL individuales. La combinación de NfLlong con medidas clínicas y de resonancia magnética mejora aún más la capacidad de predecir los resultados de discapacidad a 10 años para los pacientes con EMRR.
Los pacientes con NfL alto en BL tuvieron un PBVC más alto en el estudio hasta por 120 meses. Esto es clínicamente relevante porque se ha demostrado que NBV predice los resultados a largo plazo en la Esclerosis Múltiple
De manera consistente, se encontró que la media geométrica de NfLlong era superior para el pronóstico de resultados de discapacidad desfavorables en comparación con las medidas NfL individuales en BL. La predicción de los resultados a largo plazo basada en un NfLlong elevado está menos influenciada por un aumento intermitente de la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, puede reflejar mejor el proceso crónico de lesión neuronal y eventual pérdida de tejido.
