9 de julio de 2018

La barrera intestinal y su relación con Esclerosis Multiple?

Las interacciones entre los sistemas nervioso e inmune permiten que el intestino responda a la variedad de productos dietéticos que absorbe, al amplio espectro de patógenos que encuentra y al microbioma diverso que alberga. El sistema nervioso entérico (ENS) detecta y reacciona al ecosistema dinámico del tracto gastrointestinal (GI) al traducir señales químicas del entorno en impulsos neuronales que se propagan a través del intestino y hacia otros órganos del cuerpo, incluido el sistema nervioso central (CNS).
Creciente  evidencia destaca la relevancia de la microbiota intestinal y sus interacciones con la barrera de la mucosa intestinal, el sistema inmune y las vías nerviosas en el mantenimiento de la homeostasis cerebral (Foster JA, et al  (2017). Neurobiol StressFung TC, et al (2017) Nat Neurosci).

Que relacion tenemos entre el sisgtema neuroinmune enterico y EM ?

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad multifactorial y varios factores ambientales pueden tener un papel en su desarrollo. Los factores ambientales son de 2 tipos: 
1) de origen no dietético: 
a) infecciones virales (virus de Epstein-Barr); b) tabaquismo 
2) asociado a hábitos alimentarios y condiciones metabólicas: 
a) exceso de peso corporal en la infancia y la adolescencia; b) niveles bajos de vitamina D; c) estilo de vida sedentario y dietas occidentales altas en grasa animal / azúcar.
¿Cómo se pueden unir estas características complejas y aparentemente discrepantes para formar un concepto patógeno coherente? El primer y más conocido argumento "proinmune" proviene de la histología de las lesiones activas, las placas de EM, que presentan cambios degenerativos e inflamatorios como características distintivas. La destrucción activa de los axones y sus envolturas de mielina circundantes dominan las placas principalmente en el blanco, pero también en la materia gris. La neurodegeneración conduce a la atrofia cerebral, especialmente en las fases progresivas de la EM. Estas áreas degenerativas de los tejidos están infiltradas por células inflamatorias, principalmente macrófagos y células T (CD8 más que CD4) junto con algunas células B.
De hecho, más recientemente, los estudios a nivel molecular apoyan la naturaleza autoinmune de la inflamación EM. Un análisis del repertorio de receptores de células T de infiltrados inmunes documentó la expansión clonal de CD8 + pero no de células T CD4 +.(Babbe H, et al. J Exp Med. 2000)
Las células B que invaden el cerebro presentan una imagen similarmente compleja. Las células B intratecales secretan inmunoglobulinas, que forman bandas oligoclonales de proteínas en el LCR, que se han convertido en una herramienta de diagnóstico ampliamente utilizada. Existe una fuerte evidencia de que estos anticuerpos son producidos por grupos de células B clonalmente expandidos, que se sientan preferentemente en compartimentos leptomeníngeos y en el LCR y parecen traficar entre el SNC y los tejidos inmunes locales que drenan el cerebro (ganglios linfáticos cervicales). La especificidad de antígeno de las células B residentes del SNC aún no se ha determinado. (Brandle S et al. Proc Natl Acad Sci 2016)
Ahora sabemos que a pesar de que a la mayoría de las moléculas y células sanguíneas se les niega la entrada al SNC debido a la barrera neurovascular, un subconjunto de linfocitos se especializa para obtener acceso. Estos incluyen células T que se han activado recientemente, por ejemplo, durante una infección microbiana. Estas células T exploran el SNC en busca de los antígenos que indujeron su activación durante una respuesta inmune periférica previa y pueden haberse diseminado al SNC.
Las mismas reglas se aplican a las células T autoinmunes del cerebro. Después de la activación en la periferia, algunas de estas células T invaden el SNC e inician una respuesta contra el tejido autoantigénico local. Sin embargo, ¿dónde y cómo se desencadenan las células autoinmunes del cerebro? Ahora parece que la activación de las células T autoinmunes puede tener lugar en el intestino, después de una interacción entre las células T autorreactivas y la flora intestinal. Por lo tanto, la microbiota intestinal, con su gran cantidad de microorganismos, se ha convertido en un verdadero cambio de juego en la autoinmunidad cerebral. La EM es comúnmente vista como una enfermedad autoinmune específica de órgano, en la cual los focos patognomónicos de desmielinización inflamatoria, la infiltración de lesiones cerebrales de MS por células inflamatorias no es de ninguna manera una observación novedosa; fue descrito por Babinski 1885 (Arch. Physiol. (Paris) 5–6, 186–207) hace 130 años como un sello morfológico de la placa de EM, pero ha sido difícil de explicar en el contexto del privilegio inmunológico del cerebro, y el papel de la microbiota ahora está proporcionando nuevos conocimientos sobre esta cuestión.
Recientemente una variedad completamente nueva de microbios surgió como posibles desencadenantes de la EM, a saber, la microbiota intestinal. La evidencia proviene de modelos experimentales de EM y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Varios laboratorios han examinado el papel de la flora intestinal bacteriana en la inducción de EAE por inmunización activa de ratones con autoantígeno de mielina MOG en adyuvante inmune fuerte.
En general, la microbiota aparece como un regulador potencial de la infiltración de células T en el SNC de dos maneras no exclusivas: primero regulando el fenotipo y, por tanto, la expresión de la molécula de adhesión de las células T, y segundo regulando la permeabilidad de la BHE como un todo.
Entre los distintos grupos microbianos que ocupan diversas superficies mucosas y de la piel, el microbioma del tracto digestivo se destaca en muchos aspectos. De hecho, la carga bacteriana del intestino se considera uno de los ecosistemas más densos conocidos, con un estimado de 10-100 billones de bacterias comprimidas en un volumen de unos pocos litros. La microbiota intestinal es extremadamente compleja y comprende> 1000 especies bacterianas individuales, sin mencionar las arqueobacterias intestinales y los virus. Es de destacar que la microbiota intestinal varía profundamente no solo a lo largo del intestino, sino también concéntricamente a través de la sección transversal luminal. La mayoría de los organismos bacterianos se observan hacia el centro luminal, mientras que otros penetran las capas de moco del mural, a menudo alimentándose de sus polisacáridos. Una minoría de los organismos se adhiere al epitelio intestinal. Además de los posibles patógenos, estos incluyen bacterias filamentosas segmentadas SFB y especies de Lactobacillus, que modulan el medio (tejido linfoide asociado al intestino) GALT. (Van Baarlen, P. et al. (2013). Trends Immunol). Hay un marcado gradiente de densidad rostrocaudial, con densidades microbianas que aumentan desde el duodeno <yeyuno <íleon << colon. Diferentes grupos bacterianos pueblan segmentos sucesivos. Su composición está determinada por factores tales como la disponibilidad de oxígeno, la concentración de bilis y los mediadores antimicrobianos locales (p. Ej., Defensinas e IgA). En términos más generales, la microbiota también está influenciada por la edad, el género y el origen genético, y responde de manera inmediata y profunda a factores como el estrés, la infección, el tratamiento con antibióticos y especialmente a la dieta. (Bäckhed, F. et al. (2012). Cell Host Microbe)
Además de su papel en la digestión, las bacterias intestinales también producen vitaminas esenciales y moléculas de señalización (Schroeder, B.O. and Bäckhed, F. (2016) Nat. Med)
En el lado del anfitrión, el GALT contiene una rica diversidad de células inmunitarias adaptativas, así como células inmunitarias innatas, que pueden responder tanto a antígenos específicos como a señales microbianas como lipopolisacáridos, flagelina o ADN. Las bacterias también influyen en las células inmunes a través de productos metabólicos. Ejemplos destacados incluyen metabolitos de triptófano, que se unen al receptor de hidrocarburo arílico para regular la producción de citocina intestinal (Zelante, T. et al. (2013). Immunity)  y ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que mantienen y activan las células Treg a través de receptores acoplados a proteína G (Furusawa, Y. et al. (2013) Nature). Los SFB, que se acumulan en el intestino delgado, activan las células Th17 y un medio proinflamatorio, mientras que las células Treg antiinflamatorias se activan mediante conjuntos bacterianos que incluyen las especies Clostridium y Bacteroides, que se han encontrado en el intestino grueso. 
Si bien parece que los microbios desencadenan la activación de las células T cerebrales específicas, no hay evidencia de que influyan en la generación natural del repertorio de TCR que reconoce la mielina en el timo. (Anderson, A.C. et al. (2000) J. Exp. Med.). Aún no se ha dilucidado cómo exactamente la microbiota intestinal inicia la autoinmunidad del SNC. En el ratón RR, las células T específicas de MOG se activan dentro del GALT, pero no está claro si esto se debe a una respuesta de mimetismo molecular a componentes microbianos que imitan el autoantígeno MOG, o una fuerte respuesta inmune innata local que induce la activación (Kadowaki, A. et al. (2016). Nat. Commun).
La evidencia actual indica que los pacientes con EM se caracterizan por cambios relevantes en la composición de bacterias entéricas. En particular, los pacientes con esclerosis múltiple y EM remitente recurrente muestran una disminución significativa en el porcentaje de varios Bacteroides, incluidos Bacteroides stercoris, Bacteroides coprocola y Bacteroides coprophilus, junto con una mayor abundancia relativa de Pseudomonas, Mycoplana, Haemophilus, Blautia y el género Dorea, lo que sugiere una disbiosis proinflamatoria que podría comprometer la barrera epitelial intestinal y facilitar las respuestas inmunes / inflamatorias con las consiguientes alteraciones de la motilidad intestinal (Chen J et al  (2016) Sci Rep). En apoyo de esta visión, se han documentado alteraciones de la permeabilidad intestinal y signos de inflamación sistémica en pacientes con EM, y estos patrones parecen estar correlacionados con el estado de discapacidad de la enfermedad. (Buscarinu MC, et al (2017) Mult Scler).

En el siguiente articulo se revisa las implicaciones de la barrera intestinal en Esclerosis Multiple y un concepto bien interesante , la accion de los DMT ( tratamientos modificadores de Enfermedad ) es dependiende de interaccion del eje intestino- cerebro. 

 2018 Jul 1;141(7):1900-1916. doi: 10.1093/brain/awy131.

The intestinal barrier in multiple sclerosis: implications for pathophysiology and therapeutics.

Camara-Lemarroy CR, Metz L, Meddings JB, Sharkey KA, Wee Yong V.

Abstract

Biological barriers are essential for the maintenance of homeostasis in health and disease. Breakdown of the intestinal barrier is an essential aspect of the pathophysiology of gastrointestinal inflammatory diseases, such as inflammatory bowel disease. A wealth of recent studies has shown that the intestinal microbiome, part of the brain-gut axis, could play a role in the pathophysiology of multiple sclerosis. However, an essential component of this axis, the intestinal barrier, has received much less attention. In this review, we describe the intestinal barrier as the physical and functional zone of interaction between the luminal microbiome and the host. Besides its essential role in the regulation of homeostatic processes, the intestinal barrier contains the gut mucosal immune system, a guardian of the integrity of the intestinal tract and the whole organism. Gastrointestinal disorders with intestinal barrier breakdown show evidence of CNS demyelination, and content of the intestinal microbiome entering into the circulation can impact the functions of CNS microglia. We highlight currently available studies suggesting that there is intestinal barrier dysfunction in multiple sclerosis. Finally, we address the mechanisms by which commonly used disease-modifying drugs in multiple sclerosis could alter the intestinal barrier and the microbiome, and we discuss the potential of barrier-stabilizing strategies, including probiotics and stabilization of tight junctions, as novel therapeutic avenues in multiple sclerosis.

 2018 Jul 1;141(7):1900-1916. doi: 10.1093/brain/awy131.

La barrera intestinal en la esclerosis múltiple: implicaciones para la fisiopatología y la terapéutica.

Camara-Lemarroy CR, Metz L, Meddings JB, Sharkey KA, Wee Yong V.
Abstract
Las barreras biológicas son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis en la salud y la enfermedad. La ruptura de la barrera intestinal es un aspecto esencial de la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias gastrointestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal. Una gran cantidad de estudios recientes han demostrado que el microbioma intestinal, parte del eje cerebro-intestino, podría desempeñar un papel en la fisiopatología de la esclerosis múltiple. Sin embargo, un componente esencial de este eje, la barrera intestinal, ha recibido mucha menos atención. En esta revisión, describimos la barrera intestinal como la zona de interacción física y funcional entre el microbioma luminal y el huésped. Además de su papel esencial en la regulación de los procesos homeostáticos, la barrera intestinal contiene el sistema inmune de la mucosa intestinal, un guardián de la integridad del tracto intestinal y de todo el organismo. Los trastornos gastrointestinales con ruptura de la barrera intestinal muestran evidencia de desmielinización del SNC y el contenido del microbioma intestinal que ingresa a la circulación puede afectar las funciones de la microglía del SNC. Destacamos los estudios actualmente disponibles que sugieren que existe una disfunción de la barrera intestinal en la esclerosis múltiple. Finalmente, abordamos los mecanismos por los cuales los fármacos modificadores de la enfermedad comúnmente usados ​​en la esclerosis múltiple podrían alterar la barrera intestinal y el microbioma, y ​​discutimos el potencial de estrategias estabilizadoras de barrera, incluyendo probióticos y estabilización de uniones estrechas, como novedosas avenidas terapéuticas en esclerosis múltiple.

La barrera intestinal
La barrera intestinal mantiene la homeostasis al evitar el movimiento indeseado de moléculas antigénicas y microbios desde la luz del tracto gastrointestinal, al tiempo que permite que los productos de la digestión y el agua ingresen al cuerpo. La barrera intestinal consiste en una barrera física proporcionada por las uniones estrechas inter-epiteliales, una barrera secretora que incluye péptidos antimicrobianos, moco y líquido y una barrera inmunológica, que incluye células y moléculas del sistema inmune innato y adaptativo. El componente secretor de la barrera epitelial está regulado por mecanismos neurales que integran este componente de la función de barrera con los procesos digestivos en el intestino. La función de barrera intestinal se refiere a la capacidad de la mucosa intestinal y los componentes de barrera extracelular (por ejemplo, péptidos antimicrobianos, mucosidad) para modular la permeabilidad epitelial y actuar como un paso limitante físico y funcional para las interacciones organismo-luz intestinal.
La luz intestinal y su contenido están separados del resto del tejido gastrointestinal ( y del cuerpo) por una sola capa de células epiteliales a lo largo del tracto gastrointestinal. La barrera intestinal es permeable al agua y otras moléculas pequeñas, una propiedad modulada por uniones estrechas, localizadas alrededor de la superficie apical de las células epiteliales adyacentes.
Homeostasis de la barrera intestinal, el microbioma y la neuroinflamación: posibles mecanismos que vinculan a estas entidades
Varios estudios han establecido que hay alteraciones en el microbioma intestinal de pacientes con esclerosis múltiple, lo que ha alimentado aún más el interés en la conexión cerebro-intestino-microbioma en la investigación de la esclerosis múltiple.
Los primeros estudios demostraron que, en comparación con los controles, los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente tienen abundancia de Anaerostipes, Faecalibacterium, Pseudomonas, Mycoplasma, Haemophilus, Blautia y Dorea y una disminución relativa de Bacteroides, Prevotella, Parabacteroides y Adlercreutzia (Cantarel et al. al., 2015Chen et al., 2016).
Sin embargo, no se ha descrito un fenotipo de microbioma de esclerosis múltiple claro y consistente, y se ha implicado a una gran cantidad de especies diferentes.
Al menos un estudio encontró que las diferencias en la microbiota podrían predecir el riesgo de recaída en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple (Tremlett et al., 2016).
Un microbioma alterado también conduce a cambios en algunos productos asociados a bacterias que se sabe que influyen en las respuestas neuroinmunes. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato, propionato y acetato se producen por fermentación bacteriana de carbohidratos y fibra dietética. Desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, como la mediación del transporte de sodio, que actúa como principal fuente de energía de las células epiteliales intestinales y modula la transcripción génica mediante la inhibición de la actividad de la histona deacetilasa (Kiela y Ghishan, 2016). Aunque no se centra en la concentración de AGCC, los estudios de metabolómica de LCR de pacientes con esclerosis múltiple han mostrado diferencias significativas en comparación con los controles. Los AGCC como el acetato se reducen (Kim et al., 2017), mientras que otros como el formiato se han encontrado elevados en pacientes con LCR. En estudios que evalúan metabolitos en la orina, también se ha encontrado que el metabolismo del propionato está alterado en pacientes con esclerosis múltiple (Gebregiworgis et al., 2016).
La barrera intestinal en esclerosis múltiple: consecuencias de un intestino permeable
En el reciente estudio , la prueba de la permeabilidad a la lactulosa / manitol se utilizó para evaluar la permeabilidad intestinal en 22 pacientes con esclerosis múltiple y controles pareados por edad y sexo (Buscarinu et al., 2017). Los investigadores encontraron una permeabilidad anormal en el 73% de los casos frente al 28% en los controles.
El papel esencial del microbioma comensal en la regulación de la inmunidad intestinal está comenzando a reconocerse (Shi et al., 2017). Las bacterias comensales pueden fortalecer la barrera intestinal y regular la permeabilidad intestinal (Lin y Zhang, 2017). Una microbiota saludable también preserva la integridad de las células epiteliales intestinales a través de la producción de AGCC que aumentan la expresión de las uniones estrechas y la activación del receptor tipo toll (Wells et al., 2017). 
Las alteraciones en los mecanismos homeostáticos del intestino en la esclerosis múltiple podrían tener como una de sus consecuencias un aumento de la translocación bacteriana a través de una barrera intestinal alterada.
Tratamiento Modificador de Enfermedad y Barrera Intestinal
El microbioma también puede alterarse con la terapia inmunomoduladora que reciba el paciente con esclerosis múltiple. Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) son medicamentos que han mejorado el curso clínico de la esclerosis múltiple recurrente-remitente. Si bien se cree que sus principales mecanismos son inmunomoduladores, sus posibles efectos sobre la barrera intestinal que pueden contribuir a la eficacia terapéutica no se han evaluado explícitamente. A continuación, se resume a evidencia que sugiere que las DMT podrían modular la barrera intestinal, el microbioma intestinal y la interacción entre los dos.
Interferones
Hay evidencia que sugiere que los interferones endógenos podrían afectar la barrera intestinal. El IFNb ha demostrado propiedades estabilizantes en barreras biológicas (como las barreras intestinales, hematoencefálicas y sangre-pulmón), en parte a través de la regulación positiva de proteínas de unión estrecha en capas de células endoteliales (Kraus et al., 2004)
Acetato de glatiramer
La evidencia sugiere que los pacientes con esclerosis múltiple tratados con acetato de glatiramer tienen una composición de microbiota diferente. En un estudio pequeño, los pacientes tratados con glatiramer tenían unidades taxonómicas de heces (evaluadas por hibridación de 16S rRNA a un microarray de ADN) de Bacteroidaceae, Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobacillaceae, Clostridium y otros Clostridiales que eran significativamente diferentes a los de los pacientes no tratados (Cantarel et al., 2015)
Natalizumab 
los efectos del natalizumab sobre las integrinas y el tráfico de linfocitos en el intestino sugieren que podría modular la respuesta inflamatoria en este sitio en la esclerosis múltiple. Un papel potencial para los linfocitos intestinales y las integrinas en la fisiopatología de la esclerosis múltiple ha sido sugerido por los resultados de los modelos de EAE de ratón. Las células Th17, impulsores prominentes de EAE, se controlan y se redirigen en el intestino delgado. Las células Th17, que normalmente son proinflamatorias, adquieren un fenotipo regulador en el intestino y finalmente se eliminan a través de la luz intestinal (Esplugues et al., 2011).
En pacientes con esclerosis múltiple, el tratamiento con natalizumab reduce las poblaciones de integrina a-4-Th1, Th17 y Tregs diferencialmente, mientras que afecta la función inmune de las células T positivas de integrina a-4-positivas (Kimura et al., 2016). El intestino podría actuar como un punto de control, un reservorio y un sitio de activación para Th17 y otras células T, un proceso regulado en parte por las integrinas intestinales. El natalizumab y su bloqueo no selectivo de la integrina podrían conducir a cambios en la forma en que los linfocitos interactúan con el tejido intestinal.
Fingolimod
Farmaco que actúa a través de la regulación del tráfico de leucocitos, un antagonista funcional del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P). Los receptores S1P1 están altamente expresados en las membranas de los linfocitos y son críticos para la salida de las células T y B de los órganos linfoides secundarios. S1P puede afectar la barrera intestinal al modular las proteínas de unión unidas (Greenspon et al., 2011). El fingolimod también secuestra y altera la activación de los linfocitos en los tejidos intestinales. Fingolimod también puede afectar directamente la microbiota. Tanto la esfingosina como el fingolimod inhiben el crecimiento de C. perfringens y la producción de endotoxinas in vitro, lo que sugiere una propiedad antibacteriana intrínseca (Rumah et al., 2017).

Tratar la barrera Intestinal 
Los tratamientos actuales para una barrera intestinal enferma son limitados, pero hay varias líneas interesantes de investigación. Uno de los principales objetivos terapéuticos son las uniones estrechas.
Otro enfoque para mejorar la función de barrera intestinal es el enriquecimiento de la capa de moco, como la lecitina o fosfatidilcolina, que representa la mayoría de los fosfolípidos en la capa de moco intestinal y está disponible como una formulación oral de liberación retardada.
También ha habido un interés reciente en los efectos de la vitamina D sobre la función de barrera intestinal y la homeostasis inmune (Dimitrov y White, 2017). La señalización de la vitamina D también preserva la integridad de la barrera mucosa (Du et al., 2015).
Los probióticos han surgido como una opción interesante para regular la función de barrera intestinal, impulsada por la investigación en modelos tanto in vitro como in vivo que muestran que cierta microbiota puede estabilizar la barrera intestinal (Bron et al., 2017).
Los AGCC son productos de fermentación bacteriana a partir de componentes de dieta indigeribles. Los AGCC más comunes son acetato, propionato y butirato. Los AGCC podrían tener un efecto beneficioso sobre la barrera intestinal. Se demostró que el butirato puede acelerar el ensamblaje de la proteína de unión estrecha y preservar la permeabilidad en un modelo in vitro de capa de enterocito único, un proceso mediado por la actividad de proteína quinasa activada por AMP (Peng et al., 2009). Los AGCC también podrían aumentar la expresión de mucina dependiente de prostaglandinas en las células epiteliales intestinales, mejorando sus propiedades mucoprotectoras (Willemsen et al., 2003). Las intervenciones dietéticas que aumentan la disponibilidad de AGCC y reducen otros tipos de ácidos grasos podrían ser una terapia interesante para mejorar la función de barrera intestinal en la esclerosis múltiple, con la posibilidad adicional de efectos inmunológicos beneficiosos.