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Está bien
establecido que el embarazo juega un papel modulador en el curso de las
enfermedades autoinmunes. La preponderancia de las mujeres afectadas por
enfermedades inmunes / inflamatorias crónicas indica claramente que las
hormonas sexuales femeninas juegan un papel importante en la etiología y
fisiopatología de la autoinmunidad. Generalmente se considera que los
estrógenos mejoran la respuesta inmune humoral, su acción sobre las células las
ejercen por sus metabolitos periféricos más que a través de sus niveles séricos,
los cuales estos últimos pueden ejercer efectos opuestos relacionados con la
dosis. (Cutolo et al.
Ann N Y Acad Sci, 2010)
Típicamente, esto
se ha explicado como un efecto de factores producidos por la placenta o niveles
relativos de estrógenos (estradiol o estriol) en subconjuntos de células T helper
(células TH1 y TH2 ) , que conducen a la
estabilización de enfermedades relacionadas con TH1 tales como artritis
reumatoide y exacerbación de enfermedades relacionadas con TH2, como el lupus
eritematoso sistémico.(Ostensen
et al . Autoimmunity Reviews 2015).
En Esclerosis Múltiple
(EM), es 2-3 veces más común en mujeres que en hombres (data Latinoamérica: Cristiano E. et al.
Mult Scler J Exp Transl Clin 2017 , Einarson
T.T Value Health Journal 2014 –, data mundial : Leray E. Rev Neurol 2016)
, en el desorden del espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) esta relación se
encuentra entre dos a nueve veces más común en mujeres (Flanagan et al Ann Neurol
2016). La edad promedio de inicio es de 22-35 años en EM y entre 30 a 40
años en NMOSD; en consecuencia, muchas mujeres con EM y NMOSD experimentan la
aparición de su patología durante los años de maternidad activa. Los factores
genéticos, epigenéticos u hormonales específicos de las mujeres pueden influir
en la patogénesis de ambas enfermedades.
Con el desarrollo del
diagnóstico y tratamiento tanto de EM y NMOSD, nuestro objetivo no es solo
reducir la tasa de recaída de los pacientes y su grado de discapacidad, sino
también mejorar la calidad de vida y cumplir con sus deseos de fertilidad (en
caso de referirlo). En la esclerosis múltiple (EM), las recaídas disminuyen en
frecuencia durante el embarazo y aumentan en el período de posparto inmediato,
en NMOSD, la data actual sugiere que las recaídas ocurren a la misma tasa previa
pre y en embarazo pero existe un incremento de la tasa durante los primeros 3 meses después del
parto en comparación con la pregestación.(Fragoso et al J Neurol 2013, Nour ,et al
Neurology 2016 ). Todo está data, conlleva a preguntas sobre la terapia
antes y durante el embarazo y la lactancia, generando preocupación entre los
pacientes y médicos tratantes.
Por lo tanto,
parece razonable administrar terapia inmunosupresora durante el embarazo y el puerperio,
pero los estudios sobre la efectividad y la seguridad del tratamiento
inmunosupresor para NMOSD durante el embarazo son escasos, en Esclerosis Múltiple
hay mayor data sobre DMT (tratamiento modificador de enfermedad) y embarazo,
los refiero a la presentación EM y Embarazo en este blog .
No se han
identificado problemas de seguridad con los DMT inyectables de plataforma (interferón,
acetato de glatiramero), pero la interrupción antes del embarazo generalmente
se recomienda para los DMT más potentes: orales y monoclonales. Por lo tanto,
muchas mujeres pueden enfrentar un mayor riesgo de recaídas durante el período
entre la interrupción del DMT y los efectos potencialmente protectores (en MS a
partir del segundo trimestre), en NMOSD la tasa se mantiene durante el embarazo.
Este riesgo podría aumentar aún más por la recurrencia de la actividad inflamatoria
"rebote" después de
interrumpir el natalizumab (Sorensen
et al. J Neurol 2014) o el
fingolimod (Novi G.et al .
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017) y de hecho, estos dos DMT aparecen
asociados con un mayor riesgo de recaída durante el embarazo cuando se
suspenden , presentando adicionalmente el fingolimod el potencial de ser
teratogenico (inserto FDA
, EMA), lo que conlleva a suspenderlo mínimo 2 meses antes de la concepción.
El rituximab, que
se usa con frecuencia off label para el tratamiento de la EM y NMOSD (Rituximab vs DMT), puede
ofrecer ventajas claras para el manejo de las mujeres en el momento de la
concepción. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano)
dirigido contra el antígeno de superficie de células B CD20. En primer lugar,
sus efectos biológicos (depleción de células B) persisten mucho después de que
el fármaco se elimina eficazmente (típicamente, 5 vidas medias máximas cada una
de 19-22 días o aproximadamente 110 días). la eliminación estimada de rituximab
fue 0.335 L / día; el volumen de distribución fue de 3.1 L. (inserto
FDA) Los regímenes de tratamiento generalmente implican 4 infusiones
semanales de 375 mg / m2 o 2 infusiones con 14 días de diferencia de 1000 mg La
administración da como resultado un agotamiento rápido y sostenido de células B
CD20 + que circulan periféricamente.
Estos datos
sugieren que las mujeres podrían intentar la concepción aproximadamente 3,5
meses después de su última infusión sin un riesgo significativo de exposición
fetal al anticuerpo monoclonal a la vez que confieren protección contra los
brotes de MS durante todo el embarazo. Además, si una mujer concibe
involuntariamente antes de la eliminación de rituximab, el riesgo de exposición
fetal es bajo, ya que los anticuerpos de la subclase IgG1 no se transfieren a
través de la placenta durante el primer trimestre. Finalmente, la transición a
rituximab de natalizumab puede conferir protección contra el riesgo de un
rebote de la actividad de la enfermedad asociada con el retiro del natalizumab,
(Alping P
et al. Ann Neurol 2016).
Sugiere en este estudio,
una mejor efectividad y tolerabilidad de rituximab en comparación con
fingolimod en pacientes con EMRR estable que cambian de natalizumab debido a la
positividad de anticuerpos contra el virus JC.
En este siguiente articulo , se da una revision sistematica de la literatura medica junto con casos retrospectivos , excelente revision y data sobre el uso de rituximab en estas dos patologias .
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Mar 19;5(3):e453. doi:
10.1212/NXI.0000000000000453. eCollection 2018 May
Rituximab before and during pregnancy: A systematic review, and a case series in MS and NMOSD.
Das G, Damotte V, Gelfand JM, Bevan C, Cree BAC, Do L, Green AJ, Hauser SL, Bove R.
Abstract
OBJECTIVE:
METHODS:
Studies
were systematically identified in the PubMed, Google Scholar, and EMBASE using
the key terms "pregnancy" and "rituximab"; 22 articles were
included for review (>17,000 screened). Then, patients with MS and NMOSD
from 1 center (University of California, San Francisco) exposed to rituximab
before conception were identified through medical record review.
RESULTS:
CONCLUSION:
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Mar 19;5(3):e453. doi: 10.1212/NXI.0000000000000453. eCollection 2018 May
Rituximab antes y durante el embarazo: una revisión sistemática y una serie de casos en EM y NMOSD
Das G, Damotte V, Gelfand JM, Bevan C, Cree BAC, Do L, Green AJ, Hauser SL, Bove R.
Abstract
OBJETIVO:
Evaluar la
seguridad del tratamiento con rituximab antes y durante el embarazo en mujeres
con esclerosis múltiple y desorden del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD)
que pueden estar en riesgo de recaídas mediante la realización de una revisión
sistemática de la literatura combinada con una serie retrospectiva de casos de
un solo centro.
MÉTODOS:
Los estudios se
identificaron sistemáticamente en PubMed, Google Scholar y EMBASE utilizando
los términos clave "embarazo" y "rituximab"; Se incluyeron
22 artículos para su revisión (> 17,000 cribados). Luego, los pacientes con
EM y NMOSD de 1 centro (Universidad de California, San Francisco) expuestos al
rituximab antes de la concepción se identificaron a través de la revisión de
registros médicos.
RESULTADOS:
Revisión
sistemática: identificamos 102 embarazos con uso de rituximab dentro de los 6
meses de la concepción: 78 dieron como resultado nacimientos vivos y 12 en
abortos espontáneos. De 54 nacimientos vivos con edad gestacional informada, 31
ocurrieron a término (37 semanas +) y 2 antes de 32 semanas. Cuando se
verificaron, los recuentos de células B fueron bajos en el 39% de los recién
nacidos y se normalizaron en 6 meses. Serie de casos: identificamos 11
embarazos (1 en curso) en 10 mujeres (7 MS y 3 NMOSD) tratadas con rituximab
dentro de los 6 meses de la concepción. Todos los embarazos completos resultaron
en nacidos vivos a término de recién nacidos sanos (1 pérdida durante el
seguimiento a término). No hubo recaídas de la madre antes / durante el
embarazo; 1 ocurrió posparto (NMOSD).
CONCLUSIÓN:
No se observó una
señal de seguridad importante con el uso de rituximab dentro de los 6 meses de
la concepción. Más allá de la necesidad de monitorear las células B neonatales,
estas observaciones apoyan el monitoreo prospectivo de una cohorte de pacientes
más grande para determinar si el rituximab puede proteger de manera segura a
las mujeres con EM y NMOSD que planean un embarazo contra las recaídas.
El rituximab, parece reducir la frecuencia de
recaídas en MS y NMOSD, puede ofrecer ventajas significativas para las mujeres
con EM y NMOSD que planean un embarazo y requieren DMT continua, dado que su
efecto biológico se extiende significativamente más allá de su vida media
farmacocinética. Aunque existe variabilidad individual en términos de la vida
media exacta de rituximab, o de cualquier anticuerpo monoclonal administrado,
una estimación de eliminación efectiva requeriría 5 vidas medias máximas cada
una de 19-22 días o aproximadamente 110 días. Reposición de células B ocurre en
la mayoría de los individuos dentro de los 8 meses, pero en el estudio de fase
2 de rituximab, la actividad de la enfermedad MS permaneció suprimida 1 año
después de un solo ciclo de tratamiento. Sin embargo, no se conoce lo
suficiente sobre los resultados del embarazo en mujeres con EM y NMOSD que
conciben después del tratamiento con rituximab para comprender completamente
los riesgos y ventajas de este enfoque.
El principal efecto adverso observado fue un
recuento bajo de células B neonatales en el 39% de los recién nacidos evaluados
que se normalizaron dentro de los 6 meses en todos los casos.
En la revisión retrospectiva de los
pacientes del University of California, San Francisco (UCSF) Multiple Sclerosis
and Neuroinflammation Center, se documentó serie de casos preliminares de 11
embarazos en mujeres con enfermedades desmielinizantes tratadas con rituximab
dentro de los 6 meses de la concepción, ninguno de los pacientes experimentó
una recaída antes de la concepción o durante el embarazo. Aquellas con
embarazos completos no experimentaron actividad de rebote importante después
del parto; solo 1 paciente (NMOSD) experimentó una recaída posparto (hasta un
tercio de las mujeres con EM han recaído después del parto). La mayoría de los
pacientes tratados lactaron durante al menos algunas semanas antes de recibir
otra dosis de rituximab. Se informó que todos los niños estaban sanos al nacer
y se mantenían saludables en el seguimiento.
Los análisis prospectivos de cursos
de tratamiento de recaída aguda y modificadores de la enfermedad durante y
después del embarazo, antecedentes de recaída, complicaciones relacionadas con
el embarazo y resultados del embarazo iluminarían a la comunidad médica sobre
los regímenes de tratamiento más apropiados para mujeres embarazadas y posparto
con NMOSD y podrían informar recomendaciones de consenso para el manejo del
embarazo de pacientes con NMOSD
En otro artículo reciente ,
comentado en este blog previamente , (Shi B et al . J Neurol Sci 2017),
encontraron que con tratamiento inmunosupresor durante el periodo de gestación en
NMOSD:
- Encontraron que el valor añadido de EDSS postparto fue mayor en el grupo sin terapia inmunosupresora que en el grupo con terapia inmunosupresora (p = 0,038). En otras palabras, la terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede ayudar a retardar la progresión de la discapacidad.
- Hay una propensión a la recaída durante el primer trimestre postparto en la NMOSD y el embarazo puede agravar la discapacidad de los pacientes.
- La terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede reducir el riesgo de recaída y el grado de discapacidad.
Proximamente el papel de los antiCD20 en el tratamiento de Esclerosis Multiple : Ocrelizumab .
Espero les sea util este blog , cualquier pregunta por favor realizarla por google+
