Define the place for aHSCT in Multiple Sclerosis / Definir el lugar para aHSCT en Esclerosis Multiple

Immunoablative therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) has been investigated for the last 2 decades to manage severe and treatment-refractory MS. The hypothesis on which aHSCT is based is that the intense immunosuppression potentially reboot the immune system presumably by eliminating the old, autoaggressive immune system (ie, containing autoreactive, pathogenic T-cell clones) and replacing it with one that is tolerant to self and no longer attacks the organ system involved in the autoimmune response, such as the myelin sheath in MS : a new auto tolerant immunity should arise after aHSCT, with a better control of any disease- related cells. Almost all the studies evaluating aHSCT in MS were open-label, single-arm, observational cohort studies; only one comparative phase II randomized clinical trial assessing the effect of aHSCT vs mitoxantrone in aggressive RRMS or SPMS has been published (Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Trial in MS [ASTIMS] trial). 
Another  issue is the NEDA , the proportion of NEDA patients in the aHSCT-treated subjects is considerably and persistently higher than in those treated with all the other drugs: in the Nash et al.’s study, this proportion of NEDA patients is 83% at 2 years and 60% at 5 years; in the Burman et al.’s  study, the proportion of NEDA patients is 78% at 2 years and 68% at 5 years. 
Sormani et al Mult Scler. 2017 show us the proportion of patients maintaining the no evidence of disease activity (NEDA) status over time under different treatment strategies.

Three recent clinical trials have concluded investigations of AHSCT to treat patients with aggressive MS, and the results have been promising. ( Burt Rk et al JAMA 2015, Atkins HL et al  Lancet 2016, Nash RA et al JAMA Neurol 2015 )   The findings of these trials have led investigators to pursue a phase 3 clinical trial comparing AHSCT with best available approved therapy in the treatment of these aggressive forms of MS. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00273364.  Keep in mind that starting in 2006

In this recent , meta-analysis :  

Neurology. 2017 Apr 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000003987. doi: 10.1212/WNL.0000000000003987. [Epub ahead of print]

Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A meta-analysis.

Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, Signori A, Laroni A, Saccardi R, Mancardi GL.

Abstract

OBJECTIVE: 

To summarize the evidence on immunoablative therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) to manage severe and treatment-refractory multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

We collected all the published studies of aHSCT in any form of MS from 1995 to 2016, carefully excluding reports that were updated in subsequent studies. Endpoints were transplant-related mortality (TRM), rate of disease progression, and no evidence of disease activity (NEDA) status. A weighted metaregression based on a Poisson model was run, assessing whether there were study-specific characteristics with an effect on TRM and progression.

RESULTS: 

Fifteen studies including 764 transplanted patients were pooled in the meta-analysis. The pooled estimate of TRM was 2.1% (95% confidence interval [CI] 1.3%-3.4%). TRM was higher in older studies (p = 0.014) and in studies with a lower proportion of patients with relapsing-remitting MS (RRMS) (p = 0.028). A higher baseline Expanded Disability Status Scale (p = 0.013) was also significantly associated with a higher TRM. Pooled rate of progression was 17.1% at 2 years (95% CI 9.7%-24.5%) and 23.3% (95% CI 16.3%-31.8%) at 5 years. Lower 2-year progression rate was significantly associated with higher proportions of patients with RRMS (p = 0.004). The pooled proportion of NEDA patients at 2 years was 83% (range 70%-92%) and at 5 years was 67% (range 59%-70%).

CONCLUSIONS: 

The emerging evidence on this therapeutic approach in MS indicates that the largest benefit/risk profile form this therapeutic approach can be obtained in patients with aggressive MS with a relapsing-remitting course and who have not yet accumulated a high level of disability.

The author of this paper, report the results of a meta-analysis of aHSCT for MS. They assimilated 15 studies containing 764 patients, integrating results of both efficacy and safety. They found a pooled disability progression rate of 23.3% at 5 years and a pooled proportion of patients maintaining no evidence of disease activity (NEDA) of 68% at 5 years after the procedure.

An analysis of the proportion of patients who were NEDA during the follow-up was reported in 5 studies (274 patients). The proportion of NEDA patients 2 years after transplant was 83.4% (range 70%–92%). After 5 years from transplant, data were available in 4 studies (n 233 patients): the proportion of 5-year NEDA patients was 67% (range 59%–70%).

Forest plot for the meta-regression to assess transplant-related mortality (TRM, defined as the number of deaths occurring within 100 days from transplant divided by the number of transplanted patients) and 2 years progression rate (PR) in different subgroups defined according to baseline characteristics and transplant procedures. *Two studies were excluded since they had different regimens. CI 5 confidence interval; EDSS 5 Expanded Disability Status Scale; RRMS 5 relapsing- remitting multiple sclerosis

They report a diminish of mortality in the recent years, in a 2006 report from the European Society for Blood and Marrow Transplantation, treatment-related mortality (TRM) among 183 examined patients was 5.3%. With experience, better patient selection, and refinement of the procedure. Relapsing-remitting disease course and low disability were associated with a lower TRM. Furthermore, TRM was 0.3% in the 349 patients who were transplanted after 2005 and nil in the 119 patients treated with a low-intensity regimen.

The mortality within 100 days from transplant, was 2.1%, and there was no additional mortality during the first year after transplant. subgroup analysis shows that TRM is close to zero in studies including patients who were younger, with RRMS rather than SPMS, with a lower baseline EDSS, and performed in more recent years, suggesting that patient selection and transplant care may significantly influence mortality. 

In this meta-analysis, they demonstrate a significant association of phase/form of the disease (RRMS) with lower progression rate and treatment-related mortality. NEDA rates favorably compare with those reported for DMTs and suggest that aHSCT could be considered as a potentially more effective alternative in selected patients. 

Lancet Neurol 2008 

AHSCT for MS
 (A) Peripheral blood stem cells are mobilised with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) usually with cyclophosphamide (1·5–4·0 g/m2). (B) HSCs are then collected with a leukapheresis procedure and the graft can be manipulated to remove autoreactive clones (ex-vivo T-cell depletion). (C) Subsequently, the patient is treated with high-dose chemotherapeutic agents, possibly with total body irradiation (TBI). (D) The cryopreserved graft is subsequently re-infused into the patient and serotherapy (in-vivo T-cell depletion) might be given to remove autoreactive T cells that survived the conditioning regimen or that might have been reinfused with the graft . (E,F) After a period of 1–3 weeks, haematological engraftment occurs. As some factors (eg, different types of chemotherapy, ex-vivo or in-vivo T-cell depletion, and TBI) can be present or absent, there might be a wide range of treatment intensities, which in turn result in different levels of efficacy and toxicity .

ESPAÑOL 

Se ha investigado la terapia inmunoablatoria seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) durante las últimas dos décadas para tratar la EM severa y refractaria al tratamiento. La hipótesis en la que se basa la aHSCT es que la inmunosupresión intensa potencialmente resetea  el sistema inmunológico presumiblemente eliminando el sistema inmune autoagresivo antiguo (es decir, conteniendo clones de células T patógenos y autorreactivos) y reemplazándolo por uno que sea tolerante a sí mismo y que no  ataque  el sistema implicados en la respuesta autoinmune, como la  mielina en MS: una nueva auto-tolerancia de la inmunidad debe surgir después de un aHSCT, con un mejor control de las células relacionadas con la enfermedad. Casi todos los estudios que evalúan aHSCT en la EM fueron estudios de cohorte observacionales de un solo brazo y abiertos.  Sólo se ha publicado un ensayo comparativo clínico aleatorizado de fase II que evalúa el efecto de la aHSCT frente a la mitoxantrona en el RRMS agresivo o en el SPMS (Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Trial in MS [ASTIMS] trial).

Otro problema es el NEDA, la proporción de pacientes NEDA en los pacientes tratados con aHSCT es considerablemente y persistentemente mayor que en los tratados con todos los otros fármacos: en el estudio de Nash et al., esta proporción de pacientes NEDA es del 83% a los 2 años y 60% a los 5 años; En el estudio de Burman et al., la proporción de pacientes con NEDA es del 78% a los 2 años y del 68% a los 5 años.

Sormani et al Mult Scler. os muestran en este trabajo la proporción de pacientes que no evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) a lo largo del tiempo bajo diferentes estrategias de tratamiento.

Tres ensayos clínicos recientes han concluido las investigaciones de AHSCT para tratar a pacientes con EM agresiva, con resultados prometedores. Los hallazgos de estos ensayos han llevado a los investigadores a llevar a cabo un ensayo clínico de fase 3 que compara la AHSCT con la mejor terapia disponible aprobada en el tratamiento de estos fármacos Formas agresivas de EM. Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00273364 Hay que tener en mente que inicio en 2006

En este meta-analisis :  

Neurology. 2017 Apr 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000003987. doi: 10.1212/WNL.0000000000003987. [Epub ahead of print]

Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A meta-analysis.

Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, Signori A, Laroni A, Saccardi R, Mancardi GL.

Abstract

OBJECTIVE: 

Resumir la evidencia sobre la terapia inmunoablatoria seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) para el tratamiento de la esclerosis múltiple severa y refractaria al tratamiento (EM).

METHODS: 

Recopilamos todos los estudios publicados de aHSCT en cualquier forma de EM desde 1995 hasta 2016, excluyendo cuidadosamente los informes que se actualizaron en los estudios posteriores. Los criterios de valoración fueron la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM), la tasa de progresión de la enfermedad y ninguna evidencia de estado de actividad de la enfermedad (NEDA). Se llevó a cabo una metaregresión ponderada basada en un modelo de Poisson, evaluando si existían características específicas del estudio con un efecto sobre la TRM y la progresión.

RESULTS: 

Quince estudios incluidos 764 pacientes trasplantados se agruparon en el metanálisis. La estimación agrupada de TRM fue del 2,1% (intervalo de confianza del 95% [IC] 1,3% -3,4%). TRM fue mayor en los estudios más antiguos (p = 0,014) y en los estudios con una menor proporción de pacientes con EM recurrente-remitente (RRM) (p = 0,028). Una escala de nivel de discapacidad expandida más alta (p = 0.013) también se asoció significativamente con una mayor TRM. La tasa agrupada de progresión fue de 17,1% a los 2 años (IC del 95%: 9,7% -24,5%) y 23,3% (IC del 95%: 16,3% -31,8%) a los 5 años. La menor tasa de progresión a los 2 años se asoció significativamente con mayores proporciones de pacientes con EMRR (p = 0,004). La proporción agrupada de pacientes con NEDA a los 2 años fue del 83% (rango 70% -92%) ya los 5 años fue 67% (rango 59% -70%).

CONCLUSIONS: 

La evidencia emergente sobre este abordaje terapéutico en EM indica que el mayor perfil de beneficio / riesgo de este enfoque terapéutico puede obtenerse en pacientes con EM agresiva con un curso recurrente-remitente y que aún no han acumulado un alto nivel de discapacidad.

Los autores de este trabajo, informan  de los resultados de un meta-análisis de aHSCT para MS. Asimilaron 15 estudios con 764 pacientes, integrando los resultados de eficacia y seguridad. Encontraron una tasa combinada de progresión de la discapacidad del 23,3% a los 5 años y una proporción agrupada de pacientes que no mantuvieron evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) del 68% a los 5 años después del procedimiento.

Un análisis de la proporción de pacientes que fueron NEDA durante el seguimiento se informó en 5 estudios (274 pacientes). La proporción de pacientes con NEDA 2 años después del trasplante fue del 83,4% (rango 70% -92%). Después de 5 años de trasplante, los datos estaban disponibles en 4 estudios (n 233 pacientes): la proporción de pacientes con NEDA a 5 años fue 67% (rango 59% -70%).

En un informe de 2006 de la Sociedad Europea para el Trasplante de Sangre y Médula, reportaron una disminución de la mortalidad en los últimos años, la mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) entre 183 pacientes examinados fue del 5,3%. Con experiencia, mejor selección de pacientes y refinamiento del procedimiento el curso de la enfermedad recidivante-remitente y la baja discapacidad se asociaron con un TRM inferior. Por otra parte, TRM fue del 0,3% en los 349 pacientes que fueron trasplantados después de 2005 y cero en los 119 pacientes tratados con un régimen de baja intensidad.

La mortalidad dentro de los 100 días posteriores al trasplante fue del 2,1% y no hubo mortalidad adicional durante el primer año tras el trasplante. El análisis de subgrupos muestra que la TRM es cercana a cero en estudios que incluyeron pacientes que eran más jóvenes, con EMRR en lugar de SPMS, con EDSS basal más bajo y realizado en años más recientes, lo que sugiere que la selección de pacientes y el trasplante pueden influir significativamente en la mortalidad.

En este metanálisis, demuestran una asociación significativa de fase / forma de la enfermedad (EMRR) con menor tasa de progresión y mortalidad relacionada con el tratamiento. Los índices de NEDA se comparan favorablemente con los reportados para DMTs y sugieren que un TCTH podría ser considerado como una alternativa potencialmente más eficaz en pacientes seleccionados.