Treat early pediatric CIS / Tratar temprano el CIS pediatrico

With an increase in diagnostic awareness of pediatric MS, the paradigm of early treatment emerged as a consensus standard of care. The rapidly expanding array of new immunomodulatory drugs approved for use in adult-onset MS has also resulted in the launch of the first pediatric MS clinical trials. Identifying pediatric-specific considerations for safety and tolerability, defining outcome measures sensitive to MS expression in the pediatric context, and remaining vigilant for short- and long-term therapeutic impact on the developing nervous and immune systems in pediatric patients with MS is imperative.

The International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) proposed definitions for pediatric multiple sclerosis (MS), acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), neuromyelitis optica (NMO), and clinically isolated syndromes (CIS) to facilitate research providing consistency in terminology (Mult Scler 2013)

Pediatric clinically isolated syndrome (CIS) (all are required)

• A clinical CNS event with presumed inflammatory demyelinating cause
• Absence of a clinical history of CNS demyelinating disease ( if any , see pediatric MS)
• No encephalopathy except as readily explained by fever.
• Criteria for MS diagnosis on baseline MRI are no met .

In 2016  a review these criteria and summarize their application in children with acquired CNS demyelination (Neurology  2016). 

Three points in pediatric Clinically isolated syndromes 

1.     The 2012 IPMSSG criteria (but not the Mc Donald 2010 criteria) required an age of 12 years or older for applying DIS and DIT criteria to diagnose MS at the time of the initial CIS. However, subsequent studies found that MS diagnostic criteria at CIS are applicable in younger children, provided that clinicians are aware that 2010 McDonald criteria have a lower positive predictive power and a higher false-positive rate. Documentation of new lesions on serial images or evidence of clinical relapses is strongly supportive of an MS diagnosis in all patients.

2.     The fulfillment of DIS and DIT: DIS criteria are not specific for MS, nor sufficient for MS diagnosis in absence of a clinically relevant history, even in patients who accrue new lesions on serial MRI scans. The diagnosis of MS should also not be made, even if lesions are numerous on the baseline scan, in absence of radiologic signs of DIT (enhancing and nonenhancing clinically silent lesions at baseline or a single new T2 lesion or enhancing lesion on a scan performed more than 30 days from baseline). In daily clinical practice, it has not yet been established when it is best to repeat an MRI after the first CIS for clinically stable patients. Two studies on follow-up MRI performed at 3 months suggest that this time interval is both efficient (most patients will be recognized) and safe (treatment will not be excessively delayed). As such, we recommend a repeat MRI 3 months after a diagnosis of pediatric CIS.

3.     Another diagnosis such as vasculitis might fulfill DIS and DIT criteria: a clinically relevant history is mandatory to diagnose MS.

Ann Neurol. 2017 Apr 25. doi: 10.1002/ana.24938. [Epub ahead of print]

Prognostic indicators in pediatric clinically isolated syndrome.

Iaffaldano P, Simone M, Lucisano G, Ghezzi A, Coniglio G, Brescia Morra V, Salemi G, Patti F, Lugaresi A, Izquierdo G, Bergamaschi R, Cabrera-Gomez JA, Pozzilli C, Millefiorini E, Alroughani R, Boz C, Pucci E, Zimatore GB, Sola P, Lus G, Maimone D, Avolio C, Cocco E, Sajedi SA, Costantino G, Duquette P, Shaygannejad V, Petersen T, Fernández Bolaños R, Paolicelli D, Tortorella C, Spelman T, Margari L, Amato MP, Comi G, Butzkueven H, Trojano M; Italian iMedWeb Registry; MSBase Registry.

Abstract

OBJECTIVE: 

To assess prognostic factors for a second clinical attack and a first disability worsening event in pediatric clinically isolated syndrome (pCIS) suggestive of Multiple Sclerosis (MS) patients.

METHODS: 

A cohort of 770 pCIS patients was followed-up for at least 10 years. Cox proportional hazard models and RECursive Partitioning and AMalgamation (RECPAM) tree-regression were used to analyze data.

RESULTS: 

In pCIS, female sex and a multifocal onset were risk factors for a second clinical attack (HR, 95% CI: 1.28, 1.06-1.55; 1.42, 1.10-1.84, respectively), whereas disease modifying drugs (DMDs) exposure reduced this risk (HR, 95% CI: 0.75, 0.60-0.95). After pediatric onset MS (POMS) diagnosis, age at onset younger than 15 years and DMDs exposure decreased the risk of a first EDSS worsening event (HR, 95% CI: 0.59, 0.42-0.83; 0.75, 0.71-0.80, respectively), whereas the occurrence of relapse/s increased this risk (HR, 95% CI: 5.08, 3.46-7.46). An exploratory RECPAM analysis highlighted a significant higher incidence of a first EDSS worsening event in patients with multifocal or isolated spinal-cord or optic neuritis involvement at onset in comparison to those with an isolated supratentorial or brainstem syndrome. A Cox regression model including RECPAM classes confirmed DMDs exposure as the most protective factor against EDSS worsening events and relapses as the most important risk factor for attaining EDSS worsening.

INTERPRETATION: 

This work represents an important step forward in identifying predictors of unfavorable course in pCIS and POMS and supports a protective effect of early DMDs treatment in preventing MS development and disability accumulation in this population.

In  this paper

The authors, evaluate predictors for conversion of pCIS , including DMDs exposure, for the risk of a 2nd  attack and a first EDSS worsening event in a cohort of more than 700 patients with pCIS, prospectively followed for a median of over 5 and up to 10 years in two large MS registries: the Italian iMedWeb registry and MSBase registry.  

• In the multivariate model, female patients (1.28, 95% CI 1.06-1.55) and a multifocal disease onset (HR 1.42, 95% CI 1.10-1.84) were confirmed as independent risk factors for the 2nd Moreover, this model showed a significantly lower risk for the 2nd attack in patients who started DMDs (from the time of initiation of DMDs), relative to patients who did not start DMDs (0.75, 95% CI 0.60 - 0.95),  in patients receiving a DMD, there was a 25% reduction of the risk of EDSS worsening during the follow-up compared to untreated patients. 
• They found significant greater percentages of females and patients with CSF OB and a lower frequency of patients with a first DMD prescription in the group of pCIS who experienced the 2nd attack.
• The presence of CSF OBs was not a significant predictor of the time to the 2nd attack in this cohort.
• Most important, the most significant protective factor shown by the multivariate models for the risk of EDSS worsening was an early DMDs exposure. 
• This finding is novel and clearly demonstrates the importance of early treatment in pCIS and POMS, as already reported for adult CIS.
 

Risk of a 2nd clinical attack during the follow-up in pCIS patients. Univariate (A) and multivariate (B) Cox proportional hazard regression models . Abbreviations: pCIS = Pediatric Clinically Isolated Syndrome.

Español 

Con el incremento  de la conciencia diagnóstica de la EM pediátrica, el paradigma del tratamiento temprano surgió como un estándar de consenso de la atención. La amplia gama de nuevos fármacos inmunomoduladores aprobados para su uso en la EM de adultos también ha dado lugar al lanzamiento de los primeros ensayos clínicos pediátricos en EM. La identificación de las consideraciones pediátricas específicas para la seguridad y tolerabilidad, la definición de medidas de resultado sensibles a la expresión de la EM en el contexto pediátrico, y permanecer vigilante para el impacto terapéutico a corto y largo plazo en el desarrollo del sistema nervioso e inmune en pacientes pediátricos con EM es imperativo.

El Grupo Internacional de Estudios sobre Esclerosis Multiple Pediátrica (IPMSSG) propuso definiciones para la esclerosis múltiple pediátrica (EM), encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), neuromielitis óptica (NMO) y síndromes clínicamente aislados (CIS) para facilitar la investigación que proporciona consistencia en la terminología.(Mult Scler 2013)

Síndrome clínicamente aislado pediátrico (CIS) (todos son necesarios)

• Un evento CNS clínico con supuesta causa inflamatoria desmielinizante
• Ausencia de una historia clínica de enfermedad desmielinizante del SNC (si la hay, ver EM pediátrica)
• No hay encefalopatía excepto cuando se explica fácilmente por la fiebre.
• Los criterios para el diagnóstico de la EM en la RM basal no se cumplen.

En 2016 se revisaron estos criterios, resumiendo su su aplicación en niños con desmielinización del SNC adquirida ( Neurology  2016).

Tres puntos en los síndromes pediátricos clínicamente aislados

1. Los criterios del IPMSSG de 2012 (pero no los criterios de Mc Donald 2010) requerían una edad de 12 años o más para aplicar los criterios DIS y DIT para diagnosticar EM al momento de la CIS inicial. Sin embargo, estudios posteriores encontraron que los criterios diagnósticos de MS en CIS son aplicables en niños más pequeños, siempre y cuando los médicos sean conscientes de que los criterios McDonald de 2010 tienen un poder predictivo positivo más bajo y una mayor tasa de falsos positivos. La documentación de nuevas lesiones en imágenes en serie o evidencia de recaídas clínicas apoya fuertemente el diagnóstico de EM en todos los pacientes.

2. El cumplimiento de los criterios DIS y DIT: La DIS no es específica para la EM, ni es suficiente para el diagnóstico de la EM en ausencia de una historia clínicamente relevante, incluso en los pacientes que acrecientan nuevas lesiones en las exploraciones seriadas de resonancia magnética. El diagnóstico de EM no debería realizarse, incluso si las lesiones son numerosas en la RM basal, en ausencia de signos radiológicos de DIT (lesiones clínicamente silenciosas que realzan y no realzan al G en la RM basal o una única lesión T2 nueva o aumento de la lesión en un RM realizado más de 30 días desde la línea de base). En la práctica clínica diaria, todavía no se ha establecido cuándo es mejor repetir una RM después del primer CIS para pacientes clínicamente estables. Dos estudios de RM de seguimiento realizados a los 3 meses sugieren que este intervalo de tiempo es a la vez eficiente (la mayoría de los pacientes serán reconocidos) y seguro (el tratamiento no será excesivamente retrasado). Como tal, recomendamos repetir la RM 3 meses después de un diagnóstico de CIS pediátrica.

3. Otro diagnóstico como la vasculitis podría cumplir con los criterios DIS y DIT: una historia clínicamente relevante es obligatoria para diagnosticar la EM.

Ann Neurol. 2017 Apr 25. doi: 10.1002/ana.24938. [Epub ahead of print]

Prognostic indicators in pediatric clinically isolated syndrome.

Iaffaldano P, Simone M, Lucisano G, Ghezzi A, Coniglio G, Brescia Morra V, Salemi G, Patti F, Lugaresi A, Izquierdo G, Bergamaschi R, Cabrera-Gomez JA, Pozzilli C, Millefiorini E, Alroughani R, Boz C, Pucci E, Zimatore GB, Sola P, Lus G, Maimone D, Avolio C, Cocco E, Sajedi SA, Costantino G, Duquette P, Shaygannejad V, Petersen T, Fernández Bolaños R, Paolicelli D, Tortorella C, Spelman T, Margari L, Amato MP, Comi G, Butzkueven H, Trojano M; Italian iMedWeb Registry; MSBase Registry.

Abstract

OBJECTIVE: 

Evaluar los factores pronósticos para un segundo ataque clínico y un primer evento de empeoramiento de la discapacidad en el síndrome clínicamente aislado pediátrico (pCIS) que sugiere a pacientes con Esclerosis Múltiple (EM).

METHODS: 

Una cohorte de 770 pacientes con pCIS fue seguida durante al menos 10 años. Para analizar los datos se utilizaron los modelos de riesgo proporcional de Cox y la regresión de árbol RECHAM (Recursive Partitioning) y AMalgamation (RECPAM).   

RESULTS: 

En el pCIS, el sexo femenino y el inicio multifocal fueron factores de riesgo para un segundo ataque clínico (HR, IC del 95%: 1,28, 1,06-1,55; 1,42, 1,10-1,84, respectivamente), mientras que la exposición a los fármacos modificadores de la enfermedad (DMD) (HR, IC del 95%: 0,75, 0,60 - 0,95). Después de un diagnóstico de SPM en la edad pediátrica, la edad de inicio de la enfermedad menor de 15 años y la exposición a la DMD disminuyeron el riesgo de un primer episodio de empeoramiento del EDSS (HR, IC del 95%: 0,59; 0,42-0,83; 0,75; 0,71-0,80; Mientras que la ocurrencia de recaída / s aumentó este riesgo (HR, IC del 95%: 5,08, 3,46-7,46). Un análisis exploratorio de RECPAM resaltó una incidencia significativamente mayor de un primer episodio de empeoramiento de EDSS en pacientes con compromiso multifocal o aislado de la médula espinal o neuritis óptica en el inicio en comparación con aquellos con un síndrome  supratentorial aislado o s del tronco cerebral. Un modelo de regresión de Cox, incluyendo las clases de RECPAM, confirmó la exposición de DMD como el factor más protector frente a los episodios de empeoramiento del EDSS y las recaídas como el factor de riesgo más importante para alcanzar el empeoramiento del EDSS.

INTERPRETATION: 

Este trabajo representa un importante adelanto  en la identificación de predictores de curso desfavorable en pCIS y POMS y apoya un efecto protector del tratamiento temprano de DMD en la prevención del desarrollo de MS y la acumulación de discapacidad en esta población.

En este estudios :

Los autores evalúan los predictores de conversión de pCIS, incluyendo la exposición a DMDs, para el riesgo de un segundo ataque y un primer evento de empeoramiento de EDSS en una cohorte de más de 700 pacientes con pCIS, seguidos prospectivamente por una mediana de más de 5 y hasta 10 años en dos grandes registros de EM: el registro italiano iMedWeb y el registro MSBase.

• En el modelo multivariado, los pacientes femeninos (1,28; IC del 95%: 1,06-1,55) y el inicio multifocal de la enfermedad (HR 1,42, IC del 95%: 1,10-1,84) fueron confirmados como factores de riesgo independientes para el segundo ataque . Menor riesgo para el segundo ataque en pacientes que iniciaron DMD (desde el momento de la iniciación de DMD), en relación con los pacientes que no iniciaron DMD (0,75, IC del 95%: 0,60 - 0,95) ,en los pacientes que recibieron DMD, hubo una reducción del 25% del riesgo de empeoramiento del EDSS durante el seguimiento en comparación con los pacientes no tratados.
• Encontraron porcentajes significativos mayores de mujeres y pacientes con BOC  en  CSF y una menor frecuencia de pacientes con una primera prescripción de DMD en el grupo de pCIS que experimentaron el segundo ataque.
• La presencia de OB de CSF no fue un predictor significativo del tiempo hasta el segundo ataque en esta cohorte.
• Más importante aún, el factor de protección más significativo demostrado por los modelos multivariados para el riesgo de empeoramiento del EDSS fue una exposición temprana de DMDs.

Este hallazgo es novedoso y demuestra claramente la importancia del tratamiento precoz en pCIS y POMS, como ya se informó para adultos CIS.