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| The Adventure of the Mazarin Stone by Sir Arthur Conan Doyle |
The white matter (WM) abnormality is undoubted of major importance in contributing to focal clinical deficits in the relapsing remitting (RR) phase in multiple sclerosis, substantial immunopathologic and imaging evidence has confirmed that tissue damage within the gray matter (GM) is a key component of the demyelination process and as a major site of disease pathogenesis, since early phases of the disease and provides the best correlate of the disability accumulation.
Although it has consistently been recognized in studies on the pathology of multiple sclerosis that demyelination may not only affect white matter but also the cortex and deep grey matter nuclei, only the application of new techniques for immunocytochemical detection of myelin antigen has revealed its extent, particularly in specimens of pathology in patients with the progressive stage of the disease. Cortical lesions has classified into 4 major subtypes by immunohistochemistry: type 1 lesions, termed leuko-cortical, occur at the GM-WM interface; type 2 lesions, termed intra-cortical, are perivascular demyelination extending outward radially from cortical vessels; type 3 lesions, termed subpial, are demyelination along the surface of one or more gyri and extending no further than cortical layers 3 or 4; and type 4 lesions are large, cortex-spanning lesions that similarly do not extend past the gray-white junction (these are thought to be an extension/expansion of type 3 lesions).
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| NEUROLOGY 2007;68 (Suppl 3):S22–S31 |
Applying this classification system to early-stage MS, the prevalence of cortical demyelination has been reported at 37%. Type 3 and 4 sub-pial lesions, are the most common lesion types found at autopsy and are perhaps the most interesting, as they are considered a unique and specific feature of MS and do not conform to the perivenular topographic orientation that characterizes WM lesions. Studies have shown that type 3 and 4 pathologies is especially common in patients with progressive forms of MS, suggesting a possible key role in disease transition/progression.
In the early descriptions of cortical lesions in patients with progressive disease, it was emphasized that they differ from white matter lesions by the absence of perivascular and parenchymal infiltrates of T- and B-lymphocytes, vascular inflammation, and blood–brain barrier disturbance, whereas active demyelination and neurodegeneration were only associated with microglia activation. Thus, it was suggested that these lesions are due to neurodegenerative events that occur independently from inflammation. This view, however, has changed recently and showed that cortical demyelination is already present at early stages of the disease and, when this happens, the lesions show profound lymphocytic infiltration similar to that seen in active white matter lesions (Lucchinetti et al., 2011).
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Representative Types of Cortical Demyelinated Plaques in Early Multiple Sclerosis on Immunohistochemical Staining for Proteolipid Protein.
Panel A shows leukocortical demyelination; Panel B subpial demyelination (arrows delineate an area of cortex with preserved myelin); Panel C intracortical demyelination (arrows), with neurons in the demyelinated lesion (inset); and Panel D subpial and leukocortical demyelination in the same tissue section. N Engl J Med 2011;365:2188-97
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In addition, even in patients with secondary progressive multiple sclerosis, there is profound inflammation in the meninges which is topographically related to subpial demyelination in the underlying cortex. Furthermore, the extent of active cortical demyelination and neurodegeneration correlated well with the severity of the inflammatory process in the meninges. Pathologic analysis showed increased numbers of meningeal lymphocytes, damage to the glia limitans, and marked subpial demyelination most commonly found in patients who died at a young age due to severe MS. Strikingly, in patients with both PPMS and SPMS, the extent of active subpial (ie, type 3 and 4) demyelination correlated with the extent of meningeal inflammation, suggesting a direct pathobiologic relationship.
Differential contribution of immune effector mechanisms to cortical demyelination in multiple sclerosis
Lagumersindez-Denis N, Wrzos C, Mack M, Winkler A, van der Meer F , Reinert MC, Hollasch H, Flach A, Brühl H, Cullen E, Schlumbohm C, Fuchs E, Linington C, Barrantes-Freer A, Metz I, Wegner C, Liebetanz D, Prinz M, Brück W, Stadelmann C, Nessler S
Acta Neuropathol. 2017 Apr 6. doi: 10.1007/s00401-017-1706-x. [Epub ahead of print]
In this paper, the author finds that conformation-specific anti-myelin antibodies contribute to cortical demyelination even in the absence of the classical complement pathway. T cells and natural killer cells are relevant for intracortical type 2 but dispensable for subpial type 3 lesions, whereas CCR2+ monocytes are required for both. The demonstrate that subpial lesion areas are more densely infiltrated by T cells and macrophages than deeper cortical lesion areas, supporting the idea that activated immune cell invasion primarily takes place via pial vessels. In addition, ongoing recruitment of CCR2+ monocytes accompanying active demyelination was observed, even in a patient with long-standing, progressive MS.
Depleting CCR2+ monocytes in marmoset monkeys with experimental autoimmune encephalomyelitis using a novel humanized CCR2 targeting antibody translates into significantly less cortical demyelination and disease severity.
Depleting CCR2+ monocytes in marmoset monkeys with experimental autoimmune encephalomyelitis using a novel humanized CCR2 targeting antibody translates into significantly less cortical demyelination and disease severity.
Desmielinizacion Cortical en Esclerosis Multiple
La anormalidad de la sustancia blanca (WM) es indudable de gran importancia para contribuir a los déficit clínicos focales en la fase remitente recurrente (RR) de la Esclerosis Múltiple , evidencia por imágenes e inmunopatológica , han confirmado que el daño tisular dentro de la sustancia gris (GM) es un componente clave de la desmielinización y sitio clave de la patogénesis de la enfermedad, desde las primeras fases de la enfermedad y proporciona la mejor correlación con la acumulación de discapacidad.
Aunque se ha reconocido sistemáticamente en estudios sobre la patología de la esclerosis múltiple que la desmielinización puede no sólo afectar a la sustancia blanca sino también a la corteza y núcleos de materia gris profunda, sólo la aplicación de nuevas técnicas para la detección inmunocitoquímica del antígeno de mielina ha revelado su extensión, en especial en especímenes de patología de pacientes con estadio progresivo de la enfermedad. Las lesiones corticales se han clasificado en 4 subtipos principales por inmunohistoquímica: las lesiones de tipo 1, denominadas leucocorticales, ocurren en la interfase GM-WM; Las lesiones de tipo 2, denominadas intracorticales, son la desmielinización perivascular que se extiende radialmente hacia fuera desde los vasos corticales; Las lesiones de tipo 3, denominadas subpiales, son desmielinización a lo largo de la superficie de uno o más giros y que se extienden no más allá de las capas corticales 3 ó 4; Y las lesiones de tipo 4 son lesiones extensas , que atraviesan la corteza y que, de forma similar, no se extienden más allá de la unión sustancia gris-blanca (se cree que estas son una extensión / expansión de lesiones de tipo 3).
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| NEUROLOGY 2007;68 (Suppl 3):S22–S31 |
Aplicando este sistema de clasificación a la etapa temprana de EM, la prevalencia de desmielinización cortical se ha reportado en un 37%. Las lesiones subpiales de tipo 3 y 4 , son los tipos de lesiones más comúnmente encontradas en la autopsia y son quizás los más interesantes, ya que se consideran una característica única y específica de la EM y no se ajustan a la orientación topográfica perivenular que caracteriza las lesiones de WM. Los estudios han demostrado que las patologías de tipo 3 y 4 son especialmente comunes en pacientes con formas progresivas de EM, lo que sugiere un posible papel clave en la transición / progresión de la enfermedad.
En las primeras descripciones de lesiones corticales en pacientes con enfermedad progresiva, se enfatizó que difieren de las lesiones de la sustancia blanca por la ausencia de infiltrados perivasculares y parenquimatosos de linfocitos T y B, inflamación vascular y alteración de la barrera hematoencefálica, mientras que la desmielinización activa y la neurodegeneración sólo se asociaron con la activación de microglia. Por lo tanto, se sugirió que estas lesiones se debían a eventos neurodegenerativos que se producen independientemente de la inflamación. Esta visión, sin embargo, ha cambiado recientemente y se demostró que la desmielinización cortical ya está presente en las primeras etapas de la enfermedad y, cuando esto sucede, las lesiones muestran una profunda infiltración linfocítica similar a la observada en lesiones de la sustancia blanca activa (Lucchinetti et al., 2011).
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Representative Types of Cortical Demyelinated Plaques in Early Multiple Sclerosis on Immunohistochemical Staining for Proteolipid Protein.
Panel A shows leukocortical demyelination; Panel B subpial demyelination (arrows delineate an area of cortex with preserved myelin); Panel C intracortical demyelination (arrows), with neurons in the demyelinated lesion (inset); and Panel D subpial and leukocortical demyelination in the same tissue section. N Engl J Med 2011;365:2188-97
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Además, incluso en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva, existe una inflamación profunda en las meninges que está topográficamente relacionada con la desmielinización subpial en la corteza subyacente. Además, la extensión de la desmielinización cortical activa y la neurodegeneración correlacionaron bien con la gravedad del proceso inflamatorio en las meninges. El análisis anatomopatológico mostró un aumento en el número de linfocitos meníngeos, daño a los glia limitans y marcada desmielinización subpial más comúnmente encontrada en pacientes que fallecierion a una edad temprana debido a una EM severa. Sorprendentemente, en los pacientes con PPMS y SPMS, la extensión de la desmielinización subpial activa (es decir, tipo 3 y 4) se correlacionó con el grado de inflamación meníngea, lo que sugiere una relación Fisiopatologia directa.
Contribución diferencial de los mecanismos efectores inmunitarios a la desmielinización cortical en la Esclerosis Múltiple
Lagumersindez-Denis N, Wrzos C, Mack M, Winkler A, van der Meer F , Reinert MC, Hollasch H, Flach A, Brühl H, Cullen E, Schlumbohm C, Fuchs E, Linington C, Barrantes-Freer A, Metz I, Wegner C, Liebetanz D, Prinz M, Brück W, Stadelmann C, Nessler S
Acta Neuropathol. 2017 Apr 6. doi: 10.1007/s00401-017-1706-x. [Epub ahead of print]
En este trabajo, el autor encuentra que las conformaciones de anticuerpos específicos contra la mielina contribuyen a la desmielinización cortical, incluso en ausencia de la vía clásica complemento. Las células T y las células asesinas naturales (NK) son relevantes para el tipo intracortical 2 pero prescindibles para las lesiones tipo 3 subpiales, mientras que los monocitos CCR2 + son necesarios para ambos. Los demuestran que las áreas de la lesión subpial están más densamente infiltradas por las células T y macrófagos que las áreas más profundas de la lesión cortical, lo que apoya la idea de que la invasión de células inmunes activadas se produce principalmente a través de los vasos piales. Además, se observó el reclutamiento continuo de monocitos CCR2 + que acompaña a la desmielinización activa, incluso en un paciente con EM progresiva de larga duración.
En modelos animales de experimentación de encefalomielitis autoinmune experimental, con ausencia de expresión de monocitos CCR2 + usando un nuevo anticuerpo humanizado de CCR2 que se dirige a la expresión, significativamente encontraron menor desmielinización cortical y gravedad de la enfermedad, abriendo la posibilidad de uso futuro en modelo para prevenir las lesiones corticales.
