Primer ensayo clinico de células diseñadas para tratar la esclerosis múltiple

El desarrollo de la investigación ha logrado grandes avances en la inmunoterapia en varias patologías prevalentes en la salud de los seres humanos , en las que podemos contar el Cancer y enfermedades autoinmunes. 

Entre los avances mas significativos tenemos los fármacos inhibidores de puntos de control y productos de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).

Debido a su gran potencial de optimización continua, como mejores objetivos, mejor estructura CAR y proceso de preparación más eficiente, la terapia con células CAR-T ha atraído más atención que los medicamentos tradicionales.

Desde 2011, con la publicacion de  los estudios iniciales de terapias con receptores de antígenos quiméricos (CAR) de segunda generación (Brentjens  RJ, et al.  Blood. 2011),  el desarrollo de esta forma de terapia celular ha avanzado rápidamente. En abril de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó cuatro terapias de células T transducidas con CAR (CAR-T) para cánceres hematológicos malignos que expresan CD19.

En el momento, el éxito no solo se observa con terapias CAR-T autólogas sino también por las estrategias alogénicas que no requieren varias semanas de fabricación después de ser recolectadas del paciente y las terapias natural killer (NK)  transducidas por CAR, que pueden ofrecer ventajas relacionadas con la fabricación y la toxicidad (Moscarelli J et al. Transplant Cell Ther 2022).

 

Otro campo de accion de estas terapias se encuentra en las  enfermedades  autoinmunes, las cuales abarcan una amplia gama de patologias.  Estas enfermedades surgen cuando las propias células inmunes del cuerpo, específicamente las células B y T autorreactivas, inician ataques aberrantes contra los propios tejidos del cuerpo a través de diversos mecanismos efectores. Aunque son muy heterogéneas en su caracterización y síntomas, las enfermedades autoinmunes típicamente surgen de una combinación de predisposición genética y cofactores ambientales. Debido a una comprensión a menudo bastante limitada y/o a la naturaleza compleja de los mecanismos moleculares subyacentes, los enfoques estándar actuales para tratar enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la artritis psoriásica y la artritis reumatoide normalmente se centran en controlar la inflamacion pero al momento no tenemos opcion de curacion. Por lo tanto, el concepto principal para tratar las enfermedades autoinmunes sigue siendo evitar que las células inmunitarias autorreactivas ataquen los tejidos del huésped mediante agentes inmunosupresores amplios (y en su mayoría no dirigidos), especialmente glucocorticoides y fármacos antiinflamatorios no esteroides. Además, las células inmunitarias autoreactivas pueden ser bloqueadas en forma mas específica por anticuerpos terapéuticos dirigidos a células B (por ejemplo, anticuerpos anti-CD20 (Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab) o anti-BAFF (Belimumab)), células T (por ejemplo, anticuerpos anti-CD52 (alemtuzumab) y citoquinas proinflamatorias (p. ej., anticuerpos anti-TNF (infliximab)) o por moléculas pequeñas que actúan principalmente sobre la señalización de las células T o B  y, por lo tanto, funcionan bloqueando las vías intracelulares (p. ej., ciclosporina A o micofenolato de mofetilo). 

Otra opción es "restablecer , resetear” el sistema inmunológico del paciente o trasplantar un "nuevo" sistema inmunológico de terceros mediante un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogo o alogénico, respectivamente. 

La terapia celular dirigida a las células inmunes autorreactivas se considera cada vez más como un enfoque potencialmente curativo en una variedad de enfermedades autoinmunes. En general, existen dos conceptos para la terapia celular de enfermedades autoinmunes: (a) eliminar y (b) amortiguar las células inmunes autorreactivas . 

 

Un estudio publicado este mes en NJEM, documento que la terapia con células CAR-T CD19 es un tratamiento potencialmente seguro y eficaz para los pacientes con  lupus eritematoso sistémico (LES), miositis inflamatoria idiopática y esclerosis sistémica. 

Los investigadores estudiaron a 15 personas, incluidas 8 personas con LES grave. Después de dos años, los investigadores probaron la eficacia y descubrieron que los pacientes con LES o miositis inflamatoria idiopática presentaron una  resolución completa de los síntomas de la enfermedad. Los pacientes con esclerosis sistémica presentaron mejoria  significativamente al reducir la gravedad de las manifestaciones pulmonares y dermicas (Muller F. et al. N Engl J 2024).

Con todos estos resultados promisorios en patologicas hematologicas , autoinmunes, se recibe la noticia este mes que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha concedido la designación Fast Track al KYV-101 para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM).

KYV-101 es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19 autólogo y totalmente humano diseñada para agotar las células B, incluidas las células B autorreactivas, en pacientes con enfermedades autoinmunes. El producto se evaluará en un ensayo abierto de fase 2 (KYSA-7) que inscribirá a pacientes con EM progresiva refractaria al tratamiento.

 KYV-101 también se está investigando para el tratamiento de múltiples enfermedades autoinmunes, incluidas la nefritis lúpica, la miastenia gravis y la esclerodermia.

 

Esperemos que estos estudios nos aporten informacion valiosa y positiva con el fin de contar con un arsenario cada vez mas amplio y efectivo en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes . 

Es importante tener en cuenta que los tiempos para lograr informacion y disponibilidad de resultados se toman en años. A continuacion un resumen de lo que significa las diferentes fases y tiempos en ensayos clinicos: 

• Fase 1: la fase 1 de un ensayo clínico normalmente evalua  a 20 y 100 participantes y dura varios meses. El propósito de esta fase es medir la seguridad comprobando los efectos secundarios adversos. Los ensayos de fase 1 generalmente buscan voluntarios sanos, pero pueden buscar personas con la afección que se está estudiando según el tipo de investigación en cuestión.
• Fase 2: una vez que los resultados de la Fase 1 consideran que un medicamento es seguro, sigue la fase 2. Alrededor del 70% de los medicamentos avanzan a la segunda fase, que está diseñada para medir la seguridad en un grupo mayor de voluntarios (normalmente varios cientos), al mismo tiempo que mide la efectividad del tratamiento en los participantes.
• Fase 3: Alrededor del 33% de los medicamentos pasarán de la Fase 2 a la Fase 3. Esta fase del  ensayo clínico recluta la mayor cantidad de participantes, con objetivos de inscripción generalmente de miles de participantes. La fase 3 tiene como objetivo medir tanto la seguridad como la eficacia durante un período más prolongado, que generalmente dura entre uno y cuatro años.
• Aprobación de la FDA: después de que un tratamiento haya pasado la Fase 3, el patrocinador del estudio presentará una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) o una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La FDA revisará toda la información que los investigadores recopilaron durante cada etapa del ensayo para determinar si se aprueba  el medicamento. 

 

Actualmente el centro de investigaciones Unisanitas , cuenta con varios estudios en reclutamiento de  fase III y fase IV. en Esclerosis Multiple tanto en fenotipos progresivos como recaída remisión. 

Si se encuentra interesado en participar en ensayos clínicos por favor contactenos 

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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Cancer y Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple  es una enfermedad crónica neurodegenerativa autoinmune del sistema nervioso central que provoca la desmielinización de las fibras nerviosas del cerebro y la médula espinal. Si bien los pacientes experimentan diferentes niveles de síntomas y patrones de aflicción, la enfermedad incrementa en un porcentaje alto de pacientes los niveles  de discapacidad en el tiempo. 

Aún se desconoce qué causa la esclerosis múltiple, aunque los esfuerzos cientificos han identificado ciertos factores de riesgo como son:  predisposición genética, estilo de vida, medio ambiente y la infección previa (epstein barr virus) (Yuan S et al. J Neurology 2020), al dia se desconoce  sobre las causas fundamentales  de la  esclerosis múltiple. El avance en estas dos últimas dos décadas, en el campo del tratamiento y comprension de la fisiopatologia, ha otorgado que se cuente con un arsenal de nuevas terapias modificadoras de la enfermedad (DMT). Los DMT actuales para la esclerosis múltiple tienen como objetivo modular las respuestas inmunes innatas y adaptativas hacia un fenotipo menos inflamatorio. Dado que el sistema inmunológico también es fundamental para identificar y eliminar células malignas, la inmunosupresión de los DMT puede, como era de esperar, aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer en pacientes con esclerosis múltiple. En comparación con los controles sanos, los pacientes con enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, pueden tener ya un mayor riesgo de desarrollar ciertas neoplasias malignas y este riesgo puede aumentar aún más con los tratamientos con DMT. Para aquellos pacientes que desarrollan esclerosis múltiple y cáncer, se  crean un desafío para los médicos sobre cómo abordar terapéuticamente el tratamiento del cáncer en el contexto de la autoinmunidad de la esclerosis múltiple. 

Los datos sobre la prevalencia e incidencia del cáncer en pacientes con esclerosis múltiple han sido contradictorios. Antes de la llegada de los DMT orales e intravenosos, los estudios sugerían que el riesgo de cáncer era igual  o menor  en pacientes con esclerosis múltiple no tratados o en pacientes con esclerosis múltiple tratados con interferones y acetato de glatiramero (Bahmanyar S et. al. Neurology 2009, Nielsen N et al. Int J Cancer 2005, Lebrun C et al. Mult Scler 2008).

Varios estudios han encontrado que, si bien el riesgo de cáncer en pacientes con esclerosis múltiple puede no diferir del de la población general, el riesgo parece ser menor en los pacientes masculinos en comparación con las mujeres, y aumenta con la edad (Gaindh D et al. J Neurol Sci 2016). En general, los datos sugieren en que las terapias inmunosupresoras como: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida y mitoxantrona, han aumentado los riesgos de cáncer en pacientes con esclerosis múltiple y este riesgo está relacionado con los antecedentes familiares de cáncer del paciente, la duración del tratamiento y la dosis acumulada (Ragonese P et al. BMC Neurol 2017).

Recientemente Ann Marrie R y colbs, publico en Neurology 2020, un estudio retrospectivo donde analizo 53.983 casos de esclerosis múltiple y 269.915 controles. Los análisis multivariables no mostraron diferencias en el riesgo de cáncer de mama (HR combinado 0,92 [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,78–1,09]) o el riesgo de cáncer colorrectal (HR combinado 0,83 [IC 95 % 0,64–1,07]) entre las cohortes . Las tasas de mortalidad de mama y colorrectal no difirieron entre las cohortes. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de vejiga fueron mayores entre la cohorte de esclerosis múltiple. Aunque la incidencia de cánceres de próstata, útero y SNC difirió entre la  esclerosis múltiple y las cohortes similares, las tasas de mortalidad no lo hicieron.

 

Estas observaciones plantean dudas sobre el riesgo de cáncer en las personas con esclerosis múltiple: si el riesgo es inherente a la enfermedad misma o si es el resultado del uso de esclerosis múltiple. Otro tema sin resolver es el impacto de los tratamientos contra el cáncer en el curso de la esclerosis múltiple y el manejo de los DMT en este contexto. Es por ello ante la falta de respuestas a estos interrogantes   que a continuacion el grupo la Société Francophone de la Sclérose En Plaques (SFSEP) y su Grupo de Recomendaciones sobre Esclerosis Múltiple (France4MS) decidieron emitir recomendaciones actualizadas sobre el cáncer y la esclerosis múltiple. Al formular sus recomendaciones, consideraron información de la literatura científica internacional, las recomendaciones existentes sobre el cáncer en la población general y el resumen oficial de las características del producto para DMT. 

 

Mult Scler . 2024 Feb doi: 10.1177/13524585231223880. 

Cáncer y esclerosis múltiple: recomendaciones para 2023 de la Sociedad Francesa de Esclerosis Múltiple

Nicolas Collongues, Françoise Durand-Dubief, Christine Lebrun-Frenay, Bertrand Audoin, Xavier Ayrignac, Caroline Bensa, Kévin Bigaut, Bertrand Bourre, Clarisse Carra-Dallière, Jonathan Ciron, Gilles Defer, Arnaud Kwiatkowski, Emmanuelle Leray, Elisabeth Maillart, Romain Marignier , Guillaume Mathey, Nathalie Morel, Eric Thouvenot, Hélène Zéphir, Julie Boucher, Clémence Boutière, Pierre Branger, Angélique Da Silva, Sarah Demortière, Maxime Guillaume, Benjamin Hebant, Edouard Januel, Anne Kerbrat, Eric Manchon, Xavier Moisset, Alexis Montcuquet, Chloé Pierret, Julie Piqué, Julien Poupart, Chloé Prunis, Thomas Roux, Perrine Schmitt, Géraldine Androdias, Mikael Cohen

 

Abstract

Antecedentes: Los datos epidemiológicos revelan que el 45% de las personas con esclerosis múltiple (PwMS) en Francia tienen más de 50 años. Esta población de más de 50 años es más susceptible al cáncer y este riesgo puede aumentar con el uso frecuente de medicamentos inmunosupresores. En consecuencia, han surgido preocupaciones sobre el posible aumento del riesgo de cáncer en las personas con EM y sobre cómo se debe evaluar y tratar a los pacientes en términos de riesgo de cáncer.

Objetivo: Desarrollar recomendaciones basadas en evidencia para manejar la coexistencia del cáncer y la esclerosis múltiple (EM).

Métodos: El Grupo Francés de Recomendaciones en EM recopiló artículos de PubMed y bases de datos universitarias que abarcan el período comprendido entre enero de 1975 y junio de 2022. Se empleó el método RAND/UCLA para lograr un consenso formal. Los expertos en EM revisaron exhaustivamente los artículos de texto completo y desarrollaron las recomendaciones iniciales. Luego, un grupo de especialistas multidisciplinarios en atención médica validó la propuesta final.

Resultados: Se abordaron cinco preguntas clave, que abarcan diversos temas como la detección del cáncer antes o después de iniciar una terapia modificadora de la enfermedad (DMT), el manejo adecuado de la EM en el contexto del cáncer, el seguimiento recomendado para el cáncer en pacientes que reciben una DMT, y la posible reintroducción de un DMT después del tratamiento inicial del cáncer. Se alcanzó un fuerte consenso para las 31 recomendaciones.

Conclusión: Estas recomendaciones proponen un enfoque estratégico para gestionar el riesgo de cáncer en personas con EM.

 

A continuación algunos de los apartes del articulos, articulo completo en el link: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/13524585231223880

 

El comité directivo definió cinco preguntas clínicas dentro del alcance de las siguientes recomendaciones:

Q1. ¿Qué pruebas de detección de cáncer deberían recomendarse antes de iniciar un DMT en personas con EM?

Q2. ¿Qué exámenes de detección de cáncer deberían recomendarse para las personas con EM que reciben DMT? 

Q3. ¿Cómo deberían ser manejadas las personas con EM con antecedentes de cáncer o con susceptibilidad genética al cáncer?

P4. ¿Qué enfoque se debe adoptar en el diagnóstico del cáncer en una persona con EM?

P5. ¿Qué enfoque debería adoptarse después del inicio del tratamiento inicial del cáncer en pacientes con EM?

Para abordar estas preguntas, fue necesaria una mayor clarificación del contexto científico, lo que llevó al surgimiento de investigaciones adicionales:

1. ¿La EM aumenta el riesgo de cáncer?

2. ¿Los DMTpara la EM aumentan el riesgo de cáncer? 

3. ¿El cáncer aumenta el riesgo de desarrollar un primer evento desmielinizante sugestivo de EM?

4. ¿Está el cáncer asociado con un mayor riesgo de recaída o progresión de la discapacidad en personas con EM?

5. ¿Los tratamientos contra el cáncer aumentan el riesgo de desarrollar un  primer evento desmielinizante sugestivo de EM?

6. ¿Los tratamientos contra el cáncer están asociados con un mayor riesgo de recaída o progresión de la discapacidad en personas con EM.

Q1. ¿Qué pruebas de detección de cáncer se deben recomendar antes de iniciar un DMT en personas con EM?

• A. En pacientes con EM se recomienda aplicar las mismas recomendaciones para el tamizaje del cáncer que en la población general (opinión de expertos).
• B. Durante la entrevista, se recomienda conocer los antecedentes personales y familiares de cáncer del paciente, la presencia de cáncer en evolución, tratamientos previos de riesgo de cáncer y otros factores de riesgo (opinión de expertos).
• C. Antes de iniciar los siguientes tratamientos, interferón β, acetato de glatiramero, teriflunomida, dimetil fumarato , fumarato de diroximel, cladribina, natalizumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab y mitoxantrona, se recomienda no realizar pruebas de detección de cáncer en pacientes con EM (opinión de expertos).
• D. Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de esfingosina-1-fosfato (fingolimod, ponesimod), se recomienda verificar el estado de vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH) y realizar un examen de detección del VPH en pacientes con EM (opinión de expertos). Se recomienda realizar un examen dermatológico en pacientes con EM en el año anterior o posterior al inicio del tratamiento con inhibidores de esfingosina-1-fosfato (opinión de expertos).
• E. En el año anterior o posterior al inicio del tratamiento con AZA en pacientes con EM, se recomienda realizar un examen dermatológico y ginecológico (opinión de experto).
• F. En el año anterior o posterior al inicio del tratamiento con micofenolato en personas con EM, se recomienda realizar un examen dermatológico (opinión de experto). 

Q4. ¿Qué actitud se debe adoptar en caso de descubrimiento de cáncer en una persona con EM?

• A. Tras el diagnóstico de cáncer, se recomienda una consulta neurológica dedicada a las interacciones entre la EM y el cáncer (opinión de expertos).
• B. En caso de diagnosticarse cáncer en un paciente con EM, se recomienda realizar una evaluación clínica y una resonancia magnética índice antes de cualquier tratamiento oncológico (opinión de experto).
• C. Antes de revisar las decisiones terapéuticas existentes respecto de la EM, se recomienda contar con la opinión del oncólogo u órgano especialista sobre el tratamiento y pronóstico del cáncer (opinión de experto).
• D. Durante el manejo inicial del cáncer en una persona con EM, se recomienda evaluar la estrategia terapéutica y el seguimiento clínico y radiológico de la EM en una reunión de consulta terapéutica (TCM) para EM (opinión de expertos).
• E. La EM no es una contraindicación para la implementación de quimioterapia, radioterapia, inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) o terapia dirigida contra el cáncer (opinión de expertos).
• F. Cuando un paciente recibe quimioterapia linfopénica o tratamiento inmunosupresor con eficacia reconocida en MSa como parte del tratamiento oncológico, se recomienda discutir la interrupción del DMT para la EM (opinión de expertos). 
• G Cuando un paciente recibe un trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo o alogénico como parte de un tratamiento oncológico, se recomienda suspender el DMT para la EM (opinión de expertos).
• H. Cuando un paciente recibe un ICI para tratamiento oncológico, se recomienda un estrecho seguimiento neurológico clínico y radiológico (opinión de experto).
• I. Cuando un paciente recibe un ICI para tratamiento oncológico, se recomienda discutir sistemáticamente el DMT en una TCM para EM (opinión de experto).

a Rituximab, mitoxantrona, cladribina, ciclofosfamida, alemtuzumab.

TCM reunión de consulta terapéutica . ICI immune checkpoint inhibitor

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MOGAD: Efectividad de las inmunoterapias

Actualmente en el  espectro de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) incluye esclerosis múltiple (EM), desorden del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina (MOGAD) . Estas patologias mencionadas se reconocen en la actualidad como entidades clínico-patológicas distintas.

A diferencia de la EM, en la  que ocurre un proceso neurodegenerativo en paralelo con la actividad inflamatoria desde el inicio de la enfermedad, generando incremento en la tasa  de atrofia cerebral y medular, fenomeno que esta incluso presente desde las primeras manifestaciones de la enfermedad (Perez-Miralles F et al. Mult Scler 2013, Daltonn CM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, Bischof A et al. ACTRIMS 2022 CE2.2) y acumulación progresiva de discapacidad en las etapas posteriores, aun independiente de actividad clinica de recaidas  (Müller KJ et al. JAMA Neurol 2023). A diferencia de Esclerosis Multiple, las patologias desmielinizantes tipo NMOSD o MOGAD se conceptualizan actualmente como trastornos puramente recurrentes, con estabilidad clínica y radiográfica entre recaídas (Wingerchuk  DM et al., Neurology 2007, Al-Ani A et al. J Neurol 2023).

Actualmente no existen medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), ni ensayos controlados aleatorios ni pautas basadas en evidencia para el tratamiento de MOGAD, ya sea en situaciones agudas o como terapia de mantenimiento para prevención de recaídas.

El enfoque de tratamiento agudo para los ataques de MOGAD se basa en la experiencia adquirida en estudios de NMOSD con EM y AQP4-Ab positivos, así como en estudios observacionales retrospectivos realizados en cohortes relativamente pequeñas de pacientes con MOGAD (Whittam DH et al. J Neurol 2020,Lotan I et al. Mult Scler 2023).

El uso de metilprednisolona intravenosa (IVMP) es el tratamiento más común utilizado como  tratamiento de primera línea para los ataques agudos en pacientes con MOGAD, que requiere por lo generalmente de continuacion con  prednisona oral en retiro gradual. Se ha recomendado una reducción gradual de los corticosteroides basándose en estudios observacionales. El grupo de estudio MOG de Australasia y Nueva Zelanda documento que las recaídas ocurrían comúnmente con dosis de <20 mg de prednisona por día en adultos y que una duración del tratamiento inferior a 3 meses se asociaba con un riesgo dos veces mayor de recaídas, en comparación con pacientes tratados durante más tiempo (Ramanathan S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018). Otro estudio realizado en China demostró que la reducción gradual o la interrupción temprana de los esteroides orales dentro de los 30 días tuvo como resultado una recaída en el 59% de los pacientes (Song H, et al. J Ophthalmol. 2019). Por esto y otros estudios , se recomienda una reducción gradual prolongada de los esteroides con el fin de  reducir la posibilidad de recaídas tempranas y proporcionar una buena opción de mantenimiento, con una estrecha vigilancia durante y después de la interrupción de los esteroides.

• En algunos casos, el tratamiento inicial con corticosteroides puede ser la única terapia necesaria después de un primer ataque de MOGAD. Un subgrupo de pacientes con MOGAD puede permanecer libre de recaídas sin inmunoterapia durante mucho tiempo después del tratamiento inicial con esteroides o solo experimentar una recaída después de muchos años.
• En pacientes que presentan ataques graves, como pérdida visual completa, parálisis grave o encefalopatía que requieren ingreso en cuidados intensivos, y que no mejoran después de la IVMP, normalmente se justifica un tratamiento escalonado. Las opciones de tratamiento escalonado incluyen recambio plasmático terapéutico (TPE), inmunoadsorción (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o TPE seguida de IVIG. Aunque está respaldado por una justificación teórica de eliminar y/o neutralizar los anticuerpos sistémicos responsables del  proceso patogénico, la evidencia que respalda la utilidad terapéutica de estos tratamientos en MOGAD es limitada.
• La mejor terapia de mantenimiento para los pacientes con MOGAD sigue siendo un tema de debate continuo, particularmente considerando que aproximadamente el 50% de los pacientes con MOGAD presentan enfermedad monofásica y es posible que no requieran inmunosupresión a largo plazo. Desafortunadamente, es difícil predecir si un paciente recién diagnosticado está destinado a desarrollar un curso recurrente. Se encontró que la seropositividad longitudinal de MOG-IgG estaba asociada con la recaída de MOGAD, pero muchos de los pacientes que siguen siendo seropositivos no recaen. Aproximadamente el 25% de los pacientes con MOGAD se volverán seronegativos y es más probable que padezcan enfermedad monofásica (Oliveira LM et al. Mult Scler 2019, Cobo-Calvo A, et al. Ann Neurol 2021). Además, los hallazgos de Cobo-Calvo, sugieren que los adultos tienen un mayor riesgo de recaída y pueden experimentar peores resultados clínicos que los niños. 

La decision del tipo de tratamiento de mantenimiento para el MOGAD recurrente sigue siendo objeto de controversia y se ha extrapolado de estudios de NMOSD . Esto no es ideal debido a las diferencias bien descritas en fisiopatología, demografía, gravedad y pronóstico entre las dos entidades patológicas. Las terapias de mantenimiento comunes empleadas pueden incluir esteroides orales, azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo (MMF) y terapia  monoclonales biológica dirigidos a las células B, como rituximab (RTX) y tocilizumab, todos los cuales se han empleado en NMOSD, además a IVIG de mantenimiento, que no es un tratamiento común para NMOSD.

A continuacion un  reciente estudio, de una gran cohorte de pacientes con MOGAD, donde se realizo  un seguimiento a  la efectividad de los tratamientos: prednisona, MMF, IVIG y depleción de células B (BCD). Determinaron los autores,  los índices de tasas de incidencia (IRRs), las tasas de recaída anualizadas (ARR) y las probabilidades de ausencia de recaída para todas las terapias. Los pacientes fueron seguidos durante varios años, se analizaron más de 400 recaídas y el número de pacientes y años-paciente en diversos tratamientos fue significativamente mayor que el de estudios anteriores. Además, se consideró el tratamiento combinado, la monoterapia y la dosis óptima. 

 

Mult Scler. doi: 10.1177/13524585241226830.

Effectiveness of immunotherapies in relapsing myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease

Efectividad de las inmunoterapias en la enfermedad recurrente asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina

 

Philippe Antoine Bilodeau, Anastasia Vishnevetsky, Negar Molazadeh, Itay Lotan, Monique Anderson, Gabriela Romanow, Rebecca Salky, Brian C Healy, Marcelo Matiello, Tanuja Chitnis, Michael Levy

 

Abstract

Antecedentes: la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD) puede causar neuritis óptica, mielitis transversa o encefalomielitis aguda diseminada (ADEM). La inmunoterapia se utiliza a menudo para la enfermedad recurrente, pero existe variabilidad en las decisiones de tratamiento.

Objetivo: El objetivo fue determinar las tasas de recaída anualizadas (ARR) y los índices de tasas de incidencia (IRRs) en comparación con las probabilidades previas al tratamiento y de ausencia de recaída entre pacientes que reciben esteroides, depleción de células B (BCD), inmunoglobulina intravenosa (IVIG), y micofenolato de mofetilo (MMF).

Métodos: Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con MOGAD recidivante tratados en Mass General Brigham. Se calcularon las ARR y las IRRs en comparación con el tratamiento previo, y la probabilidad de ausencia de recaída y el odds ratio para la ausencia de recaída en comparación con prednisona.

Resultados: Un total de 88 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. La ARR con IVIG fue de 0,13 (intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,06-0,27) y la probabilidad de ausencia de recaída después de al menos 6 meses de tratamiento fue del 72 %. La ARR con BCD fue de 0,51 (IC del 95 % = 0,34-0,77) y la probabilidad de ausencia de recaída fue del 33 %. La ARR del MMF fue de 0,32 (IC del 95 % = 0,19-0,53) y la probabilidad de ausencia de recaída fue del 49 %. En la enfermedad de inicio pediátrico, el MMF tuvo las ARR más bajas (0,15; IC del 95 % = 0,07-0,33).

Conclusión: La IVIG tuvo las ARR y IRRs más bajas en comparación con el tratamiento previo y el odds ratio de libertad de recaída más alto en comparación con la prednisona, mientras que BCD tuvo la más baja. En MOGAD de inicio pediátrico, el MMF tuvo las ARR más bajas

 

Desde su descripción inicial, se han propuesto varios tratamientos para MOGAD, que incluyen inmunoglobulina intravenosa (IGIV), rituximab, micofenolato de mofetilo (MMF), azatioprina (AZA) y tocilizumab. Una encuesta internacional informó que AZA (30,8%), micofenolato (25,0%) y rituximab (17,3%) fueron los tratamientos más utilizados y el tratamiento con inmunosupresión reduce el riesgo de futuras recaídas. Varios estudios pequeños han informado éxitos con IVIG, MMF, rituximab y tocilizumab. Un gran estudio internacional demostró que rituximab reduce las tasas de recaída en un 63% cuando se usa en primera línea y conduce a la ausencia de recaídas en el 52,5% de los pacientes después de una mediana de 12,1 meses.

Un estudio reciente informó una mayor eficacia con IVIG 2 g/kg mensualmente en comparación con otros regímenes de tratamiento con IVIG. La mayoría de estos estudios estuvieron limitados por un pequeño número de pacientes y la variabilidad en los criterios y definiciones de inclusión.

Métodos

Cohorte de estudio

Análisis retrospectivo de las recaídas de MOGAD entre 1981 y 2022 en el Hospital General de Massachusetts y el Hospital Brigham and Women's. Los pacientes fueron incluidos si tenían una prueba MOG IgG positiva y cumplían con los criterios de diagnóstico MOGAD 2023. Los puntos de corte para positivo alto y bajo positivo se determinaron según las pautas de ensayo individuales. Para el ensayo de células vivas de Mayo, c títulos positivos incluidos ⩾ 1:100, mientras que títulos positivos bajos incluyeron títulos de 1:20 a 1:40. Para el ensayo basado en células fijas (ARUP, Athena, Quest), los títulos positivos claros incluyeron títulos de ⩾1:100, mientras que los positivos bajos incluyeron títulos de 1:10 a 1:100

Definiciones de recaída. Las recaídas se definieron como nuevos síntomas/signos del sistema nervioso central (SNC) compatibles con una manifestación conocida de MOGAD y que duran más de 24 horas. Se excluyó el empeoramiento transitorio debido a otras causas.

Definiciones de tratamiento. La monoterapia se definió como un único tratamiento inmunomodulador y no se consideró el arrastre de inmunoterapias anteriores.

• El tiempo que el paciente tomó prednisona incluyó el tiempo en que la dosis de prednisona se mantuvo en 10 mg o más. Los pacientes que recibieron BCD se incluyeron si completaron al menos la dosis de carga inicial. La dosis de rituximab fue de 1.000 mg cada 6 meses.
• Se incluyeron las recaídas con BCD si ocurrieron más de 1 mes después de la dosis inicial.
• La dosis óptima de MMF se definió como una dosis de al menos 1000 mg/m2, o un recuento absoluto de linfocitos inferior a 1500/μL.
• Se incluyeron las recaídas de MMF con la dosis óptima si ocurrieron después de al menos 3 meses de tratamiento, mientras que todas las recaídas durante la dosis final de MMF se consideraron para el tratamiento total.
• La dosis óptima de IVIG se definió como 2 g/kg mensualmente.
• Libre de recaídas se definió como no haber tenido recaídas en una terapia después de al menos 6 meses de tratamiento.

Resultados

• Se identificaron un total de 145 pacientes. Se incluyeron en el análisis un total de 88 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión.
• Hubo un total de 442 recaídas en la cohorte: 42 recaídas con prednisona, 24 recaídas con IVIG, 114 recaídas con BCD y 54 recaídas con MMF. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 6,9 años (IQR = 4,0–11,9) para el inicio en adultos y de 6,3 años (IQR = 3,4–12,1) para el inicio pediátrico. La mayoría de los pacientes no tenían bandas oligoclonales. Los pacientes con MOGAD de inicio pediátrico fueron seguidos durante más tiempo que los pacientes con inicio en adultos. La mayoría de los pacientes fueron evaluados mediante un ensayo basado en células vivas.

Discusión

• En la cohorte multicéntrica de 88 pacientes con MOGAD recurrente atendidos entre 1981 y 2022, el tratamiento con IVIG se asoció con la ARR más baja (0,13) y la probabilidad más alta de ausencia de recaída (72%). 
• El MMF tuvo el segundo ARR más bajo (0,32) y la segunda probabilidad más baja de ausencia de recaída (49%). BCD tuvo la ARR más alta (0,54) y la probabilidad de ausencia de recaída más baja (33%).
• El uso de IVIG 2 g/kg mensual (IVIG óptima) se asoció con una ARR aún menor (0,00) y una mayor probabilidad de ausencia de recaída (85%). El MMF disminuyó significativamente la tasa de recaída, pero la probabilidad de ausencia de recaída fue menor que la de la IVIG. 
• El MMF fue el tratamiento más eficaz en el MOGAD de inicio pediátrico
• En todos los grupos, BCD fue consistentemente inferior tanto a MMF como a IVIG. La probabilidad de ausencia de recaída con rituximab fue menor en nuestra cohorte (33%) que lo informado en un metanálisis reciente (55%, n = 238), a pesar de el hecho de que era más probable que se utilizara en primera línea.

Existen varias limitaciones para este estudio retrospectivo. En primer lugar, el hecho de que muchos pacientes estuvieran recibiendo terapias múltiples y superpuestas puede complicar la atribución de resultados a un tratamiento específico, haciendo difícil distinguir los efectos del tratamiento individual de los posibles efectos sinérgicos entre terapias y los efectos de arrastre de tratamientos anteriores. Otro factor que pudo influir  es que se consideró que los pacientes tomaban prednisona si tomaban 10 mg o más de forma crónica; en consecuencia, probablemente se subestimó la eficacia de dosis más altas de prednisona.

En conclusión, en esta estudio los pacientes con MOGAD con un largo tiempo de seguimiento mostró que todos los tratamientos analizados redujeron las tasas de recaída en comparación con el grupo previo al tratamiento. IVIG tuvo la ARR y la IRRs más bajas, mientras que BCD tuvo la más alta. En el MOGAD de inicio pediátrico, el MMF tuvo la ARR y la IRRs más bajas, pero la interpretación está limitada por el pequeño número de pacientes.

 La IVIG y el micofenolato podrían considerarse en el tratamiento de  MOGAD recurrente.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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"Niebla mental” o “ Brain fog”

“Niebla mental” es un término utilizado tanto en los discursos sociales como en el literatura para describir un fenómeno subjetivo de disfunción  de percepción cognitiva. La “niebla  mental” o “ Brain fog” como se denomina en ingles,  es un término indefinido que describe un conjunto de síntomas relacionados con la fatiga y el deterioro en la memoria,  atención y la concentración. 

Los síntomas de la confusión mental pueden manifestarse de maneras que quizás no es facil de identificar al principio. Ejemplos es revisar emails y darte cuenta de haber leído algunos pero no diste respuesta, o te distraes en una reunión importante, llegando a dificultar concentrarse en las tareas diarias. 

En uno de estos momentos, podrías pensar: algo anda mal. Y vale la pena prestar atención a ese instinto.

Podría estar agotado, experimentar fatiga para tomar decisiones o simplemente tener un mal día en el trabajo. Pero si constantemente sientes que tu cerebro no está tan agudo como de costumbre, es posible que estés sufriendo de “Niebla  mental/ Brain fog”, y esta sensación puede ser desconcertante.

Existen patologias que se relacionan mas con esta miriada de sintomas como son los paciente con dolor cronico, fibromialgia, Lupus, enfermedades inflamatorias intestinales.

Recientemente con la pandemia SARS-CoV-2 y el sindrome post COVID o COVID long , se ha incrementa las descripciones e investigaciones sobre este sindrome si podríamos llamarlo de  "Niebla  mental” o “ Brain fog”. 

Un estudio encontró que la “niebla mental” crónica posterior a la COVID se asociaba significativamente con la gravedad de los síntomas respiratorios al inicio del cuadro clinico  y con el ingreso a la unidad de cuidados intensivos, (Asadi-Pooya et al. J Med Virol 2022) y otro identificó que la fatiga y los síntomas dermatológicos durante las primeras 3 semanas de la enfermedad estaban relacionados con desempeños de memoria y tiempos de reacción más lentos en el desempeño de la función ejecutiva (Guo P et al  Front Aging Neurosci 2022).

“Niebla  mental/ Brain fog”,  se ha descrito en COVID long  com una incidencia del 5 al 22% (Jennings G et al. J Clin Med 2022).

Si bien las manifestaciones clinicas  como la depresión, la fatiga y la “Niebla  mental/ Brain fog”,  afectan a un gran numero de pacientes de patologias neurologicas como  accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, "COVID prolongado", el papel de la inflamación crónica en la mediación de estos sintomas no ha sido estudiado. 

En el siguiente articulo, los autores denominan este punto final combinado de depresión, fatiga y  “Niebla  mental/ Brain fog” secundario según los autores a un proceso de inflamación crónica, como Síndrome Brain FADE: Niebla cognitiva, astenia y depresión relacionadas con la inflamación. Los autores postulan  que la inflamación crónica es la vía final común que conecta todas las enfermedades neurológicas, independientemente del daño inicial, con el síndrome Brain FADE.

A este criterio de valoración combinado de depresión, fatiga y confusión mental debido a la inflamación crónica lo denominamos síndrome Brain FADE; Niebla cognitiva, astenia y depresión relacionadas con la inflamación. Postulamos que la inflamación crónica es la vía final común que conecta todas las enfermedades neurológicas, independientemente del daño inicial, con el síndrome Brain FADE.

Front Immunol . 2024   doi: 10.3389/fimmu.2024.1332776.

Brain FADE syndrome: the final common pathway of chronic inflammation in neurological disease

Síndrome Brain FADE: la última vía común de inflamación crónica en enfermedades neurológicas 

Khalid A Hanafy, Tudor G Jovin

Abstract

Importancia: Si bien ahora se acepta la comprensión de la inflamación en la patogénesis de muchas enfermedades neurológicas, este comentario especial aborda la necesidad de estudiar la inflamación crónica en la propagación de la niebla cognitiva, la astenia y la depresión relacionadas con la inflamación, que denominamos síndrome Brain FADE. Los pacientes con síndrome Brain FADE caen en el vacío entre la neurología y la psiquiatría porque la depresión, la fatiga y la niebla que se observan en estos pacientes no son idiopáticas, sino que se deben a una inflamación orgánica involucrada en el inicio de la enfermedad neurológica.

Observaciones: Una revisión de ensayos clínicos aleatorios sobre accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, COVID, lesión cerebral traumática y enfermedad de Alzheimer revela una escasez de estudios con cualquier componente del síndrome Brain FADE como criterio de valoración principal. Además, a pesar de la noción relativamente bien aceptada de que la inflamación es un factor determinante crítico en estas patologías, ninguno ha relacionado la inflamación crónica con la depresión, la fatiga o la niebla a pesar de que más de la mitad de los pacientes las padecen.

Conclusiones y relevancia: El síndrome Brain FADE es importante y prevalente en las enfermedades neurológicas que examinamos. Los "medicamentos psiquiátricos" clásicos son insuficientes para abordar el síndrome Brain FADE y se debe estudiar un enfoque novedoso que utilice la orientación secuencial de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.

• Enfermedad Cerebrovascular

Las estimaciones de Brain FADE después de un accidente cerebrovascular varían entre el 20% y el 70%, según un conglomerado de todos estos síntomas.

El ensayo FLAME fue el primer ensayo aleatorio controlado con placebo que abordó indirectamente el Brain FADE después de un accidente cerebrovascular. En este pequeño estudio de 118 pacientes, tanto la depresión como la recuperación motora mejoraron significativamente con el tratamiento con fluoxetina. El ensayo FOCUS fue un ECA que inscribió a aproximadamente 3000 pacientes con accidente cerebrovascular en el Reino Unido y no encontró diferencias en el resultado funcional.

El articulo documento algunos estudios con terapias antiinflamatorias: free radical scavenger NXY-059, natalizumab, Toll-like receptor 4 (TLR4) aptamer,  sin resultados positivos. 

• Esclerosis múltiple

Brain FADE haya sido estudiado en Esclerosis Multiple; Se estima que la Fatiga , Niebla  mental/ Brain fog” y la Depresión, afectan aproximadamente al 37 %–78 % , al 34 %–65 %  y al 5 %–59 % de pacientes, respectivamente. Es de destacar que no solo se ha estudiado individualmente cada uno de estos elementos del síndrome Brain FADE en la Esclerosis Multiple, sino que también se ha estudiado la idea de que son parte de la vía final común debido a la inflamación en la Esclerosis Multiple (cerca de  252 artículos de investigación). El articulo menciona varios estudios de un grupo reducido de pacientes y la relación entre inflamación y sintomatología y finaliza con estudios negativos para el control de algunos de los síntomas BRAIN FADE en los pacientes de los estudios de anti IL-6  en NMO, considerando la falta de protagonismo de la IL-6 en la fisiopatología de estos síntomas. 

Concluyen luego de mencionar datos de estudios en Alzheimer , Enfermedad Parkinson , long COVID , que el papel de la inflamación, puede ser un factor crítico para el tratamiento de prácticamente todas las enfermedades neurológicas, pero estos clásicos "criterios de valoración psiquiátricos" deben ser adoptados por neurólogos y neurocientíficos, tanto en el laboratorio como en la clínica. Un enfoque en la vía común final probablemente involucrará la microglía, los receptores tipo Toll, los linfocitos T y la IL-6. El enfoque del síndrome Brain FADE debe ser similar al observado en oncología, donde se eligen múltiples objetivos a lo largo de una vía común, como el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. En este caso, las terapias combinadas atacan el cáncer a lo largo de múltiples vías para mejorar la eficacia, controlar la resistencia y minimizar los efectos secundarios. 

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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