Comparación del dolor neuropático entre el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica y la Esclerosis Múltiple

En el dia de hoy , un estudio que compara  las características del dolor neuropático en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD) y la Esclerosis Múltiple (EM).

A continuación una pequeña introducción al tema:

Introducción

La prevalencia del dolor crónico en la Esclerosis Múltiple  se ha estimado en 29 a 86% (Sotaro C. et al. Neurology 2004, Foley PL. et al. Pain 2013,  Boneschi M, et al. Mult Scler 2008). 

• Pueden ocurrir varios tipos de dolor en la Esclerosis Múltiple , con las siguientes frecuencias: dolor disestésico 18.1%, dolor de espalda 16.4%, espasmos tónicos dolorosos 11%, signo de Lhermitte 9%, dolor visceral 2.9% y neuralgia del trigémino 2% (Sotaro C. et al. Neurology 2004). Los pacientes que experimentaron dolor eran significativamente mayores (edad media 41,7 vs  37,6 años), tenían una puntuación más alta en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y una mayor duración de la enfermedad. No hubo diferencias significativas entre hombres y mujeres con respecto al tipo de dolor, excepto en la neuralgia del trigémino y el dolor visceral, que fueron más comunes en las mujeres.

La fisiopatología del dolor en Esclerosis Multiple incluye:

1. Dolor en la Esclerosis Múltiple   directamente relacionado con el proceso de la enfermedad, como el dolor central debido a la desinhibición del sistema corticoespinal o la activación crónica de las afecciones nociceptivas (Solaro C.et al. Curr Neurol Neurosci Rep 2013).
2. Dolor secundario a complicaciones de la enfermedad, como espasticidad y contracturas.
3. Dolor atribuible a tratamientos farmacológicos, como el uso prolongado de esteroides que conduce a la osteoporosis y, en consecuencia, fracturas patológicas dolorosas, o el uso de DMT (tratamiento modificador de enfermedad como ej:  Interferon , Fingolimod, que pueden llegar a  exacerba las migrañas (Khromov A. et al. Am J Phys Med Rehabil 2005, Patti F.et al. Acta Neurol Scand 2012, Fragoso YD et al. Headache 2015, Binello E, et al. ECTRIMS 2015  online library)

La prevalencia del dolor crónico en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)   se ha estimado en 35-90% de los pacientes (Zhao S,et al. Mult Scler 2014, Kanamori Y et a. Neurology 2011).

• El dolor es altamente prevalente en pacientes con NMOSD, siendo los dos tipos de dolor más característicos: el dolor evocado con mayor frecuencia causado por espasmos musculares tónicos dolorosos y el dolor neuropático continuo. En una cohorte coreana de 40 pacientes con NMOSD, se observaron espasmos tónicos dolorosos en el 25% de los casos (Kim SM, et al. Ach Neurol 2012). Se experimentaron espasmos tónicos dolorosos en las piernas o los brazos en algunos pacientes, en todas las extremidades en otros y en una sola extremidad en un tercer grupo. Los espasmos musculares ocurrieron con mayor frecuencia dentro de los 48 días posteriores al primer episodio de mielitis de NMOSD, y no fueron acompañados por nuevos déficits neurológicos o nuevas lesiones por resonancia magnética. 
• Los pacientes con el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica, también desarrollan dolor neuropático severo, intratable y continuo. Las áreas dolorosas están ubicadas alrededor del torax  y la cintura, a lo largo de toda la longitud de las extremidades inferiores  o en la region dorsal (Zhao S,et al. Mult Scler 2014, Kanamori Y et a. Neurology 2011). Las pruebas sensoriales cuantitativas de pacientes con NMOSD revelan pérdida sensorial mecánica y térmica correlacionada con dolor continuo; hiperalgesia térmica y por calor; y disestesias como la alodinia mecánica dinámica y las sensaciones de calor paradójico. 
• La gravedad del dolor asociado al Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica no se correlaciona con la duración de la enfermedad, la edad, el estado del anticuerpo AQP4o el número de recaídas (Zhao S,et al. Mult Scler 2014). De hecho, el dolor severo lancinante  puede ocurrir en las primeras etapas de la enfermedad e incluso puede ser el primer síntoma clínico de NMO(Kanamori Y et a. Neurology 2011).
• En esta etapa del diagnóstico, el área dolorosa generalmente corresponde a la ubicación de las lesiones de la médula espinal encontradas en la resonancia magnética. Además, el dolor espontáneo en un área afectada (por ejemplo, el tórax) puede ocurrir al mismo tiempo que la sensación de tacto alterada, el dolor evocado y la vibración en otras áreas (por ejemplo, las extremidades), y puede coexistir espaciotemporalmente con prurito neuropático (comezon, picor) (Elsone L, et al. Mult Scler 2013).   El dolor neuropático asociado a la NMOSD a menudo es refractario al tratamiento.

J Clin Neurol. 2020 Jan;16(1):124-130. doi: 10.3988/jcn.2020.16.1.124.

Comparison of Neuropathic Pain in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder and Multiple Sclerosis.

Hyun JW, Jang H, Yu J, Park NY, Kim SH, Huh SY, Kim W, Park MS, Oh J, Park KD, Kim HJ.

Abstract

BACKGROUND AND PURPOSE: 

To compare the characteristics of neuropathic pain in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) and multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

From 2016 to 2018, 500 patients with NMOSD and MS from 6 referral hospitals in Korea underwent pain investigation. After the patients with current pain were matched for sex ratio and disease duration as confounding factors, PainDETECT questionnaires were assessed in 99 NMOSD and 58 MS patients to investigate neuropathic pain. The short form of the Brief Pain Inventory from 74 patients with neuropathic pain component was also analysed.

RESULTS: 

According to the PainDETECT questionnaire, mechanical allodynia (p=0.014) and thermal hyperalgesia (p=0.011) were more severe in NMOSD patients than in MS patients. Strong involvements (score >3) of the pain in domains of tingling/prickling sensation (p=0.024), mechanical allodynia (p=0.027), sudden pain attacks (p=0.018), and thermal hyperalgesia (p=0.002) were significantly more frequent in NMOSD compared to MS patients. Among the patients experiencing pain with a neuropathic component, total pain-related interference (p=0.045) scores were significantly higher in NMOSD patients than in MS patients. In daily life, pain interfered with normal work (p=0.045) and relationships with other people (p=0.039) more often in NMOSD patients than in MS patients. Although pain medication was prescribed more frequently in NMOSD patients, the percentage of patients experiencing medication-related pain relief was lower in those patients.

CONCLUSIONS: 

The severity of neuropathic pain and the pain-related interference in daily life were greater in NMOSD patients than in MS patients. Individualized analgesic management should be considered based on a comprehensive understanding of neuropathic pain in these patients.

J Clin Neurol. 2020 Jan;16(1):124-130. doi: 10.3988/jcn.2020.16.1.124.

Comparación del dolor neuropático en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) y la Esclerosis Múltiple. 

Hyun JW, Jang H, Yu J, Park NY, Kim SH, Huh SY, Kim W, Park MS, Oh J, Park KD, Kim HJ.

Resumen

ANTECEDENTES Y OBJETIVO:

Comparar las características del dolor neuropático en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD)  y la Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS:

De 2016 a 2018, 500 pacientes con NMOSD y EM de 6 hospitales de referencia en Corea se sometieron a una investigación del dolor. Después de que los pacientes con dolor actual fueran emparejados por razón de sexo y duración de la enfermedad como factores de confusión, se evaluaron cuestionarios PainDETECT en 99 pacientes con NMOSD y 58 pacientes con EM para investigar el dolor neuropático. También se analizó la forma abreviada del Inventario breve de dolor de 74 pacientes con componente de dolor neuropático.

RESULTADOS

Según el cuestionario PainDETECT, la alodinia mecánica (p = 0.014) y la hiperalgesia térmica (p = 0.011) fueron más graves en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM. Las fuertes implicaciones (puntaje> 3) del dolor en los dominios de sensación de hormigueo / hormigueo (p = 0.024), alodinia mecánica (p = 0.027), ataques repentinos de dolor (p = 0.018) e hiperalgesia térmica (p = 0.002) fueron significativamente más frecuente en NMOSD en comparación con pacientes con EM. Entre los pacientes que experimentaron dolor con un componente neuropático, las puntuaciones de interferencia relacionada con el dolor total (p = 0,045) fueron significativamente más altas en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM. En la vida diaria, el dolor interfiere con el trabajo normal (p = 0.045) y las relaciones con otras personas (p = 0.039) con mayor frecuencia en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM. Aunque los medicamentos para el dolor se prescribieron con mayor frecuencia en pacientes con NMOSD, el porcentaje de pacientes que experimentaron alivio del dolor relacionado con los medicamentos fue menor en esos pacientes.

CONCLUSIONES

La gravedad del dolor neuropático y la interferencia relacionada con el dolor en la vida diaria fueron mayores en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM. El tratamiento analgésico individualizado debe considerarse en base a una comprensión integral del dolor neuropático en estos pacientes. 

Los valores de las descripciones del dolor en todos los dominios fueron más altos en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM, y las diferencias fueron estadísticamente significativas para la alodinia mecánica [1.1 ± 1.4 vs. 0.5 ± 1.0 (media ± SD), p = 0.014] e hiperalgesia térmica ( 1.5 ± 1.6 vs. 0.9 ± 1.2, p = 0.011), mientras que los de ardor, hormigueo / punzadas, ataques repentinos de dolor, entumecimiento y dolor inducido por la presión no fueron estadísticamente significativos. También hubo diferencias significativas entre los grupos NMOSD y EM con respecto a las clasificaciones de dolor severo o muy severo (puntaje > 3) para hormigueo o picor (25% frente a 10%, p = 0.024), alodinia mecánica (9% frente a 0 %, p = 0.027), ataques repentinos de dolor (29% vs. 12%, p = 0.018) e hiperalgesia térmica (18% vs. 2%, p = 0.002). No hubo diferencias significativas en los patrones de dolor entre los pacientes con NMOSD y EM, pero el dolor irradiado fue significativamente más frecuente en los pacientes con NMOSD (47% frente a 24%, p = 0.007). La puntuación total de PainDETECT fue significativamente mayor en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM (13.9 ± 7.3 vs. 10.3 ± 6.0, p = 0.002).

El índice de severidad del dolor fue significativamente mayor en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM (5.0 ± 1.8 vs. 4.0 ± 1.6, p = 0.017), al igual que el puntaje total de interferencia relacionada con el dolor en el BPI (forma corta  del Inventario breve del dolor) (33.8 ± 15.0 vs. 26.1 ± 15.1 , p = 0,045).

El uso actual de medicamentos para el dolor fue más frecuente en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM (82% frente a 60%, p = 0.046), mientras que el porcentaje de alivio del dolor derivado de ese medicamento fue menor en pacientes con NMOSD [50% (rango = 10–100%) vs. 60% (rango = 30–100%), p = 0.037). El alivio del dolor insatisfactorio (≤ 30%) por analgésicos fue significativamente más frecuente en pacientes con NMOSD que en pacientes con EM (38% frente a 13%, p = 0.031). La prevalencia de mielitis previa no difirió entre los pacientes con NMOSD y EM que experimentaron dolor con un componente neuropático.

Este trabajo nos muestra que los pacientes con NMOSD experimentan en promedio mayor severidad de dolor , con menor alivio del mismo con el tratamiento, por lo que el manejo multidisciplinario de estos pacientes es una prioridad . 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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Anti AQP4 NMOSD y Anti-MOG : diferencias en Resonancia Magnética

Introduccion: 

La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante que afecta principalmente los nervios ópticos y la médula espinal. Los anticuerpos dirigidos  contra la aquaporina-4 (AQP4-ab) se han  demostrados como el marcador serológico distintivo del desorden del espectro NMO (NMOSD) (Lennon VA, et al Lancet 2004,  Wingerchuk DM, et al .  Lancet Neurol 2007).

Sin embargo, AQP4-ab no se detecta en el 10 a 40% de los pacientes con diagnóstico clínico de NMO / NMOSD (Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol 2007, Jarius S,V. et l. J. Neuroinflammation 2012, Kitley J, et al. JAMA Neurol 2014). En los últimos años, algunos estudios descubrieron la existencia de anticuerpos contra la glucoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG-ab) en un subconjunto de pacientes con AQP4-ab negativo utilizando técnicas avanzadas en  ensayos basados ​​en células (Jarius S.V et a.  J Neuroinflammation 2016,  Hamid SHM, et al. J Neurol 2017, Pröbstel AK et al. J Neuroinflammation 2015). Se ha realizado recomendaciones sobre su test (comentario en este blog), MOG-ab también se detecta en otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes como la esclerosis múltiple (EM) y la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). 

En comparación con los pacientes con AQP4-ab-positivo, los pacientes con MOG-ab-positivo con fenotipo NMOSD muestran  algunas características clínicas diferentes, como una mayor relación hombre / mujer y preponderancia de neuritis óptica, y una mejor recuperación funcional después de un ataque (Kitley J, et al. JAMA Neurol 2014, Sato DK, et al. Neurology 2014, Jurynczyk M, et al.Brain 2017), una buena respuesta a los esteroides en la fase aguda (Jarius S.V et a.  J Neuroinflammation 2016).

Las características de imagen por resonancia magnetica  (iRM)  desempeña un importante papel en el diagnóstico clínico. Se han propuesto características de localización y morfología de la lesión para diferenciar NMOSD y MS con alta sensibilidad y especificidad (Matthews L, et al. Neurology 2013, Jurynczyk M, et al.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017, Jurynczyk M, et al.Brain 2017). Dadas las diferencias inmunológicas y clínicas entre los pacientes con MOG-ab-positivo y AQP4-ab-positivo, la comparación de las características de iRM  pueden mejorar nuestra comprensión de los dos subconjuntos y proporcionar evidencia para el diagnóstico inicial y la consideración de las pruebas serológicas. Varios estudios recientes han descrito la existencia de diversas lesiones cerebrales supratentoriales e infratentoriales en pacientes con MOG-ab-positivo (Zhou L, et al  J Neuroimmunol 2017, Jurynczyk M, et al.Brain 2017,  Jarius S.V et a.  J Neuroinflammation 2016, Fujimori J, et al.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017,  Cellina M,et al. . Neuroradiol J. 2018, Denève M, et al. Neuroradiology J 2019,  Mariotto S, et al. J Neurol 2017).

Mult Scler. 2020 Jan 15:1352458519893093. doi: 10.1177/1352458519893093. [Epub ahead of print]

MRI differences between MOG antibody disease and AQP4 NMOSD.

Salama S, Khan M, Shanechi A, Levy M, Izbudak I.

Abstract

BACKGROUND: 

MOG antibody and AQP4 antibody seropositive diseases are immunologically distinct subtypes of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) with similar clinical presentations. MRI findings can be instrumental in distinguishing MOG antibody disease from AQP4 antibody NMOSD.

OBJECTIVES: 

The aim of this study is to characterize the neuroradiological differences between MOG antibody disease and AQP4 antibody NMOSD with the aim to distinguish between the two entities.

METHODS: 

This is a retrospective study of 26 MOG and 25 AQP4 seropositive patients in which MRI features of the brain, spinal cord, and orbit were compared.

RESULTS: 

The majority of the abnormal findings in the MOG cohort were located on orbital MRIs, while spinal cord magnetic resonance (MR) abnormalities were more common in the AQP4 cohort. Brain abnormalities showed some overlap, but cortical gray/juxtacortical white matter involvement was distinct to MOG patients, while area postrema involvement was a rare feature.

CONCLUSION: 

Cortical gray/juxtacortical white matter lesions on brain MRI might help distinguish MOG antibody disease from AQP4-positive NMOSD. These findings could be of value in distinguishing the two entities as early as the first presentation.

Mult Scler. 2020 Jan 15:1352458519893093. doi: 10.1177/1352458519893093. [Epub ahead of print]

Diferencias de IRM entre la enfermedad de anticuerpos MOG y AQP4 NMOSD.

Salama S, Khan M, Shanechi A, Levy M, Izbudak I.

ANTECEDENTES:

Las enfermedades seropositivas de los anticuerpos MOG y AQP4 son subtipos inmunológicamente distintos del desorden del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) con presentaciones clínicas similares. Los hallazgos de la IRM pueden ser fundamentales para distinguir la enfermedad del anticuerpo MOG del NMOSD del anticuerpo AQP4.

OBJETIVOS:

El objetivo de este estudio es caracterizar las diferencias neurorradiológicas entre la enfermedad de anticuerpos anti- MOG y el anti-AQP4 NMOSD con el objetivo de distinguir entre las dos entidades.

MÉTODOS:

Este es un estudio retrospectivo de 26 pacientes seropositivos MOG y 25 AQP4 en el que se compararon las características de IRM del cerebro, la médula espinal y la órbita.

RESULTADOS:

La mayoría de los hallazgos anormales en la cohorte MOG se ubicaron en resonancias magnéticas orbitales, mientras que las anormalidades de resonancia magnética (MR) de la médula espinal fueron más comunes en la cohorte AQP4. Las anormalidades cerebrales mostraron cierta superposición, pero el compromiso cortical/ yuxtacortical y sustancia  blanca  fue distinto a los pacientes con MOG, mientras que el compromiso del area postrema área fue una característica rara.

CONCLUSIÓN:

Las lesiones de la sustancia cortical/ yuxtacortical y sustancia  blanca  en la resonancia magnética cerebral podrían ayudar a distinguir la enfermedad del anticuerpo MOG de la NMOSD positiva para AQP4. Estos hallazgos podrían ser valiosos para distinguir las dos entidades ya en la primera presentación.

Las lesiones longitudinalmente extensas del nervio óptico son comunes tanto en seropositivos  AQP4 como  enfermedad de anticuerpos MOG (MOGAD), mientras que el segmento del nervio posterior y la afectación quiasmática parecen ser más exclusivos del AQP4 NMOSD. A pesar de que el 50% de los pacientes con MOG recaen con mielitis transversa, son menos propensos a experimentar necrosis o atrofia del cordón como secuela, en relación con los pacientes con AQP4. El Conus medullaris es un blanco frecuente de ataque en pacientes con MOGAD en comparación con la médula espinal cervical y torácica en AQP4 NMOSD.

En este estudio revisaron un total de 414 resonancias magnéticas, 211 pertenecientes a 26 pacientes con MOGAD y 203 de 25 pacientes con NMOSD positivo para AQP4. Las IRM positivas para MOG incluyeron 89 IRM cerebrales, 76 espinales y 46 orbitales, mientras que las imágenes positivas para AQP4 incluyeron 72 IRM cerebrales, 105 espinales y 26 orbitales.

En la cohorte de 14 pacientes de MOGAD con IRM cerebrales anormales, hubo un total de 48 IRM cerebrales anormales durante una duración promedio de 17.8 meses. Las ubicaciones de las lesiones más comunes en frecuencias descendentes fueron las siguientes: la sustancia blanca profunda supratentorial (WM) en nueve pacientes (64%); sustancia gris  cortical/yuxtacortical blanca (GM cortical / WM yuxtacortical) y protuberancia en ocho pacientes (57%); y cerebelo, mesencéfalo, médula y cuerpo calloso se vieron afectados en seis pacientes (43%). Los lugares menos frecuentemente involucrados fueron la sustancia blanca periventricular, el área postrema y los ganglios basales.

Se observó que las lesiones periventriculares positivas a MOGAD se extienden desde las lesiones corticales cercanas, con un tamaño de lesión grande y sin orientación perpendicular al ependima ventricular. Ninguna de las lesiones cumplió con los criterios de imágenes de Esclerosis Multiple  de McDonald’s. El realce  de gadolinio se observó en nueve pacientes (64,3%) con el patrón de realce de tipo nodular como el patrón más frecuente (en ocho pacientes), seguido de un patrón de anillo incompleto (en tres pacientes). Tres pacientes mostraron un patrón de realce lineal  leptomeníngeo.

En la cohorte AQP4 NMOSD, 23 pacientes tenían resonancias magnéticas cerebrales, de las cuales solo 7 eran normales. Las ubicaciones más comunes de las lesiones cerebrales en el grupo seropositivo AQP4 fueron lesiones pontinas, de área postrema y de sustancia blanca profunda en ocho pacientes (50% cada una), seguidas de lesiones medulares en siete pacientes (43.8%). Ningún paciente en este grupo mostró afectación de la ubicación de la union cortical/ yuxtacortical y sustancia  blanca. Los lugares menos frecuentemente involucrados fueron los ganglios basales (cuatro), el cuerpo calloso (cuatro), el cerebelo (cuatro), el cerebro medio (tres) y el área periventricular (tres). Las lesiones periventriculares, cuando estaban presentes, tendían a seguir patrones periependimarios lineales o nodulares focales en comparación con el tamaño de lesión más grande visto en el grupo MOG. El relce del gadolinio en las lesiones cerebrales fue menos frecuente entre los pacientes con AQP4, observada en cuatro (25%) sujetos. Ningún paciente en este grupo mostró el patrón de enfermedad leptomeníngea.

IRM de la médula espinal

De los 26 pacientes con MOGAD en esta cohorte, 24 se sometieron a resonancia magnética de la columna vertebral para fines de rutina o para investigación de recaída. Catorce pacientes (58%) tuvieron resonancias magnéticas normales de la columna vertebral durante su curso de la enfermedad de 1,5 años a pesar de la sospecha clínica de mielitis en dos sujetos. Diez pacientes (41,7%) tenían resonancia magnética de columna anormal, de los cuales siete tenían resonancia magnética de columna en serie durante una duración media de seguimiento de 21,3 meses (3 semanas a 55 meses). Entre los 25 pacientes con AQP4, NMOSD seropositivo  23 se sometieron a resonancia magnética de la columna vertebral, de los cuales 2 fueron normales. Veintiún (91.3%) pacientes mostraron resonancias magnéticas anormales de la columna vertebral, de los cuales 12 habían seguido durante una duración promedio de 26.8 (rango: 3-114) meses.

Las lesiones espinales se resolvieron con mayor frecuencia en pacientes con MOGAD en comparación con AQP4.

IRM orbital

Se obtuvieron un total de 46 resonancias magnéticas orbitales en 21 pacientes con MOGAD, de las cuales 24 imágenes pertenecientes a 18 pacientes se realizaron durante la investigación de la neuritis óptica aguda. Las lesiones  T2 hiperintensas generalmente se presentaron más en region arterior : orbitales (75% de 24 imágenes), intracanaliculares (54%), prequiasmáticas (37,5%), quiasmáticas (12,5%) y tractos ópticos (0%). El realce de  gadolinio se observó en las 24 imágenes (100%) de los casos seropositivos de MOG, siendo la afectación del segmento orbital la más común como se observó en 19 IRM (79%). Se observó realce canalicular y prequiasmático en 14 (58,3%) y 8 (33%) resonancias magnéticas, respectivamente. El realce quiasmático fue evidente en cuatro (16,7%) resonancias magnéticas. Las lesiones longitudinalmente extensas, definidas como lesiones realce de gadolinio mayores de 17,6 mm, se midieron en 22 de las 41 mediciones, mientras que 19 mediciones mostraron neuritis óptica de segmento corto. La longitud promedio de la lesión fue de 20.5 (rango: 4–41.7) mm.

Veintiséis resonancias magnéticas orbitales obtenidas en 23 pacientes NMOSD seropositivos AQP4 estaban disponibles para el análisis, doce (para 8 pacientes) de los cuales se realizaron para el tratamiento de la neuritis óptica aguda. Similar a la cohorte MOG, los pacientes seropositivos AQP4 mostraron señal hiperintensa de T2 con mayor frecuencia en el segmento orbital, en 12 de 12 IRM (100%). El tracto intracanalicular, prequiasmático, quiasmático y óptico también participaron en el 75%, 25%, 16,7% y 16,7% de las IRM, respectivamente. El realce  de gadolinio fue menos evidente, observada en ocho imágenes por resonancia magnética (66,7%). El realce  del segmento orbitario fue la más común, observada en siete resonancias magnéticas (87.5%), seguida de tractos canaliculares, prequiasmáticos, quiasmáticos y ópticos en seis (75%), cinco (62.5%), uno (12.5%) y una (12.5%) resonancias magnéticas, respectivamente. Siete de las diez mediciones del nervio óptico fueron longitudinalmente extensas con una longitud promedio de 28.8 (rango: 12-51) mm.

Ocho pacientes con MOGAD tuvieron resonancias magnéticas en serie de los nervios ópticos, dos de los cuales mostraron una resolución completa de las anomalías del nervio óptico en un promedio de 4,25 meses.

Doce pacientes con MOG (66.7%) tuvieron afectación bilateral simultánea del nervio óptico durante el curso de la enfermedad, en comparación con solo tres (37.5%) en la cohorte seropositiva AQP4.

En conclusión: Identificaron características de resonancia magnética distintas que podrían ayudar a los médicos a favorecer una prueba de anticuerpos sobre la otra de manera oportuna, especialmente en ciertas regiones del mundo donde los recursos son limitados: 

(1) El  compromiso  cortical / yuxtacortical en la resonancia magnética cerebral apunta a MOGAD, mientras que el área postrema, periependimaria, periacueductal e hipotalámica favorece la AQP4; 

(2) La atrofia del cordón espinal  en la resonancia magnética de la columna apunta más hacia NMOSD AQP4, mientras que la resolución de la lesión sin evidencia de atrofia del cordón espinal defiende el diagnóstico de MOG; 

(3) El compromiso  aislado  del cono sería más sugestiva de enfermedad MOG; y 

(4) la neuritis óptica bilateral favorece la MOG, mientras que el desarrollo de atrofia residual elevaría la sospecha del diagnostico diferencial a  AQP4.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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La desmielinización cortical subpial extensa es específica de la Esclerosis Múltiple

Iniciando el 2020, con energía y expectativa de cambios positivos durante este año. 

En esta ocasion comienzo con un estudio que evalúa si la desmielinización cortical es específica para enfermedades desmielizantes del sistema nervioso central (SNC) en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente.

Introducción:

La Esclerosis Múltiple (EM) es una afección muy variable, caracterizada por inflamación, desmielinización y neurodegeneración.

Las lesiones de la sustancia gris (GM) ocurren en todas las etapas de la enfermedad y el alcance de la patología GM cortical predice la conversión a Esclerosis Múltiple clínicamente definida y se asocia con discapacidad cognitiva y motora, convulsiones y una transición más temprana a la fase progresiva (Calabrese M, et al. Nat Rev Neurosci 2015, Prins M, et al. Ann N Y Acad Sci 2015, Calabrese M, et al. Prion 2013).

Las lesiones corticales (CL) de Esclerosis Múltiple se han clasificado histopatológicamente en 4 tipos: 

• tipo I leucocortical (LC), que afectan la corteza y la sustancia  blanca (WM)  yuxtacortical; 

• tipo II intracortical (IC), que afecta solo a la corteza, sin alcanzar la WM o las superficies subpiales; 

• subpial de tipo III (SP), que afecta la corteza externa a lo largo del límite de SP pero no alcanza la superficie WM; 

• tipo IV, también SP pero que abarca la corteza, afectando todas las capas de la corteza. 

En muchos estudios, los tipos III y IV se agrupan como SP (Bø L, et al. J Neuropathol Exp Neurol 2003).

In vivo, las CL son detectables usando imágenes de imagen por resonancia magnética (IRM)  pero son más difíciles de visualizar que las lesiones WM debido al menor contenido de mielina en la corteza. En consecuencia, el cambio en la señal relacionada con la mielina en las CL es menor. (Peterson JW, et al. Ann Neurol 2001). Los CL también exhiben generalmente menos inflamación que las lesiones WM,  lo que lleva a una alteración limitada de T1 y T2 (Calabrese M, et al. Nat Rev Neurol 2010, Filippi M, et al. Brain 2019, Maranzano J, et al. AJNR 2019).

Hallazgos recientes sugieren que las lesiones GM subpiales de la neocorteza, el tipo de lesión principal de la corteza de la Esclerosis Múltiple, están relacionadas, al menos en parte, con la actividad inflamatoria en las leptomeninges suprayacentes (Reynolds R, et al. Acta Neuropathol 2011). El grado de inflamación meníngea se correlaciona con la activación microglial cortical, la degeneración neurítica y neuronal y la desmielinización en los fenotipos progresivos primario y secundario de Esclerosis Múltiple (Magliozzi R, et al Ann Neurol 2010, Popescu BF Lucchinetti CF BMC Neurol 2012,  Magliozzi R et al Brain 2007, Howell OW, et al. Brain 2011,  Serafini B et al Brain Pathol 2004, Choi SR, et al. Brain 2012,  Haider L, et al. Brain 2012).

Las células inflamatorias de las leptomeninges (linfocitos T y B, células plasmáticas y macrófagos) aumentan en número durante el proceso inflamatorio y pueden mostrar una estructura semi-organizada como nodulo linfoide  y generalmente se observan en los surcos cerebrales profundos, pero también se observan en las leptomeninges de el cerebelo y la médula espinal (Serafini B et al Brain Pathol 2004, Howell OW, et al. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015, Androdias G, et al. Annals Neurol 2010)

Las estructuras de tipo linfoide (LLS), que pueden parecerse a los folículos ectópicos de células B observadas en otras enfermedades autoinmunes,(Pitzalis C, et al. Nat Rev Immunol 2014),  se observan en modelos de Esclerosis Múltiple y en aproximadamente el 40% de los casos de Esclerosis Múltiple progresiva secundaria documentada por estudios de patologia (Howell OW, et al. Brain 2011). Los casos de Esclerosis Múltiple progresiva que albergan una infiltración leptomeníngea elevada de células inmunes y LLS están asociados con un inicio temprano, un curso de enfermedad más corto y más agresivo, y una discapacidad acumulada más rápidamente que aquellos en los que no se pudo identificar LLS (Howell OW, et al. Brain 2011). Más recientemente, también se ha demostrado que una firma de mediadores inmunes importantes en la localización de linfocitos y la linfoidogénesis predice firmemente a las personas con Esclerosis Múltiple temprana con riesgo de atrofia neocortical extensa y lesiones corticales visibles por IRM. (Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2018).

Brain Pathol. 2020 Jan 8. doi: 10.1111/bpa.12813. [Epub ahead of print]

Extensive subpial cortical demyelination is specific to multiple sclerosis.

Abstract

Junker A, Wozniak J, Voigt D, Scheidt U, Antel J, Wegner C, Brück W, Stadelmann C.

Cortical demyelinated lesions are frequent and widespread in chronic multiple sclerosis (MS) patients, and may contribute to disease progression. Inflammation and related oxidative stress have been proposed as central mediators of cortical damage, yet meningeal and cortical inflammation is not specific to MS, but also occurs in other diseases. The first aim of this study was to test whether cortical demyelination was specific for demyelinating CNS diseases compared to other CNS disorders with prominent meningeal and cortical inflammation. The second aim was to assess whether oxidative tissue damage was associated with the extent of neuroaxonal damage. We studied a large cohort of patients diagnosed with demyelinating CNS diseases and non-demyelinating diseases of autoimmune, infectious, neoplastic or metabolic origin affecting the meninges and the cortex. Included were patients with MS, acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), neuromyelitis optica (NMO), viral and bacterial meningoencephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), carcinomatous and lymphomatous meningitis, and metabolic disorders such as extrapontine myelinolysis, thus encompassing a wide range of adaptive and innate cytokine signatures. Using myelin protein immunohistochemistry we found cortical demyelination in MS, ADEM, PML and extrapontine myelinolysis, whereby each condition showed a disease-specific histopathological pattern. Remarkably, extensive ribbon-like subpial demyelination was only observed in MS, thus providing an important pathogenetic and diagnostic cue. Cortical oxidative injury was detected in both demyelinating and non-demyelinating CNS disorders. Our data demonstrate that meningeal and cortical inflammation alone accompanied by oxidative stress are not sufficient to generate the extensive subpial cortical demyelination found in MS, but require other MS-specific factors.

Brain Pathol. 2020 Jan 8. doi: 10.1111/bpa.12813. [Epub ahead of print]

La desmielinización cortical subpial extensa es específica de la Esclerosis Múltiple.

Abstract

Junker A, Wozniak J, Voigt D, Scheidt U, Antel J, Wegner C, Brück W, Stadelmann C. 

Las lesiones desmielinizadas corticales son frecuentes y generalizadas en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) y pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. La inflamación y el estrés oxidativo relacionado se han propuesto como mediadores centrales del daño cortical, aunque la inflamación meníngea y cortical no es específica de la Esclerosis Múltiple, pero también ocurre en otras enfermedades. El primer objetivo de este estudio fue evaluar si la desmielinización cortical era específica para las enfermedades desmielinizantes del SNC en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente. El segundo objetivo fue evaluar si el daño del tejido oxidativo estaba asociado con la extensión del daño neuroaxonal. Estudiamos una gran cohorte de pacientes diagnosticados con enfermedades desmielinizantes del SNC y enfermedades no desmielinizantes de origen autoinmune, infeccioso, neoplásico o metabólico que afectan las meninges y la corteza. Se incluyeron pacientes con Esclerosis Múltiple, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuromielitis óptica (NMO), meningoencefalitis viral y bacteriana, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), meningitis carcinomatosa y linfomatosa, y trastornos metabólicos tales como la mielinolisis extrapontina , abarcando así una amplia gama de firmas de citocinas adaptativas e innatas. Usando inmunohistoquímica de proteína de mielina, encontramos desmielinización cortical en Esclerosis Múltiple, ADEM, PML y mielinolisis extra pontina, por lo que cada condición mostró un patrón histopatológico específico de la enfermedad. Sorprendentemente, solo se observó una desmielinización subpial en forma de cinta extensa en la Esclerosis Múltiple, proporcionando así una importante señal patogénica y diagnóstica. La lesión oxidativa cortical se detectó en los trastornos del sistema nervioso central desmielinizantes y no desmielinizantes. Nuestros datos demuestran que la inflamación meníngea y cortical sola, acompañada de estrés oxidativo, no es suficiente para generar la desmielinización cortical subpial extensa que se encuentra en la Esclerosis Múltiple, pero requiere otros factores específicos de la Esclerosis Múltiple.

La desmielinización cortical subpial extensa es específica de la Esclerosis Múltiple.

Las lesiones desmielinizadas corticales son frecuentes y generalizadas en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) y pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. La inflamación y el estrés oxidativo relacionado se han propuesto como mediadores centrales del daño cortical, aunque la inflamación meníngea y cortical no es específica de la Esclerosis Múltiple, pero también ocurre en otras enfermedades. El primer objetivo de este estudio fue evaluar si la desmielinización cortical era específica para las enfermedades desmielinizantes del SNC en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente. El segundo objetivo fue evaluar si el daño del tejido oxidativo estaba asociado con la extensión del daño neuroaxonal. Estudiamos una gran cohorte de pacientes diagnosticados con enfermedades desmielinizantes del SNC y enfermedades no desmielinizantes de origen autoinmune, infeccioso, neoplásico o metabólico que afectan las meninges y la corteza. Se incluyeron pacientes con Esclerosis Múltiple, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuromielitis óptica (NMO), meningoencefalitis viral y bacteriana, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), meningitis carcinomatosa y linfomatosa, y trastornos metabólicos tales como la mielinolisis extrapontina , abarcando así una amplia gama de firmas de citocinas adaptativas e innatas. Usando inmunohistoquímica de proteína de mielina, encontramos desmielinización cortical en Esclerosis Múltiple, ADEM, PML y mielinolisis extra pontina, por lo que cada condición mostró un patrón histopatológico específico de la enfermedad. Sorprendentemente, solo se observó una desmielinización subpial en forma de cinta extensa en la Esclerosis Múltiple, proporcionando así una importante señal patogénica y diagnóstica. La lesión oxidativa cortical se detectó en los trastornos del sistema nervioso central desmielinizantes y no desmielinizantes. Nuestros datos demuestran que la inflamación meníngea y cortical sola, acompañada de estrés oxidativo, no es suficiente para generar la desmielinización cortical subpial extensa que se encuentra en la Esclerosis Múltiple, pero requiere otros factores específicos de la Esclerosis Múltiple.

En el presente estudio, examinamos una gran cohorte de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y neoplásicas del sistema nervioso central (SNC) con afectación potencialmente predominante de las meninges y las capas corticales superiores. Presumimos que entre las enfermedades estudiadas, el medio inflamatorio podría superponerse en parte con el encontrado en la Esclerosis Múltiple. Por lo tanto, se pueden activar vías efectoras inmunes similares, lo que daña los elementos corticales subyacentes, como la mielina, los oligodendrocitos, las neuronas y los axones. Se incluyeron casos con inflamación meníngea aguda y prolongada.

Sin embargo, la evaluación inmunohistoquímica con anticuerpos contra las proteínas de mielina no logró identificar la desmielinización subpial extensa en nuestra cohorte de pacientes sin Esclerosis Múltiple. La desmielinización subpial solo se identificó en autopsias de Esclerosis Múltiple y un subconjunto de casos de PML con alta carga viral local. El daño oxidativo en las lesiones corticales se asoció con lesión neuronal pero no necesariamente con desmielinización, y se identificó en PML, mielinolisis extrapontina, meningoencefalitis por HSV y panencefalitis esclerosante subaguda. Nuestros hallazgos indican que ni la inflamación meníngea aguda granulocítica ni la linfocítica crónica por sí sola son suficientes para dañar selectivamente la mielina y los oligodendroglios y conducir a la desmielinización subpial típica que se encuentra en la Esclerosis Múltiple.

Este estudio se realizó en tejido de archivo archivado con formalina, embebido en parafina (FFPE) de 156 casos (155 casos de autopsia y 1 caso de biopsia) con una variedad de desmielinizantes (metabólicos inflamatorios y no inflamatorios), así como no desmielinizantes (enfermedades inflamatorias y neoplásicas) del SNC, obtenidas de los archivos del Instituto de Neuropatología, Centro Médico Universitario de Gotinga, Alemania, y del Instituto de Neurología, Universidad McGill, Montreal, Canadá. Para estudiar los cambios intracorticales en la PML aguda también incluimos un caso de biopsia con carga de virus cortical JC. En total, se investigaron 457 bloques de tejido de archivo y los diagnósticos se clasificaron en 19 grupos de enfermedades.

Bloques de tejido derivados de la corteza frontal, parietal, temporal y occipital. Las lesiones Esclerosis Múltiple desmielinizadas corticales de la cohorte se analizaron en detalle en un estudio previo. Los pacientes con Esclerosis Múltiple tenían una duración media de la enfermedad de 17 años (media ± DE: 17,8 ± 6,4, mediana: 20,5 años). El diagnóstico neuropatológico en todos los pacientes fue confirmado por tres neuropatólogos (WB, CS y AJ). Además, se revisaron los antecedentes clínicos y los resultados de la autopsia de todo el cuerpo, cuando estuvieron disponibles. Todas las investigaciones se realizaron de conformidad con las leyes y directrices institucionales relevantes, y fueron aprobadas por el comité de ética local.

Resultados:

La desmielinización cortical está presente en la Esclerosis Múltiple y otras enfermedades desmielinizantes del SNC.

Se detectaron lesiones desmielinizadas corticales en el 94% (29 de 33) de pacientes con Esclerosis Múltiple en nuestra cohorte.

En conclusión, nuestros datos indican que la desmielinización cortical subpial generalizada y similar a una cinta es una característica específica de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple. Incluso una amplia gama de firmas inmunes adaptativas e innatas reflejadas en las enfermedades estudiadas aquí no conduce a la desmielinización cortical subpial. Sin embargo, la compostura genética de un individuo puede afectar fuertemente su propensión a desarrollar patología de mielina cortical.

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Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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