La neuromielitis óptica (NMO) y el desorden del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) son enfermedades autoinmunes asociadas con un autoanticuerpo específico de la enfermedad dirigido contra la proteína del canal de agua aquaporin-4 (AQP4).
AQP4, que es un objetivo de los autoanticuerpos, que se distribuyen abundantemente en los procesos de los podocitos de los astrocitos que existen cerca de la barrera hematoencefálica (BHE) (Badaut J et al. J Cereb Blood Flow Metab 2002). NMOSD se caracteriza patológicamente por la pérdida de AQP4 y la proteína ácida fibrilar glial, que es un marcador específico de astrocitos en las lesiones, depositos de IgG e IgM, complemento que rodea los vasos sanguíneos e infiltración de macrófagos y granulocitos, acompañado de cambios altamente necróticos (Lucchinetti et al. Brain 2002). La activación del complemento por la unión de NMO-IgG a AQP4 se ha sugerido como el mecanismo final para la destrucción de células de astrocitos.
Se ha identificado un subgrupo de células B de plasmablastos B que está asociado con la producción de anticuerpos anti-AQP4 . La supervivencia de los plasmablastos es promovida por la interleucina-6 (IL-6), pero no por otros factores de supervivencia de las células B. (Chihara N. et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011). La IL-6, secretada por las células T y los macrófagos, actúa como una citocina proinflamatoria y antiinflamatoria en diferentes modelos de enfermedad. IL-6 aumenta la producción de anticuerpos por estos plasmablastos, y el bloqueo del receptor anti-IL-6 (IL-6R) inhibe selectivamente la supervivencia de los plasmablastos productores de anticuerpos AQP4.
Terapia de bloqueo de señal de IL-6 en NMOSD
El anticuerpo monoclonal IgG1 IL-6R humanizado, tocilizumab (TCZ), fue aprobado para tratar la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la enfermedad de Castleman.
El uso en NMOSD se han publicado informes de casos (Araki M.et al. Mod Rheumatol. 2013) y siete series de casos (Araki M. et al. Neurology 2014). Siete pacientes con NMOSD refractario recibieron administración intravenosa mensual de TCZ (8 mg / kg) durante 12 meses y mostraron una reducción significativa de la tasa de recaída anualizada (ARR; disminuyó de 2.9 ± 1.1 a 0.4 ± 0.8, p < 0.005) y mejoría de valores en la escala de EDSS (de 5.1 ± 1.7 a 4.1 ± 1.6, p < 0.01). Curiosamente, el dolor neuropático crónico y la fatiga general se mitigaron gradualmente después del inicio de la administración de TCZ. El análisis inmunológico mostró que AQP4-Ab se redujo después de la terapia TCZ, que se acompañó de una mejoría clínica. Dos estudios alemanes también demostraron que TCZ era altamente efectivo contra NMOSD refractario (Ayzenberg I. et al. JAMA Neurol 2013, Ringelstein M. et al. JAMA Neurol 2015). Ocho pacientes que eran refractarios a RTX habían reducido notablemente los ARR, de 4.0 antes del tratamiento a 0.4 después del tratamiento, y mejoraron los valores de EDSS, disminuyendo de 7.3 a 5.5. Los autores también informaron una reducción en el dolor crónico después de la terapia TCZ.
Satralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado administrado por vía subcutánea que se une a los receptores de interleucina-6 solubles y unidos a la membrana y evita la unión de interleucina-6, bloqueando así las vías de señalización de interleucina-6 que están involucradas en la inflamación. En comparación con un anticuerpo anti-interleucina-6R convencional, satralizumab fue diseñado para disociarse del antígeno de una manera dependiente del pH y ser liberado al torrente sanguíneo para unirse nuevamente al antígeno, prolongando así la vida media de eliminación del fármaco en plasma.
El siguiente articulo es el estudio SakuraSky ensayo aleatorizado y controlado de satralizumab agregado al tratamiento inmunosupresor en pacientes con NMOSD.
N Engl J Med. 2019 Nov 28;381(22):2114-2124. doi: 10.1056/NEJMoa1901747.
Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, Palace J, Greenberg B, Zakrzewska-Pniewska B, Patti F, Tsai CP, Saiz A, Yamazaki H, Kawata Y, Wright P, De Seze J.
Abstract
BACKGROUND:
Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is an autoimmune disease of the central nervous system and is associated with autoantibodies to anti-aquaporin-4 (AQP4-IgG) in approximately two thirds of patients. Interleukin-6 is involved in the pathogenesis of the disorder. Satralizumab is a humanized monoclonal antibody targeting the interleukin-6 receptor. The efficacy of satralizumab added to immunosuppressant treatment in patients with NMOSD is unclear.
METHODS:
In a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned, in a 1:1 ratio, patients with NMOSD who were seropositive or seronegative for AQP4-IgG to receive either satralizumab, at a dose of 120 mg, or placebo, administered subcutaneously at weeks 0, 2, and 4 and every 4 weeks thereafter, added to stable immunosuppressant treatment. The primary end point was the first protocol-defined relapse in a time-to-event analysis. Key secondary end points were the change from baseline to week 24 in the visual-analogue scale (VAS) pain score (range, 0 to 100, with higher scores indicating more pain) and the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score (range, 0 to 52, with lower scores indicating more fatigue). Safety was also assessed.
RESULTS:
A total of 83 patients were enrolled, with 41 assigned to the satralizumab group and 42 to the placebo group. The median treatment duration with satralizumab in the double-blind period was 107.4 weeks. Relapse occurred in 8 patients (20%) receiving satralizumab and in 18 (43%) receiving placebo (hazard ratio, 0.38; 95% confidence interval [CI], 0.16 to 0.88). Multiple imputation for censored data resulted in hazard ratios ranging from 0.34 to 0.44 (with corresponding P values of 0.01 to 0.04). Among 55 AQP4-IgG-seropositive patients, relapse occurred in 11% of those in the satralizumab group and in 43% of those in the placebo group (hazard ratio, 0.21; 95% CI, 0.06 to 0.75); among 28 AQP4-IgG-seronegative patients, relapse occurred in 36% and 43%, respectively (hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.20 to 2.24). The between-group difference in the change in the mean VAS pain score was 4.08 (95% CI, -8.44 to 16.61); the between-group difference in the change in the mean FACIT-F score was -3.10 (95% CI, -8.38 to 2.18). The rates of serious adverse events and infections did not differ between groups.
CONCLUSIONS:
Among patients with NMOSD, satralizumab added to immunosuppressant treatment led to a lower risk of relapse than placebo but did not differ from placebo in its effect on pain or fatigue.
N Engl J Med. 2019 Nov 28;381(22):2114-2124. doi: 10.1056/NEJMoa1901747.
Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, Palace J, Greenberg B, Zakrzewska-Pniewska B, Patti F, Tsai CP, Saiz A, Yamazaki H, Kawata Y, Wright P, De Seze J.
Abstract
El Desorden del Espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central y se asocia con autoanticuerpos contra anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG) en aproximadamente dos tercios de los pacientes. La interleucina-6 está involucrada en la patogénesis del trastorno. Satralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al receptor de interleucina-6. La eficacia de satralizumab agregado al tratamiento inmunosupresor en pacientes con NMOSD no está clara.
MÉTODOS
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en fase 3, asignamos aleatoriamente, en una proporción 1: 1, pacientes con NMOSD que eran seropositivos o seronegativos para AQP4-IgG para recibir satralizumab, a una dosis de 120 mg., o placebo, administrado por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4 y cada 4 semanas a partir de entonces, agregado al tratamiento estable inmunosupresor. El punto primario fue la primera recaída definida por el protocolo en un análisis de tiempo hasta el evento. Los puntos finales secundarios clave fueron el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en el puntaje de dolor en la escala analógica visual (VAS) (rango, 0 a 100, con puntajes más altos que indican más dolor) y la Evaluación funcional de la terapia cronica de fatiga (FACIT- F) puntaje (rango, 0 a 52, con puntajes más bajos que indican más fatiga). La seguridad también fue evaluada.
RESULTADOS
Se inscribieron un total de 83 pacientes, 41 asignados al grupo de satralizumab y 42 al grupo de placebo. La mediana de la duración del tratamiento con satralizumab en el período doble ciego fue de 107.4 semanas. La recaída ocurrió en 8 pacientes (20%) que recibieron satralizumab y en 18 (43%) que recibieron placebo (cociente de riesgos, 0,38; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,16 a 0,88). La imputación múltiple para datos censurados dio como resultado relaciones de riesgo que varían de 0,34 a 0,44 (con valores P correspondientes de 0,01 a 0,04). Entre 55 pacientes seropositivos a AQP4-IgG, se produjo una recaída en el 11% de los del grupo satralizumab y en el 43% de los del grupo placebo (cociente de riesgos, 0,21; IC del 95%, 0,06 a 0,75); entre 28 pacientes seronegativos AQP4-IgG, la recaída ocurrió en 36% y 43%, respectivamente (razón de riesgo, 0.66; IC 95%, 0.20 a 2.24). La diferencia entre los grupos en el cambio en la puntuación media del dolor VAS fue de 4.08 (IC 95%, -8.44 a 16.61); la diferencia entre grupos en el cambio en la puntuación media FACIT-F fue de -3.10 (IC del 95%, -8.38 a 2.18). Las tasas de eventos adversos graves e infecciones no difirieron entre los grupos.
CONCLUSIONES
Entre los pacientes con NMOSD, el satralizumab agregado al tratamiento inmunosupresor condujo a un menor riesgo de recaída que el placebo, pero no difirió del placebo en su efecto sobre el dolor o la fatiga.
Efectividad
En el subgrupo seropositivo AQP4-IgG (que incluía pacientes con neuromielitis óptica o NMOSD), 3 de 27 pacientes (11%) que recibieron satralizumab tuvieron una recaída definida por el protocolo, en comparación con 12 de 28 pacientes (43%) que recibieron placebo ( cociente de riesgos, 0.21; IC 95%, 0.06 a 0.75). En el subgrupo seronegativo AQP4-IgG (pacientes con neuromielitis óptica solamente), 5 de 14 pacientes (36%) que recibieron satralizumab tuvieron una recaída definida por el protocolo, en comparación con 6 de 14 pacientes (43%) que recibieron placebo (razón de riesgo, 0,66; IC del 95%, 0,20 a 2,24).
Seguridad
El tiempo de exposición a los agentes de prueba en el período doble ciego difirió entre los grupos debido al menor tiempo de recaída y al mayor número de retiros en el grupo placebo que en el grupo satralizumab. El período medio (± DE) de tratamiento en el período doble ciego fue de 94,1 ± 72,6 semanas en el grupo de satralizumab y 66,0 ± 61,4 semanas en el grupo de placebo; Esto comprendió a todos los pacientes que se sometieron a la aleatorización y recibieron al menos una dosis de satralizumab o placebo.
En el período doble ciego, 37 pacientes (90%) en el grupo de satralizumab y 40 (95%) en el grupo de placebo tuvieron al menos un evento adverso. En general, el número de eventos por cada 100 pacientes-años, incluidos los eventos adversos graves, las infecciones y las infecciones graves, fueron similares entre los pacientes tratados con satralizumab y aquellos que recibieron placebo. No hubo muertes ni reacciones anafilácticas en ninguno de los grupos durante el período doble ciego o durante una media de 126 semanas de tratamiento con satralizumab. Las reacciones relacionadas con la inyección fueron más frecuentes en el grupo satralizumab que en el grupo placebo, y ningún paciente interrumpió el fármaco de prueba debido a reacciones relacionadas con la inyección. El perfil de seguridad fue generalmente similar entre adolescentes y adultos.
Un total de 3 pacientes (7%) en el grupo de satralizumab y 10 (24%) en el grupo de placebo descontinuaron el agente de prueba durante el período doble ciego. En el grupo de satralizumab, los 3 pacientes (7%) interrumpieron debido a eventos adversos en el período doble ciego, en comparación con 5 pacientes (12%) en el grupo de placebo. Entre los 65 pacientes que fueron evaluados en los períodos de extensión combinados doble ciego y abierto, 6 pacientes (9%) que recibieron satralizumab interrumpieron el ensayo debido a eventos adversos.
nota : recientemente la FDA y EMA acepto el uso de satralizumab en NMOSD , uniéndose a la autorización FDA de otro DMT en NMOSD, Eculizumab, en Junio de este año.
En otras noticias :
El 30 de Noviembre 2019, el INVIMA dio luz verde para el uso de Cladribine en Esclerosis Multiple Recaída Remisión en Colombia , siendo de los pocos paises en LATAM que no lo tenia todavia en su vademecum, en horabuena.
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