Mapa genomico de la Esclerosis Multiple

El siguiente estudio , con un importante esfuerzo , logran caracterizar una buena parte del mapa genomico de la Esclerosis Multiple, llegando a explicar hasta el 48% de la heredabilidad que se puede estimar utilizando datos GWAS a gran escala, adicionalmente con hallazgos una variante ligada al X. 

Importante y brillante contribucion. 

Un nuevo estudio del Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) ha utilizado un gran conjunto de datos genéticos y genómicos.

para construir un "mapa genómico" de susceptibilidad a la Esclerosis Múltiple. El equipo de investigación informó nuevas variantes de susceptibilidad para la esclerosis múltiple y destacó las posibles contribuciones de diversas poblaciones de células inmunes a la susceptibilidad a la esclerosis múltiple.

El IMSGC analizó datos genéticos y genómicos de 47,429 individuos con Esclerosis Múltiple y 68,374 controles no afectados. El análisis descubrió 233 variantes genéticas que se asociaron con una mayor susceptibilidad a la esclerosis múltiple. De estas variantes, 32 residían dentro del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), una región cromosómica que ya estaba fuertemente implicada en la esclerosis múltiple, y una se encontraba en el cromosoma X. Como señalan los autores, la variante ligada a X  es intrigante porque la Esclerosis Múltiple afecta desproporcionadamente a las mujeres.

Muchas de las variantes autosomales noMHC estaban ubicadas en regiones no codificantes del genoma, y los investigadores identificaron 551 genes que probablemente serían influenciados por estas variantes.

Los genes afectados podrían agruparse en 13 "comunidades" en función de las interacciones entre sus productos proteicos.

Utilizando atlas de patrones de expresión génica y características epigenómicas, documentaron que el enriquecimiento de los loci de susceptibilidad a la Esclerosis Múltiple era evidente en muchos tipos de células inmunes y tejidos diferentes, mientras que había una ausencia de enriquecimiento en los perfiles cerebrales a nivel de tejido. Ampliaron el análisis de nuevos datos generados a partir de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos, así como de astrocitos humanos primarios purificados y microglia, observando que el enriquecimiento de los genes de Esclerosis Múltiple se ve en la microglia humana, las células inmunes residentes del cerebro, pero no en astrocitos o neuronas. Además,  caracterizaron las consecuencias funcionales de muchas variantes de susceptibilidad a la Esclerosis Múltiple identificando aquellas que influyen en la expresión de genes cercanos en las células inmunes o el cerebro.

Esta extensa lista de genes de susceptibilidad a la Esclerosis Múltiple amplía nuestro conocimiento más que los procesos dobles y destacados relacionados con el desarrollo, la maduración y la diferenciación terminal de células B, T, asesinas naturales y mieloides que pueden contribuir a la aparición de la Esclerosis Múltiple. Estos análisis centran nuestra atención en varias células diferentes en las que la función de las variantes de la Esclerosis Múltiple debe investigarse más a fondo.

Este mapa genético detallado de la Esclerosis Múltiple es un sustrato poderoso para la anotación y los estudios funcionales y proporciona un nuevo nivel de comprensión para eventos moleculares que contribuyen a la susceptibilidad a la Esclerosis Múltiple. Aunque la cantidad exacta de heredabilidad de la Esclerosis Múltiple varía según los datos y el método utilizados, este estudio informa  hallazgos que pueden llegar a explicar hasta el 48% de la heredabilidad que se puede estimar utilizando datos GWAS a gran escala.

Un importante paso adelante en la genética de la Esclerosis Múltiple, para una enfermedad con una preponderancia 3: 1 de mujeres afectadas, es una evidencia sólida de un locus de susceptibilidad en el cromosoma X. Aunque las asociaciones de cromosomas X no pueden ser la única explicación de la preponderancia de las mujeres entre los pacientes con Esclerosis Múltiple, el descubrimiento de un locus de Esclerosis Múltiple en el cromosoma X es un primer paso emocionante para comprender las contribuciones genéticas de este fuerte sesgo sexual. Este resultado también destaca la necesidad de estudios genéticos adicionales y dedicados de los cromosomas sexuales en la Esclerosis Múltiple porque los datos existentes no se han aprovechado por completo.

Science. 2019 Sep 27;365(6460). pii: eaav7188. doi: 10.1126/science.aav7188.

Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility.

International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.

Abstract

We analyzed genetic data of 47,429 multiple sclerosis (MS) and 68,374 control subjects and established a reference map of the genetic architecture of MS that includes 200 autosomal susceptibility variants outside the major histocompatibility complex (MHC), one chromosome X variant, and 32 variants within the extended MHC. We used an ensemble of methods to prioritize 551 putative susceptibility genes that implicate multiple innate and adaptive pathways distributed across the cellular components of the immune system. Using expression profiles from purified human microglia, we observed enrichment for MS genes in these brain-resident immune cells, suggesting that these may have a role in targeting an autoimmune process to the central nervous system, although MS is most likely initially triggered by perturbation of peripheral immune responses

Science. 2019 Sep 27;365(6460). pii: eaav7188. doi: 10.1126/science.aav7188.

El mapa genómico de la Esclerosis Múltiple implica la susceptibilidad de las células inmunes periféricas y la microglia.

Consorcio Internacional de Genética de Esclerosis Múltiple.

Resumen

Analizamos datos genéticos de 47,429 Esclerosis Múltiple (EM) y 68,374 sujetos de control y establecimos un mapa de referencia de la arquitectura genética de la Esclerosis Múltiple que incluye 200 variantes de susceptibilidad autosómica fuera del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), una variante del cromosoma X y 32 variantes dentro El MHC extendido. Utilizamos un conjunto de métodos para priorizar 551 genes de susceptibilidad putativos que implican múltiples vías innatas y adaptativas distribuidas a través de los componentes celulares del sistema inmune. Mediante el uso de perfiles de expresión de microglia humana purificada, observamos el enriquecimiento de los genes de la Esclerosis Múltiple en estas células inmunes residentes en el cerebro, lo que sugiere que estos pueden tener un papel en la orientación de un proceso autoinmune al sistema nervioso central, aunque la Esclerosis Múltiple probablemente se desencadena inicialmente por la perturbación de respuestas inmunes periféricas.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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