Inducción como terapia de inicio en Esclerosis Multiple: Beneficio?

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria neurodegenerativa  y altamente debilitante. Las terapias actuales que modifican la enfermedad (DMT) para la EM son efectivas para disminuir las recaídas y progresión, pero no abordan adecuadamente una serie de necesidades en términos de tratamiento, control o reversion de discapacidad y de items que involucran la calidad de vida  . En consecuencia, en la práctica clínica neurológica, se han  realizando esfuerzos para desarrollar un enfoque de "tratamiento individualizado". El desafío al que se enfrentan los especialistas en el campo de la EM, en particular, es identificar el DMT y la estrategia más eficaz en  cada fase de la enfermedad, es decir, elegir un enfoque terapéutico que tenga la eficacia necesaria para tratar con éxito  la enfermedad . En las últimas décadas, se han reconocido dos estrategias para administrar terapias en EMRR ( EM fenotipo recaida remision ) :

• Escalonamiento :  Donde el tratamiento comienza con DMT de menor riesgo y menor eficacia y solo avanza a tratamientos más agresivos si el enfoque continuo falla.

• Inducción: Se  puede definir como tratamiento basado en el uso de DMT de alta eficacia con un efecto biológico sostenido a largo plazo en pacientes sin tratamiento previo. La terapia de inducción se basa en el uso temprano de fármacos inmunosupresores seguido de un tratamiento de mantenimiento a largo plazo, generalmente con agentes inmunomoduladores. 

Los DMT  que modifican la enfermedad en la EMRR se pueden dividir ampliamente según la eficacia con la que previenen las recaídas de la EM. Los DMT con la mayor eficacia están asociados con perfiles de seguridad más complejos, monitorizacion mas estricta  y en ocasiones aplicaciones en centros de infusion. Le Page E y Edan G. Rev Neurol 2018.  Estos factores conllevan a recomendar que se reserven su uso en pacientes con  formas más agresivas o altamente activas  de la EM. En aquellos con esclerosis múltiple moderadamente activa, los médicos a menudo adoptan un enfoque de escalonamiento  mediante el cual se selecciona un DMT que se considera más seguro, y luego se convierte en terapias más eficaces, con perfiles de seguridad más complejos, en caso de que continúe la actividad de la enfermedad ( en este modelo prima el identificar el concepto de falla terapeutica). 

En los últimos años, la introducción de tratamientos altamente efectivos ha ampliado considerablemente las opciones de tratamiento para la EMRR . No solo ha aumentado la cantidad de opciones de tratamiento disponibles, sino que también ha surgido evidencia de que existe una oportunidad limitada para intervenir de manera efectiva en pacientes con EM , lo que parece ser fundamental para lograr resultados favorables a largo plazo. Ziemssen T, et al.  Mult Scler Relat Disord. 2015.

Las intervenciones efectivas y estratégicas implican una rápida optimización del tratamiento, un cambio de terapia en pacientes con una respuesta subóptima o un fracaso del tratamiento con su tratamiento actual para la EM. Una respuesta clínica subóptima se puede definir como que ocurre en pacientes que reciben DMT  durante ≥ 1 año con una o más recaídas o un aumento en la escala del estado de discapacidad. EDSS.  Sin embargo, no siempre es fácil, pero sí desafiante, definir con precisión las fallas de tratamient.  En el tratamiento, el monitoreo de la actividad de la enfermedad de EM es clave para lograr resultados óptimos. Durante el tratamiento, debe definirse si el paciente responde o no al tratamiento . 

Para este monitoreo de tratamiento, se pueden aplicar parámetros clínicos y especialmente de RM.

El monitoreo clínico de la enfermedad en los tratamientos de la EM debe incluir los tres elementos clave: actividad de la enfermedad manifestada en recaídas (que refleja la inflamación), discapacidad (que refleja la pérdida neuroaxonal) y funcionalidad (que refleja el grado de compensación o reserva cerebral) .

Las técnicas de resonancia magnetica (RM) convencionales pueden servir como herramientas útiles para evaluar la evolución de las lesiones desmielinizantes en el tiempo y el espacio. Sin embargo, debido a la limitada especificidad patológica, solo muestran correlaciones débiles con las medidas clínicas de discapacidad. Quizás, la RM convencional es más útil para predecir la respuesta al tratamiento que para evaluar la evolución de la enfermedad en sí misma, ya que se ha demostrado la relación limitada entre las mediciones de RM a corto plazo y la discapacidad a largo plazo . Siendo además, el monitoreo de RM es esencial en escenarios de tratamiento específicos por razones de seguridad (por ejemplo, Natalizumab) .

¿Qué estrategias de tratamiento deben aplicarse si se observa una respuesta de tratamiento subóptima? En la práctica clínica actual, sigue siendo un enfoque común el ciclo entre varias terapias de primera línea con diferentes dosis de medicamentos o tratamientos (el llamado cambio horizontal) en un paciente activo en lugar de intentar terapias más eficaces. Muchos medicos consideran no incrementar o escalar a terapias mas efectivas por el riesgo de “agotamiento terapeutico”. 

Ante este concepto , considero que no  hay datos actuales que sugieran que el uso temprano de tratamientos de alta eficacia presente un riesgo de agotamiento terapéutico. Más bien, la clara evidencia de una ventana terapéutica limitada se inclina a favor de la intervención temprana y la optimización del tratamiento y sugeriría que el monitoreo regular durante el tratamiento con DMT y la pronta intervención en casos de respuesta subóptima o fracaso del tratamiento son esenciales para prevenir malos  resultados a largo plazo.

Debido a la incertidumbre continua acerca de qué tan agresivamente tratar la esclerosis múltiple (EM) temprana, un grupo de investigadores de la Universidad de Cardiff analizó recientemente los resultados a largo plazo en una cohorte basada en la población según la estrategia de tratamiento inicial.

Los resultados, publicados en JAMA Neurology, encontraron que en un entorno del mundo real, los resultados a largo plazo fueron más favorables después de DMT de eficacia alta de uso  temprano en comparación con DMT  de eficacia moderada (DMT), considerando que la terapia intensiva durante las primeras etapas de la EM conduce a mejores resultados a largo plazo para los pacientes, a pesar de que a menudo se considera una opción de mayor riesgo  que otros tratamientos de primera línea.

JAMA Neurol. 2019 Feb 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905. [Epub ahead of print]
Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis.

Harding K, Williams O, Willis M, Hrastelj J, Rimmer A, Joseph F, Tomassini V, Wardle M, Pickersgill T, Robertson N, Tallantyre E.

Abstract

IMPORTANCE: 

Uncertainty remains about how aggressively to treat early multiple sclerosis. High-efficacy disease-modifying therapies (DMTs) are often reserved for individuals expressing poor prognostic features at baseline.

OBJECTIVE: 

To analyze long-term outcomes in a population-based cohort according to initial treatment strategy.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

In this cohort study, data were derived from January 1998 to December 2016, and analysis was performed in January 2017. From a total of 720 patients prescribed a DMT, 592 (82%) were included in the analysis. Reasons for exclusion were first treated elsewhere or privately (n = 39), clinical trial participant (n = 25), and insufficient clinical data (n = 45).

EXPOSURES: 

Patients were classified according to first-line treatment strategy: high-efficacy (early intensive treatment [EIT]) or moderate-efficacy DMT (escalation [ESC]).

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: 

The primary outcome was a 5-year change in Expanded Disability Status Scale score. The secondary outcome was time to sustained accumulation of disability (SAD). Models were adjusted for sex, age at treatment, year of starting DMT, and escalation to high-efficacy treatment in the ESC group.

RESULTS: 

Mean (SD) age of 592 patients at symptom onset was 27.0 (9.4) years. Mean (SD) 5-year change in Expanded Disability Status Scale score was lower in the EIT group than the ESC group (0.3 [1.5] vs 1.2 [1.5]); this remained significant after adjustment for relevant covariates (β = -0.85; 95% CI, -1.38 to -0.32; P = .002). Median (95% CI) time to SAD was 6.0 (3.17-9.16) years for EIT and 3.14 (2.77-4.00) years for ESC (P = .05). For those within the ESC group who escalated to high-efficacy DMT as second-line treatment, median (95% CI) time to SAD was 3.3 years (1.8-5.6; compared with EIT group log-rank test P = .08). After adjustment for relevant covariates, there was no difference in the hazard of SAD between the groups. However, 60% of those who escalated to high-efficacy DMTs were observed to develop SAD while still receiving initial moderate-efficacy treatment before escalation.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

In a real-life setting, long-term outcomes were more favorable following early intensive therapy vs first-line moderate-efficacy DMT. Contemporary surveillance strategies and escalation protocols may be insufficiently responsive. This finding is particularly relevant as patients in real-world practice are typically selected for an EIT approach to therapy on the basis of clinical and radiological features predictive of a poor outcome. These data support the need for a prospective randomized clinical trial.

Resultados clínicos de la Terapia  Modificadora de Enfermedad de Escalonamiento vs Terapia Intensiva temprana en pacientes con Esclerosis Múltiple

Resumen

IMPORTANCIA:

Sigue habiendo incertidumbre acerca de cuán agresivamente tratar la esclerosis múltiple temprana. Las terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia (DMT, por sus siglas en inglés) a menudo se reservan para individuos que expresan características de mal pronóstico al inicio del estudio.

OBJETIVO:

Analizar los resultados a largo plazo en una cohorte poblacional según la estrategia de tratamiento inicial.

DISEÑO, AJUSTE Y PARTICIPANTES:

En este estudio de cohorte, los datos se obtuvieron de enero de 1998 a diciembre de 2016 y el análisis se realizó en enero de 2017. De un total de 720 pacientes a los que se les recetó un DMT, 592 (82%) se incluyeron en el análisis. Las razones de la exclusión se trataron primero en otro lugar o de forma privada (n = 39), los participantes en los ensayos clínicos (n = 25) y los datos clínicos insuficientes (n = 45).

EXPOSICIONES:

Los pacientes se clasificaron según la estrategia de tratamiento de primera línea: eficacia alta (tratamiento intensivo temprano [EIT]) o DMT de eficacia moderada (escalonamiento [ESC]).

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:

El resultado primario fue un cambio de 5 años en la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida. El resultado secundario fue el tiempo para una acumulación sostenida de discapacidad (SAD). Los modelos se ajustaron según el sexo, la edad en el tratamiento, el año de inicio de la DMT y el  escalonamiento a un tratamiento de alta eficacia en el grupo ESC.

RESULTADOS:

La media de edad   (SD) de 592 pacientes al inicio de los síntomas fue de 27,0 (9,4) años. La media  (SD) de 5 años en cambio de la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida fue menor en el grupo EIT que en el grupo ESC (0,3 [1,5] frente a 1,2 [1,5]); esto siguió siendo significativo después del ajuste para las covariables relevantes (β= -0.85; IC del 95%, -1.38 a -0.32; P = .002). El tiempo medio (IC del 95%) para SAD fue de 6.0 (3.17-9.16) años para EIT y 3.14 (2.77-4.00) años para ESC (P = .05). Para aquellos dentro del grupo ESC que escalaron a DMT de alta eficacia como tratamiento de segunda línea, el tiempo promedio (IC del 95%) para SAD fue de 3.3 años (1.8-5.6; comparado con la prueba de log-rank del grupo EIT P = .08). Después del ajuste para las covariables relevantes, no hubo diferencia en el riesgo de SAD entre los grupos. Sin embargo, se observó que el 60% de los que aumentaron a DMT de alta eficacia desarrollaron SAD mientras seguían recibiendo un tratamiento inicial de eficacia moderada antes de la intensificación.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:

En un contexto de la vida real, los resultados a largo plazo fueron más favorables después del tratamiento intensivo temprano versus DMT de primera línea de eficacia moderada. Las estrategias de vigilancia contemporáneas y los protocolos de escalonamiento pueden ser insuficientemente reactivos. Este hallazgo es particularmente relevante ya que los pacientes en la práctica del mundo real se seleccionan normalmente para un enfoque  de terapia  EIT sobre la base de las características clínicas y radiológicas predictivas de un mal resultado. Estos datos apoyan la necesidad de un ensayo clínico aleatorizado prospectivo.

Analisis 

Cambio promedio de 5 años en el puntaje de la EDSS:

• Menor  en el grupo de tratamiento intensivo temprano versus el grupo de escalonamiento  (+0.3 vs +1.2; P <.001>
• La diferencia persistió en el análisis ajustado (β = –0.85; P = .002).
• Tiempo medio para la acumulación sostenida de discapacidad aproximadamente el doble con el tratamiento intensivo temprano (6.0 vs 3.14 años; P = .05).
• El escalonamiento  de pacientes a DMT de alta eficacia como segundo tratamiento tuvo una mediana de tiempo para una acumulación sostenida de discapacidad de 3,3 años (p = 0,08 en comparación con el tratamiento intensivo temprano).
• En el análisis ajustado, no hay diferencia entre los grupos en riesgo de acumulación sostenida de discapacidad. Pero el 60% de los pacientes pasaron a DMT de alta eficacia y desarrollaron una acumulación sostenida de discapacidad mientras seguían recibiendo un tratamiento inicial de eficacia moderada.
• Las puntuaciones iniciales, o el inicio del estudio, en la EDSS fueron 4.5 entre las personas en el grupo de alta eficacia, y 3.5 en el grupo de escalonamiento , al observar los puntajes de EDSS de seguimiento a cinco años, los investigadores observaron que los pacientes en el grupo moderado tuvieron un cambio mayor que aquellos tratados con un agente de alta eficacia: un cambio significativo en los puntajes de EDSS de +1.2 versus +0.3. respectivamente.

Los pacientes  en DMT de alta eficacia fueron tratados principalmente con Alemtuzumab (67%) en comparación con Natalizumab  (33%). Los pacientes que recibieron DMT de alta eficacia como terapia de segunda línea recibieron Natalizumab (74%) con más frecuencia que Alemtuzumab (26%).

La tasa de recaída anualizada (AAR) para los pacientes con EM fue de 0.16 en el grupo de escalonamiento y cero 0 en el grupo de enfoque intensivo.

Importante contribucion de la vida real sobre el enfoque terapeutico en los pacientes con EMRR

Esperemos el estudio clinico DELIVER-MS que tratara de responder la pregunta : ¿El tratamiento temprano con DMT altamente efectivo mejora el pronóstico para las personas con EM?

Un articulo adicional ,  en nombre de la Sociedad Americana para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (ASBMT, por sus siglas en inglés), un panel de expertos en AHCT( terapia inmunoablasiva o mieloablasiva seguida de trasplante autólogo de células hematopoyéticas)  y MS se reunió para revisar la evidencia disponible y hacer recomendaciones sobre la EM como una indicación para AHCT

Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Feb 19. pii: S1083-8791(19)30139-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.02.014. [Epub ahead of print]

AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION FOR TREATMENT-REFRACTORY RELAPSING MULTIPLE SCLEROSIS: POSITION STATEMENT FROM THE AMERICAN SOCIETY FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION.

Sobre la base de la evidencia disponible, el ASBMT recomienda que la EM recurrente refractaria al tratamiento con alto riesgo de discapacidad futura se considere una indicación "estándar de atención, evidencia clínica disponible" para AHCT . La colaboración de los neurólogos con experiencia en el tratamiento de la EM y los médicos de trasplante con experiencia en la realización de AHCT para enfermedades autoinmunes es crucial para la selección adecuada de los pacientes y la optimización de los procedimientos de trasplante para mejorar los resultados de los pacientes. 

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Para finalizar quisiera comentar  la inmensa tristeza que me representa  la tragica partida del Dr German Soto, posiblemente una de las personas que he conocido con las mas altas cualidades humanas y cientificas , unidas en un solo individuo . Lamento su temprana partida , lo cual deja un profundo vacio en todas las personas que lo conocimos , siempre  sonriendo y manteniendo su grata actitud de enseñar y aconsejar . 

Su muerte me deja una enseñanza , la cual sintetizo en este cortometraje : https://youtu.be/XeUjIh4HXt0

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