En Esclerosis Multiple , influye el tratamiento inicial y temprano en la conversion a EM progresiva?

El curso clínico de la Esclerosis Múltiple (EM) es muy variable entre los individuos con la enfermedad, con diferencias en las manifestaciones clínicas, tasas de progresión y acumulación de discapacidad. Una evaluación individualizada de riesgo-beneficio garantiza que el nivel de eficacia del terapia modificadora de la enfermedad  (DMT) sea adecuado para el curso probable de la enfermedad del paciente con EM, y que el riesgo asociado con el fármaco se equilibre con el riesgo de enfermedad no tratada. El aumento en las DMT que son efectivas en diferentes etapas de la EM ha ampliado las opciones de tratamiento para los pacientes y ha brindado nuevos desafíos de manejo de la enfermedad a los clínicos. Estas opciones terapéuticas adicionales han sido acompañadas por la evolución de los objetivos de tratamiento en la EM, y algunos aspectos de la gestión de la EM ahora siguen un enfoque más integral para mejorar los resultados a largo plazo.

A pesar de un tratamiento con DMT, tal como interferones ß, acetato de glatiramero, fingolimod, natalizumab o dimetil-fumarato) la proporción de pacientes sin evidencia de actividad de la enfermedad: NEDA (definida como sin progresión, sin recaídas y sin lesiones nuevas o en aumento en la resonancia magnética [RM] es del 30% al 50% después de 2 años de tratamiento y aproximadamente el 18% después de 4 años de tratamiento. Rotstein D, et al. JAMA Neurol 2015;   De Stefano, et al. Neurology 2015.  Incluso en pacientes tratados con Ocrelizumab, anticuerpo monoclonal anti-células B que se probó contra el interferón (IFN) beta-1a en dos ensayos clínicos de fase III, la proporción de pacientes que mantienen el estado NEDA durante los primeros 2 años de tratamiento es menor que 50%. Traboulsee A, et al. Neurology 2016.

La mayoría de los pacientes con EM recurrente-remitente eventualmente entran en una fase degenerativa axonal de discapacidad irreversible y progresiva para la cual no hay terapias eficaces y durante la cual hay un aumento en la mortalidad relacionada con la enfermedad.

Hay pruebas sólidas de un tratamiento temprano para los pacientes con  EM, favorece mejor pronostico en control de recaidas  , pero esto se traduce en discapacidad futura?

Siendo la Esclerosis Multiple , una enfermedad discapacitante , los argumentos apoyan un enfoque temprano y efectivo son:

• La EM es universalmente una enfermedad grave, y la atrofia cerebral se acelera en todos los pacientes
• Los neurologos clínicos no podemos  predecir con certeza absoluta qué pacientes iran mal
• Hay una ventana estrecha para una intervención efectiva
• Los tratamientos son relativamente  seguros.
• Los tratamientos hacen una diferencia a largo plazo.       

La mayoría de los pacientes (80%) con EM recurrente-remitente se convierten en EM secundaria progresiva dentro de las 2 décadas posteriores a su inicio si no se tratan.  Tremlett H et al . Mult Scler 2008 . El tratamiento temprano de los pacientes con EM recurrente y remitente con DMT puede reducir el riesgo de conversión a EM secundaria progresiva

Y sobre este ultimo punto , comentare unos articulos recientemente publicados  , donde nos brindan data del tratamiento  y su relacion con  progresion de discapacidad  en la EM.

JAMA. 2019 Jan 15;321(2):175-187. doi: 10.1001/jama.2018.20588.

Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis.

Brown JWL, Coles A, Horakova D, Havrdova E, Izquierdo G, Prat A, Girard M, Duquette P, Trojano M, Lugaresi A, Bergamaschi R, Grammond P, Alroughani R, Hupperts R, McCombe P, Van Pesch V, Sola P, Ferraro D, Grand'Maison F, Terzi M, Lechner-Scott J, Fletcher S, Slee M, Shaygannejad V, Pucci E, Granella F, Jokubaitis V, Willis M, Rice C, Scolding N, Wilkins A, Pearson OR, Ziemssen T, Hutchinson M, Harding K, Jones J, McGuigan C, Butzkueven H, Kalincik T, Robertson N; MSBase Study Group.

Abstract

IMPORTANCE: 

Within 2 decades of onset, 80% of untreated patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) convert to a phase of irreversible disability accrual termed secondary progressive MS. The association between disease-modifying treatments (DMTs), and this conversion has rarely been studied and never using a validated definition.

OBJECTIVE: 

To determine the association between the user, the type of, and the timing of DMTs with the risk of conversion to secondary progressive MS diagnosed with a validated definition.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

Cohort study with prospective data from 68 neurology centers in 21 countries examining patients with relapsing-remitting MS commencing DMTs (or clinical monitoring) between 1988-2012 with minimum 4 years' follow-up.

EXPOSURES: 

The use, type, and timing of the following DMTs: interferon beta, glatiramer acetate, fingolimod, natalizumab, or alemtuzumab. After propensity-score matching, 1555 patients were included (last follow-up, February 14, 2017).

MAIN OUTCOME AND MEASURE: 

Conversion to objectively defined secondary progressive MS.

RESULTS: 

Of the 1555 patients, 1123 were female (mean baseline age, 35 years [SD, 10]). Patients initially treated with glatiramer acetate or interferon beta had a lower hazard of conversion to secondary progressive MS than matched untreated patients (HR, 0.71; 95% CI, 0.61-0.81; P < .001; 5-year absolute risk, 12% [49 of 407] vs 27% [58 of 213]; median follow-up, 7.6 years [IQR, 5.8-9.6]), as did fingolimod (HR, 0.37; 95% CI, 0.22-0.62; P < .001; 5-year absolute risk, 7% [6 of 85] vs 32% [56 of 174]; median follow-up, 4.5 years [IQR, 4.3-5.1]); natalizumab (HR, 0.61; 95% CI, 0.43-0.86; P = .005; 5-year absolute risk, 19% [16 of 82] vs 38% [62 of 164]; median follow-up, 4.9 years [IQR, 4.4-5.8]); and alemtuzumab (HR, 0.52; 95% CI, 0.32-0.85; P = .009; 5-year absolute risk, 10% [4 of 44] vs 25% [23 of 92]; median follow-up, 7.4 years [IQR, 6.0-8.6]). Initial treatment with fingolimod, alemtuzumab, or natalizumab was associated with a lower risk of conversion than initial treatment with glatiramer acetate or interferon beta (HR, 0.66; 95% CI, 0.44-0.99; P = .046); 5-year absolute risk, 7% [16 of 235] vs 12% [46 of 380]; median follow-up, 5.8 years [IQR, 4.7-8.0]). The probability of conversion was lower when glatiramer acetate or interferon beta was started within 5 years of disease onset vs later (HR, 0.77; 95% CI, 0.61-0.98; P = .03; 5-year absolute risk, 3% [4 of 120] vs 6% [2 of 38]; median follow-up, 13.4 years [IQR, 11-18.1]). When glatiramer acetate or interferon beta were escalated to fingolimod, alemtuzumab, or natalizumab within 5 years vs later, the HR was 0.76 (95% CI, 0.66-0.88; P < .001; 5-year absolute risk, 8% [25 of 307] vs 14% [46 of 331], median follow-up, 5.3 years [IQR], 4.6-6.1).

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

Among patients with relapsing-remitting MS, initial treatment with fingolimod, alemtuzumab, or natalizumab was associated with a lower risk of conversion to secondary progressive MS vs initial treatment with glatiramer acetate or interferon beta. These findings, considered along with these therapies' risks, may help inform decisions about DMT selection

En la actualidad , carecemos de  una definición rigurosa de EM progresiva secundaria, por lo que los autores de este estudio , usaron una nueva definición validada de EM progresiva secundaria Lorscheider J, et al;. Brain. 2016 e intentaron determinar el uso de DMT , tiempo de  inicio  y su asociación con el riesgo de conversión a EM secundaria progresiva. Aplicaron esta definicion en pacientes de MSBase.  Una ventaja importante de este conjunto de datos es que utilizaron  una definición estandarizada de lo que constituye una enfermedad secundaria progresiva para comparar el tiempo con la progresión secundaria en pacientes que toman diferentes terapias para la EM. Los resultados fueron claros. Casi todos los agentes parecían tener un efecto medible y favorable en la progresión de la enfermedad. Además, el grupo de terapias que fue más efectivo para disminuir las tasas de recaída también tuvo el mayor beneficio en la progresión de la enfermedad. El inicio  temprano de estas terapias pareció tener un efecto más significativo en el curso de la enfermedad. 

Los autores analizaron los datos de pacientes con EM remitente recurrente que estaban comenzando con DMT  o monitoreo clínico en 68 centros de neurología en 21 países (conjunto de datos internacionales, MSBase ). Los pacientes analizados tuvieron un seguimiento mínimo de 4 años e incluyó 1555 pacientes.

Sus  resultados fueron : pacientes tratados inicialmente con acetato de glatiramero o interferón ß tuvieron un menor riesgo de conversión a EM secundaria  progresiva que los pacientes no tratados (cociente de riesgo [HR], 0.71; IC del 95%, 0.61-0.81; P <.001), los pacientes tratados con fingolimod, alemtuzumab o natalizumab tuvieron un riesgo de conversión aún menor que los pacientes tratados inicialmente con acetato de glatiramero o interferón ß (HR, 0,66; IC del 95%, 0,44-0,99; P = .046).

Los pacientes con  tratamiento inicial con fingolimod, alemtuzumab o natalizumab se asoció con una reducción significativa del 34% en el riesgo de conversión a EM secundaria progresiva en comparación con el tratamiento inicial con acetato de glatiramero o interferón ß.

El tiempo para la progresión sostenida, basado en un aumento de la Escala Expandida de Estado de Discapacidad (EDSS) de 1 punto para puntuaciones de 5.5 o menos y 0.5 puntos para puntuaciones de más de 5.5 puntos y una puntuación final de al menos 4 puntos en ausencia de recaída y eso se pudo confirmar hasta 3 meses después, se comparó en subgrupos de 1555 pacientes emparejados con puntaje de propensión que fueron tratados o no tratados.

El tratamiento inicial con acetato de glatiramero o interferón ß fue superior a ningún tratamiento, lo que redujo la probabilidad de conversión a EM secundaria progresiva en un 29%, con un riesgo absoluto de 12 años de 12% versus 27%.

La probabilidad de convertirse en EM secundaria progresiva fue significativamente menor cuando el tratamiento inicial con acetato de glatiramero o interferón ß se inició dentro de los 5 años del inicio de la enfermedad (n = 164) en comparación con los pacientes no tratados (n = 104) (HR, 0.26; 95 % IC, 0.15-0.45; P <.001) con la diferencia que aumenta proporcionalmente a lo largo de los 11 años de seguimiento (correspondiente a la duración de la enfermedad de 14 años).

La probabilidad de convertirse a en EM secundaria progresiva fue significativamente menor en los pacientes que escalaron  de acetato de glatiramero o interferón ß a fingolimod, alemtuzumab o natalizumab dentro de los 5 años de la aparición de la enfermedad (n = 307) en comparación con los pacientes emparejados con  escalonamiento más tardio (n = 331) con una HR de 0,76 (IC del 95%, 0,66 a 0,88; p <0,001; mediana de seguimiento censurado, 5.3 años; IQR, 4.6-6.1 años): a los 5 años, 8% vs 14%, respectivamente, se habían convertido y a los 7 años, 14% vs 28% se habían convertido.

Los pacientes que inicialmente recibieron fingolimod, alemtuzumab o natalizumab (n = 235) tuvieron un riesgo significativamente menor de conversión a la EM secundaria progresiva que los pacientes emparejados que inicialmente recibieron acetato de glatiramero o interferón ß (n = 380) con una HR de 0,66 (95% IC, 0.44-0.99; P = .046; seguimiento censurado medio, 5.8 años; IQR, 4.7-8.0 años). A los 5 años, el 7% frente al 12%, respectivamente, se había convertido, y a los 9 años, el 16% frente al 27%, respectivamente, se había convertido.

Un estudio reciente trató de identificar si la progresión en la discapacidad entre los pacientes con Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (SPMS) tratados con rituximab difiere de los pacientes que nunca han sido tratados con rituximab.

JAMA Neurol. 2019 Jan 7. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4239. [Epub ahead of print]

Association of Rituximab Treatment with Disability Progression Among Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis.

Naegelin Y, Naegelin P, von Felten S, Lorscheider J, Sonder J, Uitdehaag BMJ, Scotti B, Zecca C, Gobbi C, Kappos L, Derfuss T.

Abstract

IMPORTANCE: 

Therapeutic options for patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) are limited.

OBJECTIVE: 

To analyze disability progression in patients with SPMS treated with rituximab compared with matched control patients never treated with rituximab.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

This retrospective cohort study analyzed data obtained from patients with SPMS at 3 multiple sclerosis centers located in Basel and Lugano, Switzerland, and Amsterdam, the Netherlands, from 2004 to 2017. Patients were included for analysis if they had received a diagnosis of SPMS, were treated (57 eligible; 54 included) or never treated (504 eligible; 59 included) with rituximab and had at least 1 follow-up visit. The variables used for propensity score matching were sex, age, Expanded Disability Status Scale (EDSS) score, and disease duration. Follow-up duration was up to 10 years, with a mean (SD) of 3.5 (2.6) years for rituximab-treated patients and 5.4 (2.4) years for controls in the total cohort and a mean (SD) of 3.5 (2.7) years for rituximab-treated patients and 4.8 (2.2) years for controls in the matched cohort.

EXPOSURES: 

Comparing EDSS score progression in patients with SPMS (treated with rituximab vs not treated with rituximab) using propensity score matching.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: 

The primary endpoint was a progression of EDSS score after baseline, and the secondary endpoint was time to confirmed disability progression.

RESULTS: 

After 1:1 propensity score matching, 44 matched pairs (88 patients) were included in the analysis. At baseline, patients treated with rituximab had a mean (SD) age of 49.7 (10.0) years, mean (SD) disease duration of 18.2 (9.4) years, and mean (SD) EDSS score of 5.9 (1.4), and 26 (59%) were women, whereas controls had a mean (SD) age of 51.3 (7.4) years, mean (SD) disease duration of 19.4 (8.7) years, and mean (SD) EDSS score of 5.70 (1.29), and 27 (61%) were women. In the covariate-adjusted analysis of the matched set, patients with SPMS who were treated with rituximab had a significantly lower EDSS score during a mean (SD) follow-up of 3.5 (2.7) years (mean difference, -0.52; 95% CI, -0.79 to -0.26; P < .001). Time to confirmed disability progression was significantly delayed in the rituximab-treated group (hazard ratio, 0.49; 95% CI, 0.26-0.93; P = .03).

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

In this study, patients with SPMS treated with rituximab had a significantly lower EDSS score for up to 10 years of follow-up and a significantly delayed confirmed progression compared with matched controls, suggesting that B-cell depletion by rituximab may be therapeutically beneficial in these patients. A prospective randomized clinical trial with a better level of evidence is needed to confirm the efficacy of rituximab in such patients.

Este estudio se basa en datos de pacientes con SPMS en tres centros de esclerosis múltiple en Basilea , Lugano y  Amsterdam , entre 2004 y 2017 para analizar la progresión de la discapacidad en pacientes con SPMS tratados con rituximab versus pacientes controles emparejados nunca  tratados con rituximab. Los participantes del estudio habían recibido un diagnóstico de SPMS, tratados (57 elegibles; 54 incluidos) o nunca fueron tratados (504 elegibles; 59 incluidos) con rituximab y tuvieron al menos una visita de seguimiento. 

De base , los pacientes tratados con rituximab tenían una duración media de la enfermedad de 18,2 años y una puntuación media de EDSS de 5.9. Comparativamente, el brazo de control del estudio tuvo una duración media de la enfermedad de 19,4 años y una puntuación media de EDSS de 5.70.

Los investigadores encontraron en el análisis covariable ajustado  de los grupos emparejados, los pacientes con SPMS que fueron tratados con rituximab tuvieron una puntuación EDSS significativamente más baja durante un seguimiento promedio de 3.5 años (diferencia de medias, –0.52; IC 95%, –0.79 a –0.26; P <.001). Además, el tiempo para confirmar la progresión de la discapacidad se retrasó significativamente en el brazo del estudio tratado con rituximab (índice de riesgo, 0,49; IC del 95%, 0,26-0,93; p = 0,03).

Aproximadamente el 75% de los individuos no tratados y el 50% de los tratados en esta cohorte  desarrollaron una progresión confirmada clínicamente significativa para el período de 10 años.

Las características basales de pacientes de esta cohorte del articulo  se parecían mucho a las de los pacientes incluidos en el ensayo clínico recientemente finalizado que examinó la eficacia y seguridad de siponimod en SPMS (EXPAND)  Kappos L, ,et al. Lancet. 2018. El estudio EXPAND mostró una reducción significativa en la progresión de la discapacidad en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo. Los porcentajes de pacientes con  CDP de 6 meses fueron para placebo y siponimod 28% y 20% (año 2) y 30% y 23% (año 3), respectivamente. Esto es comparable a CDP en el 25% de los controles emparejados y en el 12,5% de los pacientes tratados con rituximab en el año 2 y en el 37,5% de los controles emparejados y en el 25% de los pacientes tratados con rituximab en el año 3 en esta cohorte.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA: En este estudio, los pacientes con SPMS tratados con rituximab tuvieron una puntuación EDSS significativamente más baja durante 10 años de seguimiento y un retraso significativo  en  CDP  en comparación con los controles emparejados, lo que sugiere que el rituximab puede ser terapéuticamente beneficioso en SPMS. 

En Febrero estaremos iniciando las reuniones de grupo de apoyo a pacientes con enfermedad desmielinizante  Clinica Colombia ( todos los viernes 5 pm) .

Adicionalmente de una sesion mensual de Google Hangouts en relacion al post mas comentado del mes anterior.

Un saludo y feliz semana .