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Todas las superficies de nuestro cuerpo están revestidas de microbios, que constituyen la mayoría de nuestro propio ADN. El 95% de los microbios que se encuentran en nuestro tracto intestinal viven en armonía y forman una comunidad diversa que nos ayuda a descomponer diferentes tipos de alimentos insolubles y contribuye a la síntesis de varias vitaminas como la vitamina K, el folato y la vitamina B12 (Allaband C. et al . Clin Gastroenterol Hepatol, 2018). En el revestimiento intestinal de nuestro intestino, la mucosa actúa como una barrera entre las células epiteliales del huésped y los microbios que residen sobre ellas; sin embargo, la capa mucosa también sirve como una región en la que puede producirse un estado simbiótico entre microbios beneficiosos (comensales) y tejido intestinal. Las comunidades microbianas intestinales han evolucionado conjuntamente con los humanos para mantener una relación simbiótica y están diversificadas por los hábitos dietéticos y la composición genética de los huéspedes. En el caso de una alteración de la comunidad microbiana intestinal o disbiosis, puede ocurrir la permeabilización del revestimiento mucoso / epitelial, lo que resulta en la migración de subproductos derivados de la microbiota a la circulación sistémica, que posteriormente puede afectar órganos externos, como el sistema nervioso central. El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) es uno de los principales mecanismos de defensa que pueden proteger contra estos patógenos potenciales derivados del intestino. GALT se compone de múltiples células inmunitarias que pueden detectar moléculas derivadas de patógenos, como lipopolisacárido (LPS), flagelina o ADN microbiano dentro del tracto gastrointestinal (GI). Recientemente, ha quedado claro que los microbios pueden producir metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) que les permiten interactuar indirectamente con el huésped.
Los estudios han demostrado que el colon tiene la comunidad microbiana más diversa que produce la mayoría de los SCFA. Los SCFA más estudiados son butirato, propionato y acetato. Se sabe que el butirato inhibe la vía proinflamatoria de NFkB y estimula la actividad de las células T reguladoras, lo que conduce a la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10. El propionato puede producirse a partir de varios azúcares, como pentosa, hexosa y ramnosa (R. Correa-Oliveira, et al . Clin Transl Immunology 2016).
Se sabe que los bacteroides y algunos Firmicutes producen propionato, principalmente a través de la vía del succinato, mientras que los Firmicutes producen altos niveles de butirato. La mayoría de las bacterias entéricas y acetogénicas producen fácilmente el acetato. Por lo tanto, la secreción de SCFA puede resultar en la regulación de la respuesta inmune al aumentar la actividad de las células T reguladoras. Además, también se ha demostrado que los SCFA producen IFN-γ e IL-17 (Kasubuchi M et al . Nutrients 2015). Las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (esclerosis múltiple) muestran disbiosis del microbioma intestinal en comparación con los controles sanos.
Varios grupos han comenzado a estudiar la microbiota intestinal en pacientes con EM para identificar una posible firma asociada a la enfermedad. La separación de los cambios en la composición microbiana relacionada con el estado de la enfermedad de la EM de los cambios inducidos por los tratamientos modificadores de enfermedad (DMT) es necesario para comprender el papel de la microbiota intestinal en la EM. Recientemente este mismo grupo reporto los cambios estructurales y funcionales en la microbiota intestinal en pacientes no tratados con EM en comparación con controles sanos (Cekanaviciute E. et al . Proc Natl Acad Sci USA 2017), en el presente estudio, examinaron los efectos de la DMT en la microbiota.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
Jan 2019, 6 (1) e517; DOI:10.1212/NXI.0000000000000517
January 2019; 6 (1)
Ilana Katz Sand, Yunjiao Zhu, Achilles Ntranos, Jose C. Clemente, Egle Cekanaviciute, Rachel Brandstadter, Elizabeth Crabtree-Hartman, Sneha Singh, Yadira Bencosme, Justine Debelius, Rob Knight, Bruce A.C. Cree, Sergio E. Baranzini, Patrizia Casaccia.
Abstract
Objective To determine the effects of the disease-modifying therapies, glatiramer acetate (GA) and dimethyl fumarate (DMF), on the gut microbiota in patients with MS.
Methods Participants with relapsing MS who were either treatment-naive or treated with GA or DMF were recruited. Peripheral blood mononuclear cells were immunophenotyped. Bacterial DNA was extracted from stool, and amplicons targeting the V4 region of the bacterial/archaeal 16S rRNA gene were sequenced (Illumina MiSeq). Raw reads were clustered into Operational Taxonomic Units using the GreenGenes database. Differential abundance analysis was performed using linear discriminant analysis effect size. Phylogenetic investigation of communities by reconstruction of unobserved states was used to investigate changes to functional pathways resulting from differential taxon abundance.
Results One hundred sixty-eight participants were included (treatment-naive n = 75, DMF n = 33, and GA n = 60). Disease-modifying therapies were associated with changes in the fecal microbiota composition. Both therapies were associated with decreased relative abundance of the Lachnospiraceae and Veillonellaceae families. In addition, DMF was associated with decreased relative abundance of the phyla Firmicutes and Fusobacteria and the order Clostridiales and an increase in the phylum Bacteroidetes. Despite the different changes in bacterial taxa, there was an overlap between functional pathways affected by both therapies.
Interpretation Administration of GA or DMF is associated with differences in gut microbial composition in patients with MS. Because those changes affect critical metabolic pathways, we hypothesize that our findings may highlight mechanisms of pathophysiology and potential therapeutic intervention requiring further investigation.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
Jan 2019, 6 (1) e517; DOI:10.1212/NXI.0000000000000517
January 2019; 6 (1)
Ilana Katz Sand, Yunjiao Zhu, Achilles Ntranos, Jose C. Clemente, Egle Cekanaviciute, Rachel Brandstadter, Elizabeth Crabtree-Hartman, Sneha Singh, Yadira Bencosme, Justine Debelius, Rob Knight, Bruce A.C. Cree, Sergio E. Baranzini, Patrizia Casaccia
Resumen
Objetivo Determinar los efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad, acetato de glatiramero (GA) y dimetil fumarato (DMF), sobre la microbiota intestinal en pacientes con EM.
Métodos Se reclutaron participantes con EM recurrente que no habían recibido tratamiento o habían sido tratados con GA o DMF. Se inmunofenotipificacion células mononucleares de sangre periférica. Se extrajo ADN bacteriano de las heces y se secuenciaron los amplicones dirigidos a la región V4 del gen bacteriano / arqueal 16S rRNA (Illumina MiSeq). Las lecturas sin procesar se agruparon en unidades taxonómicas operativas utilizando la base de datos GreenGenes. El análisis de la abundancia diferencial se realizó utilizando el tamaño del efecto del análisis discriminante lineal. La investigación filogenética de las comunidades mediante la reconstrucción de estados no observados se utilizó para investigar los cambios en las vías funcionales resultantes de la abundancia de taxones diferenciales.
Resultados Se incluyeron ciento sesenta y ocho participantes (naive de tratamiento n = 75, DMF n = 33 y GA n = 60). Las terapias modificadoras de la enfermedad se asociaron con cambios en la composición de la microbiota fecal. Ambas terapias se asociaron con una disminución de la abundancia relativa de las familias Lachnospiraceae y Veillonellaceae. Además, la DMF se asoció con una disminución de la abundancia relativa de los filosoficatos y fusobacterias y el orden de los clostridiales y un aumento en los bacteroidetes del phylum. A pesar de los diferentes cambios en los taxones bacterianos, hubo una superposición entre las vías funcionales afectadas por ambas terapias.
Interpretación La administración de GA o DMF se asocia con diferencias en la composición microbiana intestinal en pacientes con EM. Debido a que esos cambios afectan las vías metabólicas críticas, planteamos la hipótesis de que nuestros hallazgos pueden resaltar los mecanismos de fisiopatología y la posible intervención terapéutica que requieren más investigación.
Métodos
Los participantes fueron reclutados en el Centro para la Esclerosis Múltiple Corinne Dickinson Gold en el Monte Sinaí (Nueva York, Nueva York) entre agosto de 2013 y diciembre de 2015 y en el Centro de Esclerosis Múltiple de la Universidad de California en San Francisco (San Francisco, CA) entre julio de 2013 y Septiembre de 2016 como parte del MS Microbiome Consortium. Los participantes del centro de MS entre 18 y 65 años de edad. Los pacientes con EM eran elegibles para participar si cumplían con los criterios de McDonald 2010 para la EM remitente recurrente o si tenían un síndrome clínicamente aislado junto con una RM cerebral anormal y eran naives de MS DMT o estables en GA o DMF durante al menos 3 meses. Los participantes no pudieron haber tomado antibióticos dentro de los 3 meses o dosis altas de corticosteroides dentro del mes posterior a la inscripción. Las exclusiones adicionales fueron un diagnóstico de diabetes o enfermedad inflamatoria intestinal, gastroenteritis reciente y tratamiento con un medicamento inmunosupresor para cualquier afección en los 3 meses anteriores a la inscripción.
Resultados
El estudio reclutó un total de 186 participantes que cumplieron con los criterios de inclusión. De estos, 168 (90,3%) tenían al menos 2 muestras cuyo ADN aprobó medidas de control de calidad y finalmente se incluyeron. Esto incluye 75 participantes que no recibieron tratamiento, 33 tratados con DMF y 60 tratados con GA.
El phylum Bacteroidetes aumentó en abundancia relativa en nuestra cohorte de DMF en comparación con la cohorte sin tratamiento previo. Esta diferencia se debió principalmente a un aumento en el género Bacteroides que pasó por alto la significación estadística. Este resultado es interesante en el contexto de otros estudios que han analizado este grupo comensal en la EM y sugirieron un posible efecto protector. Se demostró que la administración oral del polisacárido A purificado producido por Bacteroides fragilis mitiga la EAE de una manera dependiente de IL-10. Nuestros resultados sugieren que los efectos observados de la DMF en la microbiota intestinal podrían ser relevantes para sus efectos antiinflamatorios en la EM.
En nuestra cohorte, no observamos cambios en la abundancia relativa de Prevotella en los participantes tratados en comparación con aquellos que no habían recibido tratamiento, lo que sugiere que este género se ve menos afectado por GA o DMF que por IFN.
Los resultados de nuestro estudio confirman nuestra hipótesis de que los DMT para la EM tienen efectos medibles en la microbiota intestinal. Las direcciones futuras incluirán trabajar con una cohorte más grande con seguimiento longitudinal de individuos que comienzan nuevos TMS para evaluar los efectos con mayor precisión y para evaluar las preguntas sobre la relación de la microbiota intestinal con la respuesta de la terapia y la tolerabilidad.
Espero les sea util , pronto se tendra una seccion de efectos adversos de los tratamientos modificadores de enfermedad , como material de consulta .
Mientras tanto , interesante la disminucion 55% de las BOC (bandas oligoclonales) en pacientes que recibieron cladribine sc : Rejdak K et al . Multiple Scler Relat Disord 2018 .
En total fueron 35 pacientes considerados para el estudio y 29 dieron su consentimiento para someterse a un segunda puncion lumbar después del período de seguimiento y se incluyeron para el análisis.
El analisis por Isoelectroenfoque mostro que 16 pacientes (55%) fueron negativos para BOC en el LCR después del tratamiento con cladribina, en comparación con la línea base donde los 29 pacientes (100%) fueron positivos para el BOC en el LCR y tuvieron concentraciones elevadas de IgG en el LCR (6,9 ± 1,5 mg / dL). ) e índice de IgG (0,89 ± 0,13). Esta fue una disminución significativa tanto de BOC en el LCR (p <0,0001) como en los niveles de IgG (5,7 ± 1,6 mg / dL; p = 0,003) y el índice de IgG (0,74 ± 0,18; p = 0,0006 ) después del tratamiento con cladribina.
En el último seguimiento (año 10), los pacientes con BOC negativos tenían una discapacidad menor en comparación con los pacientes con BOC positivos.
Hay que tener en cuenta de este estudio se realizo con cladribine con un esquema y via diferente al estudio pivotal ( con cladribina parenteral subcutánea en una dosis acumulada de 1,8 mg / kg; dividida en 6 ciclos cada 5 semanas administradas durante 4 a 6 días, según el peso corporal de los pacientes. Los pacientes recibieron dosis de mantenimiento en el período de seguimiento) , y dado que fue subcutaneo , la disponibilidad es 100% , el estudio de cladribine pivotal en Esclerosis Multiple , dosis de 3.5 mg x kg ( dividido en dos ciclos mensuales de 4-5 dias , repitiendo al año nuevament el ciclo para completar la dosis de 3.5 mg x kg ) con tabletas de 10 mg fue el CLARITY.
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