19 de julio de 2020

Inmunoterapia de mantenimiento para el trastorno asociado a MOG-IgG

La glucoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG)  se expresa en las superficies de las vainas de mielina y los oligodendrocitos. (Peschl  P,et al.  Front Immunol 2017)Aunque MOG es un componente menor de la mielina, su expresión en la superficie de las vainas de mielina lo hace accesible para los anticuerpos y un candidato para respuestas autoinmunes dirigidas al sistema nervioso central (SNC). Los anticuerpos MOG pueden fijar el complemento, lo que indica su potencial patogénico. (Mader S , et al.  J Neuroinflammation 2011).
Los anticuerpos anti-MOG (MOG-Abs) se informaron inicialmente en un subgrupo Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica  (NMOSD). (Dos Passos  GR, et al. Front Neurol 2018).
Sin embargo, los hallazgos neuropatológicos de MOG-Abs casos mostraron desmielinización confluente con oligodendrocitopatía, distinta de las de NMOSD con anticuerpos anti-aquaporina-4 (AQP4-Abs), conocida como astrocitopatía. (Reindl  M, Waters  P.  Nat Rev Neurol 2019).
Aunque existe cierta superposición clínica con otros procesos de enfermedad desmielinizante, MOGAD ahora se reconoce como una entidad distinta de la Esclerosis Múltiple clásica y el NMOSD positivo para AQP4-IgG.
El espectro clínico de la enfermedad de anticuerpos MOG abarca un rango más amplio de fenotipos, incluyendo el Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica, encefalomielitis desmielinizante aguda (ADEM) y más recientemente la enfermedad cortical focal. Se presenta en ambos niños y adultos. Ramanathan S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018, Hötfberger R, et al.  Acta Neuropathologica 2020,  Budhram A, et al. Pediatr Neurol 2020). 
La enfermedad de anticuerpos MOG puede ser monofásica o recidivante. Estudios clínicos que incluyen pacientes seguidos desde el inicio de la enfermedad, independientemente del régimen de tratamiento, sugieren que hasta la mitad de los pacientes recaen en los primeros 2 a 3 años. La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros meses después del ataque inicial. El riesgo de recaída es menor en pacientes tratados con prednisolona durante al menos 3 a 6 meses, en comparación con los pacientes tratados por períodos de tiempo más cortos. Sin embargo, algunos pacientes pueden recaer muchos años después del ataque de inicio y se documentado intervalos de hasta 40 años. La desaparición de los anticuerpos MOG (esto ocurre en 18%-25% de los pacientes dentro de 1 año) generalmente se asocia con el cese de las recaídas. Jurynczyk M. et al. Brain 2017Chen JJ, et al.  Am J Ophthalmol 2018Zhao Y,et al .Br J Ophthalmol 2018)
La neuritis óptica es el tipo más común de recaída (70% –80%), así como el ataque de inicio más común. Ocasionalmente, las recaídas conducen a una discapacidad permanente en personas que se han recuperado completamente de sus ataques de inicio. Por lo tanto, un ataque de inicio leve puede ser seguido por ataques de mayor severidad. A diferencia del NMOSD positivo para AQP4-IgG, que está asociado con resultados pobres si no se trata y, por lo tanto, casi universalmente requiere inmunosupresión crónica, la necesidad de tratamiento crónico de MOGAD es menos clara. MOGAD está altamente asociado con ataques severos recurrentes, con recaídas en aproximadamente el 50% de los pacientes adultos, sin embargo, los pacientes tienden a recuperarse mejor de cada ataque en comparación con los pacientes con AQP4-IgG-positivo. Por otro lado, los ataques recurrentes pueden conducir a una morbilidad significativa y pérdida permanente de la visión con resultados visuales deficientes reportados de hasta el 26% . Además de los ataques recurrentes de neuritis óptica, también existe el riesgo de otros ataques desmielinizantes, como la mielitis transversa, que pueden conducir a una morbilidad significativa. Ramanathan S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018Zhao Y,et al .Br J Ophthalmol 2018

Debido a que hay pocos estudios sobre la terapia a largo plazo de MOGAD, aún no se ha determinado una estrategia de tratamiento óptima a seguir. Para definir mejor la eficacia de la inmunoterapia de mantenimiento en la prevención de ataques recurrentes, el siguiente estudio evalúa las tasas de recaída en una gran cohorte multicéntrica de pacientes con MOGAD recurrente que recibieron diferentes modalidades de tratamiento.


. 2020 Jul 14;95(2):e111-e120. doi: 10.1212/WNL.0000000000009758.Epub 2020 Jun 17.

Steroid-sparing maintenance immunotherapy for MOG-IgG associated disorder

John J ChenEoin P FlanaganM Tariq BhattiJiraporn JitprapaikulsanDivyanshu DubeyAlfonso Sebastian S Lopez ChiribogaJames P FryerBrian G WeinshenkerAndrew McKeonJan-Mendelt TillemaVanda A LennonClaudia F LucchinettiAmy KunchokCollin M McClellandMichael S LeeJeffrey L BennettVictoria S PelakGregory Van StavernOre-Ofe O AdesinaEric R EggenbergerMarie D AciernoDean M WingerchukByron L LamHeather MossShannon BeresAubrey L GilbertVeeral ShahGrayson ArmstrongGena HeidaryDean M CestariHadas Stiebel-KalishSean J Pittock 

Abstract
Objective: Myelin oligodendrocyte glycoprotein-immunoglobulin G (MOG-IgG) associated disorder (MOGAD) often manifests with recurrent CNS demyelinating attacks. The optimal treatment for reducing relapses is unknown. To help determine the efficacy of long-term immunotherapy in preventing relapse in patients with MOGAD, we conducted a multicenter retrospective study to determine the rate of relapses on various treatments.
Methods: We determined the frequency of relapses in patients receiving various forms of long-term immunotherapy for MOGAD. Inclusion criteria were history of ≥ 1 CNS demyelinating attacks, MOG-IgG seropositivity, and immunotherapy for ≥ 6 months. Patients were reviewed for CNS demyelinating attacks before and during long-term immunotherapy.
Results: Seventy patients were included. The median age at initial CNS demyelinating attack was 29 years (range 3-61 years; 33% < 18 years), and 59% were female. The median annualized relapse rate (ARR) before treatment was 1.6. On maintenance immunotherapy, the proportion of patients with relapse was as follows: mycophenolate mofetil 74% (14 of 19; ARR 0.67), rituximab 61% (22 of 36; ARR 0.59), azathioprine 59% (13 of 22; ARR 0.2), and IV immunoglobulin (IVIG) 20% (2 of 10; ARR 0). The overall median ARR on these 4 treatments was 0.3. All 9 patients treated with multiple sclerosis (MS) disease-modifying agents had a breakthrough relapse on treatment (ARR 1.5).
Conclusion: This large retrospective multicenter study of patients with MOGAD suggests that maintenance immunotherapy reduces recurrent CNS demyelinating attacks, with the lowest ARR being associated with maintenance IVIG therapy. Traditional MS disease-modifying agents appear to be ineffective. Prospective randomized controlled studies are required to validate these conclusions.

Inmunoterapia de mantenimiento ahorradora de esteroides para el trastorno asociado a MOG-IgG

John J ChenEoin P FlanaganM Tariq BhattiJiraporn JitprapaikulsanDivyanshu DubeyAlfonso Sebastian S Lopez ChiribogaJames P FryerBrian G WeinshenkerAndrew McKeonJan-Mendelt TillemaVanda A LennonClaudia F LucchinettiAmy KunchokCollin M McClellandMichael S LeeJeffrey L BennettVictoria S PelakGregory Van StavernOre-Ofe O AdesinaEric R EggenbergerMarie D AciernoDean M WingerchukByron L LamHeather MossShannon BeresAubrey L GilbertVeeral ShahGrayson ArmstrongGena HeidaryDean M CestariHadas Stiebel-KalishSean J Pittock 

Resumen
Objetivo: El trastorno asociado a la glucoproteína-inmunoglobulina G (MOG-IgG) de oligodendrocitos de mielina (MOGAD) a menudo se manifiesta con ataques desmielinizantes recurrentes del SNC. Se desconoce el tratamiento óptimo para reducir las recaídas. Para ayudar a determinar la eficacia de la inmunoterapia a largo plazo en la prevención de recaídas en pacientes con MOGAD, realizamos un estudio retrospectivo multicéntrico para determinar la tasa de recaídas en varios tratamientos.
Métodos: determinamos la frecuencia de las recaídas en pacientes que reciben diversas formas de inmunoterapia a largo plazo para MOGAD. Los criterios de inclusión fueron antecedentes de ≥ 1 ataques desmielinizantes del SNC, seropositividad a MOG-IgG e inmunoterapia durante ≥ 6 meses. Los pacientes fueron revisados ​​por ataques desmielinizantes del SNC antes y durante la inmunoterapia a largo plazo.
Resultados: se incluyeron setenta pacientes. La mediana de edad en el ataque desmielinizante inicial del SNC fue de 29 años (rango 3-61 años; 33% < 18 años), y el 59% eran mujeres. La mediana de la tasa de recaída anualizada (ARR) antes del tratamiento fue de 1,6. En la inmunoterapia de mantenimiento, la proporción de pacientes con recaída fue la siguiente: micofenolato mofetilo 74% (14 de 19; ARR 0.67), rituximab 61% (22 de 36; ARR 0.59), azatioprina 59% (13 de 22; ARR 0.2) e inmunoglobulina IV (IVIG) 20% (2 de 10; ARR 0). La mediana de la ARR general en estos 4 tratamientos fue de 0,3. Los 9 pacientes tratados con agentes modificadores de la enfermedad de la esclerosis múltiple (EM) tuvieron una recaída revolucionaria durante el tratamiento (ARR 1.5).
Conclusión: Este gran estudio retrospectivo multicéntrico de pacientes con MOGAD sugiere que la inmunoterapia de mantenimiento reduce los ataques desmielinizantes recurrentes del SNC, con la ARR más baja asociada con la terapia de mantenimiento con IGIV. Los agentes modificadores de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple tradicionales parecen ser ineficaces. Se requieren estudios controlados aleatorios prospectivos para validar estas conclusiones.

Métodos
Esta fue una serie de casos de observación retrospectiva multicéntrica de pacientes con MOGAD que recibieron inmunoterapia a largo plazo. Los pacientes incluidos fueron atendidos en la Clínica Mayo entre enero de 2001 y abril de 2019 o en otro lugar entre 2016 y 2019 con los siguientes criterios: (1) historial clínicamente documentado de enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC, (2) seropositivo para MOG-IgG1 por ensayo basado en células transfectadas, y (3) recibió inmunoterapia durante ≥ 6 meses con información de seguimiento disponible para su revisión. Los pacientes fueron estratificados como pediátricos (< 18 años) o adultos (≥ 18 años).

Resultados
Setenta pacientes (59% mujeres) con MOGAD recibieron inmunoterapia a largo plazo y cumplieron los criterios de inclusión (49 atendidos en la Clínica Mayo; 21 atendidos por neurooftalmólogos en otros lugares). Cincuenta y cuatro (77%) eran caucacicos; la mediana de edad al inicio de los síntomas neurológicos fue de 29 años (rango 3-61 años;); y 33% tenían < 18 años de edad. En 50 de 51 pacientes (98%) con muestras en serie o cuya muestra inicial se obtuvo > 1 año después del primer ataque desmielinizante, MOG-IgG fue persistentemente positivo. Ningún paciente fue seropositivo para AQP4-IgG.
Cincuenta y cuatro pacientes (77%) tuvieron al menos 1 recaída antes del inicio de la inmunoterapia a largo plazo; 47 (67%) tuvieron al menos 1 recaída en el tratamiento; y 66 (94%) tuvieron al menos 1 recaída durante el período total de observación (es decir, antes y después del inicio de la terapia). El ataque desmielinizante inicial fue neuritis óptica aislada en 33 pacientes (47%), mielitis transversa en 8 (11%), NMOSD seronegativo AQP4-IgG (neuritis óptica y mielitis transversa) en 7 (10%) y ADEM con o sin neuritis óptica / mielitis transversa en 22 pacientes (31%). Las recaídas en el período de seguimiento incluyeron neuritis óptica en 67 (96%), mielitis transversa en 34 (49%) y ADEM en 28 (40%); A 26 pacientes (37%) se les asignó el diagnóstico de AQP4-IgG-NMOSD seronegativo. La mediana del número de ataques desmielinizantes fue de 5 (rango 1-11) en un período de seguimiento medio de 4.5 años (rango 1-19 años).
El ARR previo al tratamiento fue de 1.6 ataques por año. La eficacia del tratamiento se evaluó para azatioprina, micofenolato mofetilo, rituximab, inmunoglobulina IV de mantenimiento (IGIV) y agentes modificadores de la enfermedad de la EM. La ARR general posterior al tratamiento en pacientes que recibieron inmunoterapia a largo plazo (excluidos los agentes modificadores de la enfermedad de la EM) fue de 0,3 ataques por año.

Aunque el MOGAD pediátrico es a menudo monofásico, 20 pacientes de esta  cohorte pediátrica de pacientes tuvo una ARR de pretratamiento tan alta como la cohorte adulta debido a los criterios de inclusión del estudio.
La IVIG de mantenimiento (a intervalos de 3 o 4 semanas) se asoció con la mayor reducción en la tasa de recaída; solo el 20% de los pacientes tuvieron una recaída (aunque solo 10 pacientes fueron tratados con IVIG en este estudio). En contraste, > 50% de los pacientes que recibieron otros medicamentos tuvieron recaídas.
Encontraron que la azatioprina tenía la segunda ARR más baja después del tratamiento. Sin embargo, la ARR de pretratamiento ligeramente inferior para los tratados con azatioprina en comparación con los pacientes que reciben otras terapias sugiere que los pacientes tratados con azatioprina pueden haber tenido una enfermedad más benigna. Además, un porcentaje más alto de pacientes tratados con azatioprina estaban recibiendo prednisona de mantenimiento, lo que puede haber contribuido a la eficacia aparentemente mayor de la azatioprina.
Un estudio multicéntrico reciente se informó que el rituximab reduce la tasa de recaída para MOGAD, pero el beneficio no parecía ser tan grande como para NMOSD positivo para AQP4-IgG. (Whittam D, et al. Neurology 2018). Esa observación coincide con este estudio, a saber, que la terapia de mantenimiento con rituximab está asociada con una reducción de la enfermedad recurrente, pero que todavía pueden ocurrir recaídas.
El micofenolato mofetilo confirió una reducción más modesta en las recaídas de MOGAD que los otros agentes que compararon para la eficacia de la inmunoterapia de mantenimiento.
La tasa de recaída más alta en general fue para todos los pacientes en el grupo que reciben agentes modificadores de la enfermedad de Esclerosis Multiple  tradicionales,  consistente con una eficacia más baja que para otras inmunoterapias, como han informado varios grupos.
Ciclofosfamida 2 de 3 pacientes tuvieron recaídas durante el tratamiento en esta cohorte
El grupo del trabajo de investigacion concluye: La inmunoterapia a largo plazo se asoció con una reducción en la tasa de recaída en esta población de pacientes con MOGAD con enfermedad recurrente. Los agentes modificadores de la enfermedad tradicionales utilizados para la Esclerosis Multiple  no previenen ni aumentan la tasa de recaída. El mantenimiento IVIG podría considerarse una terapia candidata prometedora para prevenir la recaída. 

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25 de Julio:       Enfermedades desmielinizantes en la adolescencia.
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Dr. Carlos Navas 
Neurología Bogotá 
Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
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