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| The Blood Brain Barrier and Astrocytes type 1 - Own work |
Pathogenic implications of cerebrospinal fluid barrier pathology in neuromyelitis optica.
Guo Y, Weigand SD, Popescu BF, Lennon VA, Parisi JE, Pittock SJ, Parks NE, Clardy SL, Howe CL, Lucchinetti CF.
Neuromyelitis optica (NMO) is a disabling autoimmune
astrocytopathy characterized by typically severe and recurrent attacks of optic
neuritis and longitudinally-extensive myelitis.
Pathological studies demonstrated that astrocytes were
selectively targeted in NMO as evidenced by the extensive loss of
immunoreactivities for the astrocytic proteins, AQP4 and glial fibrillary
acidic protein (GFAP), as well as perivascular deposition of immunoglobulins
and activation of complement even within lesions with a relative preservation
of myelin
The working hypothesis
for NMO pathogenesis involves entry of AQP4-IgG into the CNS and binding to
AQP4 on perivascular astrocyte endfeet, which causes activation of the
classical complement cascade with an inflammatory response that leads to marked
granulocyte and macrophage infiltration, causing secondary oligodendrocyte
damage, demyelination and neuronal death.
The events initiating
AQP4-IgG production and its access to the CNS remain unclear.
In this work, they
evaluated AQP4 expression, microglial reactivity, and complement deposition at
pial and ependymal surfaces and in the fourth ventricle choroid plexus in 23
autopsy cases with clinically and/or pathologically confirmed NMO or NMO
spectrum disorder. These findings were compared to five cases with multiple
sclerosis, five cases of choroid plexus papilloma, and five control cases without
central nervous system disease. In the NMO cases, AQP4 immunoreactivity was
reduced relative to control levels in the pia (91%; 21/23), ependymal (56%;
9/16), and choroid plexus epithelium (100%; 12/12). AQP4 immunoreactivity was
normal in MS cases in these regions. Compared to MS, NMO cases also showed a
focal pattern of pial and ependymal complement deposition and more pronounced
microglial reactivity. In addition, AQP4 loss, microglial reactivity, and
complement deposition colocalized along the pia and ependyma only in NMO cases.
Within the choroid plexus, AQP4 loss was coincident with C9neo immunoreactivity
on epithelial cell mem- branes only in NMO cases. These observations
demonstrate that NMO immunopathology extends beyond perivascular astrocytic
foot processes to include the pia, ependyma, and choroid plexus, suggesting
that NMO IgG-induced pathological alterations at CSF–brain and blood–CSF
interfaces may contribute to the occurrence of ventriculitis, leptomeningitis,
and hydrocephalus observed among NMO patients. Moreover, disruption of the
blood–CSF barrier induced by binding of NMO IgG to AQP4 on the basolateral
surface of choroid plexus epithelial cells may provide a unique portal for
entry of the pathogenic antibody into the central nervous system.
They finding , suggest a possible
pathogenic role for NMO IgG in the CSF. NMO IgG is detected in CSF and levels
are predicted by recent relapse and high serum NMO IgG titer. Increased total
CSF protein and elevated CSF lactate and albumin levels also correlate with NMO
disease severity and acute relapse, suggesting a relationship between dysfunction
at the blood–CSF barrier and disability and support
the CSF compartment as an important source of pathogenic NMO IgG. The cascades
elicited by CSF NMO IgG likely include the direct induction of
complement-mediated injury to CSF–brain interfaces and parenchymal astrocytes,
as well as the initiation of self-amplifying astrocytic stress responses.
In NMO, this suggests that loss of
AQP4-expressing cells or loss of AQP4 expression at the CSF–brain barrier in
the ependyma or pial glia limitans will reduce the capacity to remove water
from the parenchyma, facilitating edema. Indeed, evidence of extensive
T2-weighted MRI hyperintensities in subcortical white matter coupled to an
absence of gadolinium enhancement by T1 MRI and an increase in the apparent
diffusion coefficient indicates the presence of pseudo-vasogenic interstitial
edema in NMO.
They provide evidence that the interfaces
between blood and CSF and between CSF and brain are key sites for the initiation
of NMO pathophysiology. Furthermore, the pathology at these sites may have important
implications for disease evolution in NMO patients, including serving as the
possible point at which serum NMO IgG enters the CNS and gains broad access to
the brain parenchyma.
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| Comparison of pathology at CSF–brain and blood–CSF interfaces |
The NMO is an “AQP4- opathy” with
pathological targets beyond the astrocyte and provide insight into recent
reports of edema and hydrocephalus in NMO patients that may suggest a unique
model for CSF flow-dependent pathogenic events in this disease.
Implicaciones fisiopatogenicas de la barrera del líquido cefalorraquídeo en la Neuromielitis óptica.
Guo Y, Weigand SD, Popescu BF, Lennon VA, Parisi JE, Pittock SJ, Parks NE, Clardy SL, Howe CL, Lucchinetti CF.
Acta Neuropathol. 2017 Apr;133(4):597-612. doi: 10.1007/s00401-017-1682-1. Epub 2017 Feb 9.
La
Neuromielitis óptica (NMO) es una astropatía autoinmune , caracterizada por
ataques típicamente severos y recurrentes de neuritis óptica y mielitis
longitudinalmente extensa.
Los
estudios patológicos han demostraron que
los astrocitos son selectivamente
atacados en NMO, como lo demuestra la extensa pérdida de inmunoreactividades de
las proteínas astrocíticas, AQP4 y proteína fibrilar gial (GFAP), así como el
deposito perivascular de
inmunoglobulinas y la activación del complemento , adicionalmente predispocion
de preservar la mielina.
Una hipótesis d para la patogénesis de NMO
implica la entrada de AQP4-IgG en el SNC y la unión a AQP4 en los extremos de
astrocitos perivasculares, lo que provoca la activación de la cascada clásica
del complemento con una respuesta inflamatoria que conduce a una gran
infiltración de granulocitos y macrófagos, desmielinización y muerte neuronal.
Los
eventos que inician la producción de AQP4-IgG y su acceso al SNC permanecen
poco claros.
En
este trabajo se evaluó la expresión de AQP4, la reactividad microglial y la
deposición del complemento en las superficies pial y ependimal ,y en el plexo coroideo del cuarto ventrículo en 23 casos de autopsia con trastorno del
espectro NMO o NMO clínicamente y / o patológicamente confirmado. Estos
hallazgos se compararon con cinco casos con esclerosis múltiple, cinco casos de
papiloma de plexo coroideo y cinco casos de control sin enfermedad del sistema
nervioso central. En los casos de NMO, la inmunoreactividad de AQP4 se redujo
en relación con los niveles de control en el epitelio epitelial pial (91%;
21/23), ependimario (56%; 9/16) y de plexo coroideo (100%; 12/12). La
inmunoreactividad de AQP4 fue normal en los casos de EM en estas regiones. En
comparación con la EM, los casos NMO también mostraron un patrón focal de deposito
del complemento pial y ependimario y una
reactividad microglial más pronunciada. Además, la pérdida de AQP4, la
reactividad microglial y el deposito del complemento colocalizaron a lo largo de la
pia y del ependima, solamente en casos de NMO. Dentro del plexo coroideo, la
pérdida de AQP4 era coincidente con la inmunoreactividad de C9neo en las membranas
de células epiteliales solamente en los casos de NMO. Estas observaciones
demuestran que la inmunopatología de la NMO se extiende más allá de los
procesos del pie astrocítico perivascular para incluir pia, ependima y plexo
coroideo, lo que sugiere que las alteraciones patológicas inducidas por IgG de
NMO en las interfases CSF-cerebro y CSF pueden contribuir a la aparición de ventriculitis,
leptomeningitis y la hidrocefalia observada entre los pacientes con NMO.
Además, la interrupción de la barrera sanguínea-CSF inducida por la unión de
IgG NMO a AQP4 sobre la superficie basolateral de las células epiteliales del
plexo coroideo puede proporcionar un portal único para la entrada del
anticuerpo patógeno en el sistema nervioso central.
Los
autores sugieren un posible papel del epitope para NMO IgG en el LCR. NMO IgG
se detecta en el LCR y los niveles se predicen por la recaída reciente y el
alto título sérico de IgM NMO. El aumento de la proteína total del LCR y los
niveles elevados de lactato y albúmina del LCR también se correlacionan con la
gravedad de la enfermedad NMO y la recaída aguda, lo que sugiere una relación
entre la disfunción en la barrera sangre-LCR y la discapacidad, y respaldan el compartimiento LCR como fuente
importante de la patogénesis de IgG NMO. La cascada inflamtoria , provocada por CSF NMO IgG
probablemente incluyen la inducción directa de la lesión mediada por el
complemento a las interfases CSF-cerebro y los astrocitos parenquimatosos, así
como la iniciación de respuestas de estrés astrocítico auto-amplificadoras. En
la NMO, esto sugiere que la pérdida de células que expresan AQP4 o la pérdida
de expresión de AQP4 en la barrera del cerebro-CSF en el ependima o pial glia
reducirá la capacidad de eliminar el agua del parénquima, facilitando el edema.
Este
trabajo proporciona evidencia de que las
interfaces entre la sangre y el LCR y entre el LCR y el cerebro son sitios
claves para el inicio de la fisiopatología de la NMO. Además, la patología en
estos sitios puede tener implicaciones importantes para la evolución de la
enfermedad en pacientes con NMO, incluyendo servir como posible punto en el que
la IgG NMO sérica ingresa al SNC y obtiene amplio acceso al parénquima
cerebral.
El
NMO es una "AQP4-patia “ con
objetivos patológicos más allá del astrocito y proporciona información sobre
los recientes informes de edema e hidrocefalia en pacientes con NMO que pueden
sugerir un modelo único para los eventos patogénicos dependientes del flujo del
LCR en esta enfermedad.
