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A pesar de la alta sensibilidad de los ensayos basados en células (CBA), entre el 18 a 25% de los pacientes con NMOSD diagnosticados clínicamente son seronegativos para AQP4-Ab (van Pelt et al., Eur J Neurol. 2016 , Hamid S et al J Neurol 2017).
Entre el 20% y el 25% de estos pacientes pueden representar un subgrupo que puede identificarse mediante un anticuerpo dirigido contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG-Ab) (Sato D. et al., Arq Neuro Psiquiatr 2014).
Reciente una revisión sistematica encontró que cerca del 32.5% de los pacientes AQP4 negativos con MOG-abs positivos. (Li X et al. Mult Scler Relat Disord 2021) .
Se han observado títulos elevados de MOG-Ab en encefalomielitis desmielinizante aguda pediátrica, NMOSD AQP4-Ab seronegativo, rara vez se han informado en la Esclerosis Múltiple clásica (Cobo-Calvo A et al. Neurology, 2018, Jurynczyk M. et al., Brain 2017).
Sin embargo, un número significativo de casos siguen siendo doblemente seronegativos para estos anticuerpos en el tiempo, aunque estos casos parecen ser raros y no se han descrito completamente. Esta población doblemente seronegativa no cumple con los criterios de diagnóstico de Macdonald para la Esclerosis Múltiple y presenta con mayor frecuencia clínica de NMOSD.
Hay que hacer énfasis que la enfermedad con anticuerpos doblemente negativos se refiere a aquellas con resultados negativos tanto para AQP4-IgG como para MOG-IgG (DN NMOSD) utilizando el ensayo más preciso .
Estudios observacionales (Sato D. et al. Neurology 2014) mostraron que los pacientes seropositivos para MOG-Ab y doble seronegativos tenían puntuaciones EDSS más bajas en la última visita que las documentadas en pacientes seropositivos para AQP4-Ab,
Un estudio reciente ( Hyun JW et al. J Neuroinflamm 2022) , realizo la medición de los niveles de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) como marcador de daño a los astrocitos, en pacientes NMOSD doble seronegativo (DN-NMOSD) y NMOSD con anticuerpo AQP4 (AQP4-NMOSD). Los niveles de GFAP en el LCR en el grupo DN-NMOSD fueron significativamente más bajos que los del grupo AQP4-NMOSD (mediana: 0,49 versus 102,9 ng/mL; p < 0,001), pero similares a los de otros trastornos neurológicos (OND) (0,25 ng /mL) y MOGAD (0,39 ng/mL) grupos de control. La mayoría (90% (27/30)) de los participantes en el grupo AQP4-NMOSD mostraron niveles de GFAP en LCR significativamente más altos que el nivel más alto medido en el grupo OND, mientras que ningún participante en los grupos DN-NMOSD y MOGAD lo hizo. Estos resultados sugieren que DN-NMOSD tiene una patogénesis subyacente diferente a la astrocitopatía, distinta de AQP4-NMOSD.
Du Q y colbs, recientemente realizo en un grupo de cohorte la comparación de características clínicas y pronósticos en pacientes + AQP4-Ab, MOG-Ab y doblemente negativos , los resultados fueron:
En comparación con los pacientes positivos para AQP4-Ab, los pacientes doblemente seronegativos experimentaron ataques clínicos menos graves (51,0 % frente a 78,1 %; Pcorr < 0,01), ya sean visuales (23,5 % frente a 42,6 %; Pcorr = 0,024) o ataques motores (39,2 % vs. 59,8%; Pcorr = 0,015), y tuvo una mejor puntuación mediana en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) en el último seguimiento (2,0 vs. 3,0; Pcorr = 0,012) y una menor proporción de discapacidad (11,8% vs. , 30,9%; Pcorr = 0,015) (Du Q et al. J Neuroinmmunol 2021).
A continuación, una reciente revisión sobre las características clínicas y de laboratorio de la NMOSD doblemente seronegativa, destacando las diferencias con el NMOSD AQP4-IgG+, MOGAD y EM, y un resumen sobre las estrategias de tratamiento actuales en este grupo de pacientes.
Mult Scler. 2023 Oct;29(11-12):1353-1362. doi: 10.1177/13524585231199819.
Double-negative neuromyelitis optica spectrum disorder
Desorden del espectro de la neuromielitis óptica doblemente negativo
Yan Wu, Ruth Geraldes, Maciej Juryńczyk, Jacqueline Palace
Abstract
La mayoría de los pacientes con desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) dan positivo en las pruebas de anticuerpos contra acuaporina-4 (AQP4-IgG) o anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG-IgG). Aquellos que son negativos se denominan NMOSD doble negativo (DN) y pueden constituir un desafío diagnóstico y terapéutico. DN NMOSD es un síndrome más que una enfermedad única, que va desde una enfermedad monofásica (posinfecciosa) hasta un síndrome más crónico que puede ser indistinguible del NMOSD AQP4-IgG+ o convertirse en otros imitadores como la esclerosis múltiple. Por tanto, es probable que los mecanismos subyacentes de la enfermedad sean heterogéneos. Esta revisión temática tiene como objetivo (1) reevaluar la definición de NMOSD con anticuerpos negativos, tal como ha cambiado con el tiempo con el desarrollo de los ensayos AQP4 y MOG-IgG; (2) describir las características clínicas y la naturaleza fisiopatológica de esta rara entidad contrastando sus diferencias y similitudes con el NMOSD con anticuerpos positivos; (3) resumir las características de laboratorio y los hallazgos de las imágenes por resonancia magnética del DN NMOSD; y (4) discutir el tratamiento actual para DN NMOSD
Epidemiología y demografía
La proporción de pacientes con DN en pacientes con NMO/NMOSD negativos para AQP4-IgG varía del 0% al 79%, dependiendo de la selección de cohorte y el tipo de ensayo utilizado.
- La mediana de edad de aparición de DN NMO/NMOSD en diferentes estudios osciló entre 32 (por lo tanto, similar a MOGAD) y 43 años (similar a los pacientes con AQP4-IgG+). Los pacientes con DN NMO/NMOSD tienen proporciones de sexo iguales o un leve predominio femenino como se informa en MOGAD, y contrasta con el marcado predominio femenino en pacientes AQP4-IgG+ y el predominio de mujeres en Esclerosis Múltiple.
Fisiopatología
- DN NMOSD probablemente sea heterogéneo; Se informó pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR) en un subconjunto (17% –50%) de NMOSD DN con una media de 3 a 10 glóbulos blancos que apoyan la activación linfocítica del SNC.
- Hay evidencia que sugiere que el daño neuronal en el DN NMOSD es tan grave como en el NMOSD AQP4-IgG+ y más pronunciado que en MOGAD o MS. Sigue siendo controvertido si DN NMOSD es una enfermedad astrocitopática primaria.
- La mayoría de los pacientes etiquetados como DN NMOSD tendrán una combinación de ON longitudinalmente extensa, mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM) y/o ataques cerebrales/del tronco encefálico típicos de NMOSD.
- Los ataques de área postrema son raros y las características de los ataques de cerebro/tronco encefálico no están bien caracterizadas.
- Los casos de DN NMO/NMOSD pueden ser monofásicos a diferencia de AQP4-IgG+ NMOSD; por lo tanto, uno esperaría una menor frecuencia de recaída de la enfermedad en DN NMO/NMOSD en comparación con aquellos con AQP4 IgG.
- En comparación con MOGAD, son más probabilidades de tener LETM, más probabilidades de lesión medular cervical y menos probable que presenten lesiones cerebrales o neuritis óptica bilaterales simultáneas.
- Los ataques en pacientes con DN NMO/NMOSD causan una discapacidad residual similar o peor en comparación con NMOSD AQP4-IgG+ y, por lo tanto, mucho peor que en MOGAD a pesar de una gravedad similar en el nadir.
Características del laboratorio
- Entre el 4,6 % y el 48 % de los pacientes con DN NMOSD dieron positivo en las pruebas de anticuerpos antinucleares. Se encontraron bandas oligoclonales (OCB) del LCR no coincidentes en entre el 8 % y el 23 % de los ND NMOSD, que es inferior a la EM.
Biomarcadores de imagen
- Como lo dictan los criterios de DN, las imágenes de NMOSD se caracterizan predominantemente por lesiones longitudinalmente extensas en la médula (afectación continua de al menos tres segmentos) e imágenes cerebrales que no sugieren EM (por lo tanto, no muestran lesiones ovoides perpendiculares a los ventrículos laterales, lóbulo inferior temporal o lesiones yuxtacorticales).
Lesiones cerebrales
Los pacientes con NMOSD seronegativos incluyen lesiones extensas de la sustancia blanca hemisférica, lesiones difusas del esplenio y lesio
nes adyacentes al cuarto ventrículo.
Médula espinal
En general, las lesiones DN NMOSD LETM tienden a afectar la médula cervical o torácica (o ambas) en lugar del cono (más típico de MOGAD). Además, las lesiones LETM en DN NMOSD (4,5 segmentos vertebrales) son en promedio más cortas que en los pacientes con anticuerpos positivos (tanto AQP4-IgG+ NMOSD como MOGAD) y, de manera similar a los pacientes con anticuerpos positivos, tienden a afectar axialmente el cordón central (79,1%).
Tratamiento actual
- Existe evidencia limitada para guiar el tratamiento en el DN NMOSD, y la mayoría de los expertos tratan los ataques agudos de manera similar a los de los pacientes con anticuerpos positivos y a los pacientes con recaída inmunosupresores con las terapias convencionales utilizadas para el NMOSD AQP4-IgG+ y la enfermedad MOGAD.
- Los estudios sugieren que durante la recaída los pacientes con DN NMOSD tenían menos probabilidades de responder tanto a los corticosteroides y menos probabilidades de recaer al suspender los corticosteroides que los pacientes MOGAD.
- En la actualidad, no hay agentes preventivos de recaída aprobados para el DN NMOSD, por lo que a menudo se utilizan empíricamente inmunosupresores convencionales.
- Se debe evitar el tratamiento modificador de la enfermedad utilizados en esclerosis múltiple.
- En aquellos con síndromes superpuestos de EM/NMOSD, las terapias anti-células B pueden ser tratamientos alternativos porque son adecuadas para enfermedades de anticuerpos y EM.
- El papel de la IL-6 en la DN NMOSD no está claro, ya que se ha informado que aumenta en el LCR de algunos pacientes con DN, aunque menos que en aquellos con anticuerpos AQP4. Puede ser que un subconjunto de pacientes con DN NMOSD pueda responder a los fármacos anti-IL-6R.
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Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).
Dr. Carlos Navas
Neurología Clínica Universitaria Colombia
Hospital San Jose Centro
Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
Inmunonutrición
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