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Estudios histopatológicos y de neuroimagen demuestran una fisiopatologia compleja, con desmielinización subpial y atrofia cortical, con importante compromiso de la sustancia gris (GM) cortical y profunda, e inflamación meníngea que aparece temprano en el curso de la enfermedad y se acelera en etapas progresivas. (Howell OW, et al. Brain 2011, Popescu BF, et al. BMC Neurol. 2012, Mahad DH, et al. Lancet Neurol 2015, Harrison DM, et al. J Neuroimaging 2017, Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2018). Magliozzi detectó un aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias (IFNγ, TNF, IL2 e IL22) y moléculas relacionadas con la actividad sostenida de las células B y la neogénesis linfoide (CXCL13, CXCL10, LTα, IL6, IL10) en las meninges y el LCR de pacientes EM post- mortem con altos niveles de inflamación meníngea y desmielinización GM.
Los estudios de correlación de imágenes clínicas y de resonancia magnética indican que el realce leptomeníngeo es más común en pacientes con formas progresivas de EM y muestra una relación con las lesiones corticales subpiales y la atrofia cortical.
La presencia de inflamación leptomeníngea (LMI) en la EM se identificó por primera vez en 2004 (Serafini B et al. Brain Pathol 2004) y múltiples estudios posteriores confirmaron la presencia de colecciones de células inmunitarias en las meninges de un subconjunto de pacientes con EM. Desde el punto de vista patológico, la LMI puede variar desde acumulaciones de células inmunitarias desorganizadas en las meninges de pacientes con EM recurrente remitente (RRMS) o EM primaria progresiva (EMPP) hasta folículos linfoides ectópicos bien organizados en la EM secundaria progresiva (EMSP). La presencia de LMI se ha relacionado con resultados patológicos desalentadores (mayor desmielinización cortical y daño neuroaxonal) y clínicos (edad de inicio más temprana, progresión más rápida, menor tiempo hasta la muerte). Estudios recientes también han demostrado la capacidad de secuencias de resonancia magnética específicas para detectar áreas de realce de contraste leptomeníngeo (LME) que pueden corresponder patológicamente a áreas de LMI.
La caracterizacion por resonancia magnetica 3T, demuestra que las lesiones del LME son persistentes a lo largo del tiempo (varios años) a diferencia de las lesiones realzadas con contraste dentro del parénquima cerebral que solo muestran realce transitorio (Absinta M. et al., Neurology 2015). Asi mismo mostro este grupo que la patología mostró infiltración linfocítica y mononuclear perivascular en las áreas realzadas en asociación con desmielinización cortical subpial flanqueante. En otro estudio (Zivadinov R. et al. Mult Scler 2017) la presencia de LME se asoció con mayor atrofia cortical y de sustancia gris en los cinco años de seguimiento por imagen.
Las lesiones del LME , como lo demostró Absinta M et al. Neurology 2017 en un estudio transversal en 2 hospitales académicos de investigación 254 adultos : el Centro Clínico NIH (Bethesda, MD) y el Hospital San Raffaele (Milán, Italia), evaluaron la prevalencia y especificidad de LME en RM 3 T postcontraste T2-FLAIR en una cohorte sin EM (n = 254), comparando los resultados con una cohorte de EM (n = 299): se detectó LME en 56/254 casos sin EM (22 %) frente a 74/299 (25%) de casos de EM. LME fue casi 4 veces más frecuente en condiciones neurológicas inflamatorias sin EM (18/51 casos, 35 %) que en condiciones neurológicas no inflamatorias (3/38, 8 %) y voluntarios sanos (5/66, 8 %). La prevalencia más alta de LME se detectó en la infección por HTLV (17/38 casos, 45 %), particularmente en el contexto de mielopatía asociada a HTLV (14/25 casos, 56 %). LME también ocurrió con frecuencia en la infección por VIH (13/61 casos, 21%). A diferencia de la EM, la LME no se asocia con volúmenes cerebrales y corticales más bajos en afecciones neurológicas inflamatorias distintas de la EM, incluidas la infección por HTLV y el VIH.
Este estudio sugiere que LME puede no ser específico para la EM, pero podría representar un fenómeno de ruptura de la barrera meníngea sanguínea que se encuentra en varios otros trastornos neuroinflamatorios crónicos. diabetes, tiroiditis de Hashimoto, etc.) y trastornos infecciosos (Mycobacterium tuberculosis, virus de la hepatitis C).
A continuación un estudio reciente de una cohorte retrospectiva que evaluó LME en respuesta a dos mecanismos diferentes de inmunoterapias para la EM (modulador del receptor de fosfato de esfingosina 1 (fingolimod,) y anti-CD20 (rituximab ,ocrelizumab).
Mult Scler. 15 de septiembre de 2022; doi: 10.1177/13524585221122210.
Leptomeningeal enhancement under different MS immunotherapies: A monocentric retrospective cohort study of 214 patients
Friedli Christoph, Wagner Franca, Hammer Helly Noemi, Kamber Nicole, Wiest Roland, Diem Lara, Chan Andrew, Salmen Anke, Hoepner Robert
Resumen
Antecedentes: la inflamación leptomeníngea en pacientes con esclerosis múltiple (EM) afecta principalmente a estructuras similares a folículos de células B meníngeas vinculadas a lesiones corticales y subpiales y puede visualizarse como realce leptomeníngeo (LME).
Objetivo: Evaluar la evolución de LME bajo diferentes inmunoterapias para EM.
Métodos: Un total de 214 pacientes con EM tratados con terapias anti-CD20 o fingolimod en el hospital universitario de Berna fueron evaluados para LME. Se evaluaron retrospectivamente las imágenes de resonancia magnética (IRM) y los registros médicos, y se aplicaron estadísticas comparativas.
Resultados: Comparamos pacientes con EM tratados con terapias anti-CD20 (128 pacientes (59,8%)) o fingolimod (86 pacientes (40,2%)). De 128 pacientes tratados con anti-CD20, 108 (84,4 %) no tenían LME, 11 (8,6 %) tenían LME persistente y 9 (7,0 %) mostraron resolución de LME. De 86 pacientes con EM tratados con fingolimod, 81 (94,2 %) no tenían LME y 5 (5,8 %) tenían LME persistente. Los pacientes con persistencia de LME eran mayores que aquellos sin o con resolución de LME (p = 0,039). La resolución de LME fue más frecuente durante el tratamiento con anti-CD20 en comparación con el tratamiento con fingolimod (p = 0,019).
Conclusión: Observamos resolución de LME bajo tratamiento con terapias anti-CD20. Como LME podría desempeñar un papel importante en la patología de la sustancia gris cerebral en la EM, se necesitan más investigaciones que incluyan extensiones a intensidades de campo más altas, correlación con fenotipos clínicos y comparación con otras inmunoterapias.
- Métodos
Evaluaron retrospectivamente los datos clínicos y paraclínicos de pacientes con EM incluidos en el registro neuroinmunológico, tratados en la consulta externa de neuroinmunología del Inselspital, University Hospital Bern, un hospital de atención terciaria.
Análisis de resonancia magnética
LME se evaluó en secuencia 3D FLAIR post-Gd con un espesor de corte de 1 mm.
- Resultados
La media de edad de los pacientes fue de 43,1 años, y 62,6% eran mujeres. Veintiún pacientes (9,8%) tenían EM progresiva primaria (PP) y 193 (90,2%) remitente recurrente (RR). Un total de 128/214 pacientes con EM (59,8 %) recibieron terapias anti-CD20 (21/128 inicialmente con rituximab y 107/128 con ocrelizumab), y 86/214 pacientes (40,2 %) recibieron fingolimod. Todos los pacientes tratados inicialmente con rituximab cambiaron a ocrelizumab durante el período de estudio debido a que ocrelizumab se introdujo como tratamiento indicado en la etiqueta para la EM.
Evaluación de LME
De la población total de 214 pacientes, 189 (88,3 %) no tenían LME, 16 (7,5 %) tenían LME persistente y 9 pacientes (4,2 %) resolvieron LME. Los pacientes con LME persistente eran mayores que los pacientes sin LME (50,9 años vs. 42,5 años) (p = 0,039). Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre la edad de los pacientes sin LME y los pacientes cuya LME se había resuelto, o entre la edad de los pacientes con LME persistente y aquellos con LME resuelta.
- Terapias anti-CD20
De los 128 pacientes tratados con terapias anti-CD20, 108 (84,4 %, 90 RR, 18 PP, 64,8 % mujeres, edad media 43,0 años) no tuvieron LME al inicio ni durante el seguimiento . Once pacientes tratados con terapias anti-CD20 (8,6 %, 9 RR, 2 PP, 72,3 % mujeres, edad media 50,9 años) tenían LME persistente. Nueve pacientes tratados con terapias anti-CD20 (7,0%, 8 RR, 1 PP, 55,5% mujeres, edad media 41,4 años ) mostraron resolución de LME después de una duración media observada de la terapia de 15,3 meses.
- Fingolimod
De los 86 pacientes con EMRR tratados con fingolimod, 81 (94,2 %, 59,2 % mujeres, edad media 41,8 años) pacientes no tenían LME al inicio ni durante el seguimiento. Cinco pacientes (5,8 % de todos los pacientes tratados con fingolimod, 72,3 % mujeres, edad media 51,0 años) tenían LME persistente, mientras que ninguno mostró resolución de LME durante una duración media observada del tratamiento de 48,4 meses . No observaron desarrollo de nuevos LME durante el período de observación en los pacientes tratados con fingolimod
En esta cohorte de 214 pacientes con EM, presento resolución de LME en una pequeña proporción (7%) de pacientes principalmente con EMRR bajo tratamiento anti-CD20, mientras que ninguno de los pacientes tratados con fingolimod mostró resolución de LME (p = 0,019). Las diferencias observadas en la respuesta a la medicación anti-CD20 pueden explicarse por el tamaño de la muestra.
Los pacientes con LME persistente en el estudio eran significativamente mayores que los pacientes sin LME (p = 0.039), .
Dr. Carlos Navas
Neurología Clínica Universitaria Colombia
Hospital San Jose centro
