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Iniciando el 2020, con energía y expectativa de cambios positivos durante este año.
En esta ocasion comienzo con un estudio que evalúa si la desmielinización cortical es específica para enfermedades desmielizantes del sistema nervioso central (SNC) en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente.
Introducción:
La Esclerosis Múltiple (EM) es una afección muy variable, caracterizada por inflamación, desmielinización y neurodegeneración.
Las lesiones de la sustancia gris (GM) ocurren en todas las etapas de la enfermedad y el alcance de la patología GM cortical predice la conversión a Esclerosis Múltiple clínicamente definida y se asocia con discapacidad cognitiva y motora, convulsiones y una transición más temprana a la fase progresiva (Calabrese M, et al. Nat Rev Neurosci 2015, Prins M, et al. Ann N Y Acad Sci 2015, Calabrese M, et al. Prion 2013).
Las lesiones corticales (CL) de Esclerosis Múltiple se han clasificado histopatológicamente en 4 tipos:
- tipo I leucocortical (LC), que afectan la corteza y la sustancia blanca (WM) yuxtacortical;
- tipo II intracortical (IC), que afecta solo a la corteza, sin alcanzar la WM o las superficies subpiales;
- subpial de tipo III (SP), que afecta la corteza externa a lo largo del límite de SP pero no alcanza la superficie WM;
- tipo IV, también SP pero que abarca la corteza, afectando todas las capas de la corteza.
In vivo, las CL son detectables usando imágenes de imagen por resonancia magnética (IRM) pero son más difíciles de visualizar que las lesiones WM debido al menor contenido de mielina en la corteza. En consecuencia, el cambio en la señal relacionada con la mielina en las CL es menor. (Peterson JW, et al. Ann Neurol 2001). Los CL también exhiben generalmente menos inflamación que las lesiones WM, lo que lleva a una alteración limitada de T1 y T2 (Calabrese M, et al. Nat Rev Neurol 2010, Filippi M, et al. Brain 2019, Maranzano J, et al. AJNR 2019).
Hallazgos recientes sugieren que las lesiones GM subpiales de la neocorteza, el tipo de lesión principal de la corteza de la Esclerosis Múltiple, están relacionadas, al menos en parte, con la actividad inflamatoria en las leptomeninges suprayacentes (Reynolds R, et al. Acta Neuropathol 2011). El grado de inflamación meníngea se correlaciona con la activación microglial cortical, la degeneración neurítica y neuronal y la desmielinización en los fenotipos progresivos primario y secundario de Esclerosis Múltiple (Magliozzi R, et al Ann Neurol 2010, Popescu BF Lucchinetti CF BMC Neurol 2012, Magliozzi R et al Brain 2007, Howell OW, et al. Brain 2011, Serafini B et al Brain Pathol 2004, Choi SR, et al. Brain 2012, Haider L, et al. Brain 2012).
Las células inflamatorias de las leptomeninges (linfocitos T y B, células plasmáticas y macrófagos) aumentan en número durante el proceso inflamatorio y pueden mostrar una estructura semi-organizada como nodulo linfoide y generalmente se observan en los surcos cerebrales profundos, pero también se observan en las leptomeninges de el cerebelo y la médula espinal (Serafini B et al Brain Pathol 2004, Howell OW, et al. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015, Androdias G, et al. Annals Neurol 2010)
Las estructuras de tipo linfoide (LLS), que pueden parecerse a los folículos ectópicos de células B observadas en otras enfermedades autoinmunes,(Pitzalis C, et al. Nat Rev Immunol 2014), se observan en modelos de Esclerosis Múltiple y en aproximadamente el 40% de los casos de Esclerosis Múltiple progresiva secundaria documentada por estudios de patologia (Howell OW, et al. Brain 2011). Los casos de Esclerosis Múltiple progresiva que albergan una infiltración leptomeníngea elevada de células inmunes y LLS están asociados con un inicio temprano, un curso de enfermedad más corto y más agresivo, y una discapacidad acumulada más rápidamente que aquellos en los que no se pudo identificar LLS (Howell OW, et al. Brain 2011). Más recientemente, también se ha demostrado que una firma de mediadores inmunes importantes en la localización de linfocitos y la linfoidogénesis predice firmemente a las personas con Esclerosis Múltiple temprana con riesgo de atrofia neocortical extensa y lesiones corticales visibles por IRM. (Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2018).
Extensive subpial cortical demyelination is specific to multiple sclerosis.
Abstract
Junker A, Wozniak J, Voigt D, Scheidt U, Antel J, Wegner C, Brück W, Stadelmann C.
Cortical demyelinated lesions are frequent and widespread in chronic multiple sclerosis (MS) patients, and may contribute to disease progression. Inflammation and related oxidative stress have been proposed as central mediators of cortical damage, yet meningeal and cortical inflammation is not specific to MS, but also occurs in other diseases. The first aim of this study was to test whether cortical demyelination was specific for demyelinating CNS diseases compared to other CNS disorders with prominent meningeal and cortical inflammation. The second aim was to assess whether oxidative tissue damage was associated with the extent of neuroaxonal damage. We studied a large cohort of patients diagnosed with demyelinating CNS diseases and non-demyelinating diseases of autoimmune, infectious, neoplastic or metabolic origin affecting the meninges and the cortex. Included were patients with MS, acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), neuromyelitis optica (NMO), viral and bacterial meningoencephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), carcinomatous and lymphomatous meningitis, and metabolic disorders such as extrapontine myelinolysis, thus encompassing a wide range of adaptive and innate cytokine signatures. Using myelin protein immunohistochemistry we found cortical demyelination in MS, ADEM, PML and extrapontine myelinolysis, whereby each condition showed a disease-specific histopathological pattern. Remarkably, extensive ribbon-like subpial demyelination was only observed in MS, thus providing an important pathogenetic and diagnostic cue. Cortical oxidative injury was detected in both demyelinating and non-demyelinating CNS disorders. Our data demonstrate that meningeal and cortical inflammation alone accompanied by oxidative stress are not sufficient to generate the extensive subpial cortical demyelination found in MS, but require other MS-specific factors.
La desmielinización cortical subpial extensa es específica de la Esclerosis Múltiple.
Abstract
Junker A, Wozniak J, Voigt D, Scheidt U, Antel J, Wegner C, Brück W, Stadelmann C.
Las lesiones desmielinizadas corticales son frecuentes y generalizadas en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) y pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. La inflamación y el estrés oxidativo relacionado se han propuesto como mediadores centrales del daño cortical, aunque la inflamación meníngea y cortical no es específica de la Esclerosis Múltiple, pero también ocurre en otras enfermedades. El primer objetivo de este estudio fue evaluar si la desmielinización cortical era específica para las enfermedades desmielinizantes del SNC en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente. El segundo objetivo fue evaluar si el daño del tejido oxidativo estaba asociado con la extensión del daño neuroaxonal. Estudiamos una gran cohorte de pacientes diagnosticados con enfermedades desmielinizantes del SNC y enfermedades no desmielinizantes de origen autoinmune, infeccioso, neoplásico o metabólico que afectan las meninges y la corteza. Se incluyeron pacientes con Esclerosis Múltiple, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuromielitis óptica (NMO), meningoencefalitis viral y bacteriana, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), meningitis carcinomatosa y linfomatosa, y trastornos metabólicos tales como la mielinolisis extrapontina , abarcando así una amplia gama de firmas de citocinas adaptativas e innatas. Usando inmunohistoquímica de proteína de mielina, encontramos desmielinización cortical en Esclerosis Múltiple, ADEM, PML y mielinolisis extra pontina, por lo que cada condición mostró un patrón histopatológico específico de la enfermedad. Sorprendentemente, solo se observó una desmielinización subpial en forma de cinta extensa en la Esclerosis Múltiple, proporcionando así una importante señal patogénica y diagnóstica. La lesión oxidativa cortical se detectó en los trastornos del sistema nervioso central desmielinizantes y no desmielinizantes. Nuestros datos demuestran que la inflamación meníngea y cortical sola, acompañada de estrés oxidativo, no es suficiente para generar la desmielinización cortical subpial extensa que se encuentra en la Esclerosis Múltiple, pero requiere otros factores específicos de la Esclerosis Múltiple.
La desmielinización cortical subpial extensa es específica de la Esclerosis Múltiple.
Las lesiones desmielinizadas corticales son frecuentes y generalizadas en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) y pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. La inflamación y el estrés oxidativo relacionado se han propuesto como mediadores centrales del daño cortical, aunque la inflamación meníngea y cortical no es específica de la Esclerosis Múltiple, pero también ocurre en otras enfermedades. El primer objetivo de este estudio fue evaluar si la desmielinización cortical era específica para las enfermedades desmielinizantes del SNC en comparación con otros trastornos del SNC con inflamación meníngea y cortical prominente. El segundo objetivo fue evaluar si el daño del tejido oxidativo estaba asociado con la extensión del daño neuroaxonal. Estudiamos una gran cohorte de pacientes diagnosticados con enfermedades desmielinizantes del SNC y enfermedades no desmielinizantes de origen autoinmune, infeccioso, neoplásico o metabólico que afectan las meninges y la corteza. Se incluyeron pacientes con Esclerosis Múltiple, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuromielitis óptica (NMO), meningoencefalitis viral y bacteriana, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), meningitis carcinomatosa y linfomatosa, y trastornos metabólicos tales como la mielinolisis extrapontina , abarcando así una amplia gama de firmas de citocinas adaptativas e innatas. Usando inmunohistoquímica de proteína de mielina, encontramos desmielinización cortical en Esclerosis Múltiple, ADEM, PML y mielinolisis extra pontina, por lo que cada condición mostró un patrón histopatológico específico de la enfermedad. Sorprendentemente, solo se observó una desmielinización subpial en forma de cinta extensa en la Esclerosis Múltiple, proporcionando así una importante señal patogénica y diagnóstica. La lesión oxidativa cortical se detectó en los trastornos del sistema nervioso central desmielinizantes y no desmielinizantes. Nuestros datos demuestran que la inflamación meníngea y cortical sola, acompañada de estrés oxidativo, no es suficiente para generar la desmielinización cortical subpial extensa que se encuentra en la Esclerosis Múltiple, pero requiere otros factores específicos de la Esclerosis Múltiple.
En el presente estudio, examinamos una gran cohorte de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y neoplásicas del sistema nervioso central (SNC) con afectación potencialmente predominante de las meninges y las capas corticales superiores. Presumimos que entre las enfermedades estudiadas, el medio inflamatorio podría superponerse en parte con el encontrado en la Esclerosis Múltiple. Por lo tanto, se pueden activar vías efectoras inmunes similares, lo que daña los elementos corticales subyacentes, como la mielina, los oligodendrocitos, las neuronas y los axones. Se incluyeron casos con inflamación meníngea aguda y prolongada.
Sin embargo, la evaluación inmunohistoquímica con anticuerpos contra las proteínas de mielina no logró identificar la desmielinización subpial extensa en nuestra cohorte de pacientes sin Esclerosis Múltiple. La desmielinización subpial solo se identificó en autopsias de Esclerosis Múltiple y un subconjunto de casos de PML con alta carga viral local. El daño oxidativo en las lesiones corticales se asoció con lesión neuronal pero no necesariamente con desmielinización, y se identificó en PML, mielinolisis extrapontina, meningoencefalitis por HSV y panencefalitis esclerosante subaguda. Nuestros hallazgos indican que ni la inflamación meníngea aguda granulocítica ni la linfocítica crónica por sí sola son suficientes para dañar selectivamente la mielina y los oligodendroglios y conducir a la desmielinización subpial típica que se encuentra en la Esclerosis Múltiple.
Este estudio se realizó en tejido de archivo archivado con formalina, embebido en parafina (FFPE) de 156 casos (155 casos de autopsia y 1 caso de biopsia) con una variedad de desmielinizantes (metabólicos inflamatorios y no inflamatorios), así como no desmielinizantes (enfermedades inflamatorias y neoplásicas) del SNC, obtenidas de los archivos del Instituto de Neuropatología, Centro Médico Universitario de Gotinga, Alemania, y del Instituto de Neurología, Universidad McGill, Montreal, Canadá. Para estudiar los cambios intracorticales en la PML aguda también incluimos un caso de biopsia con carga de virus cortical JC. En total, se investigaron 457 bloques de tejido de archivo y los diagnósticos se clasificaron en 19 grupos de enfermedades.
Bloques de tejido derivados de la corteza frontal, parietal, temporal y occipital. Las lesiones Esclerosis Múltiple desmielinizadas corticales de la cohorte se analizaron en detalle en un estudio previo. Los pacientes con Esclerosis Múltiple tenían una duración media de la enfermedad de 17 años (media ± DE: 17,8 ± 6,4, mediana: 20,5 años). El diagnóstico neuropatológico en todos los pacientes fue confirmado por tres neuropatólogos (WB, CS y AJ). Además, se revisaron los antecedentes clínicos y los resultados de la autopsia de todo el cuerpo, cuando estuvieron disponibles. Todas las investigaciones se realizaron de conformidad con las leyes y directrices institucionales relevantes, y fueron aprobadas por el comité de ética local.
Resultados:
La desmielinización cortical está presente en la Esclerosis Múltiple y otras enfermedades desmielinizantes del SNC.
Se detectaron lesiones desmielinizadas corticales en el 94% (29 de 33) de pacientes con Esclerosis Múltiple en nuestra cohorte.
En conclusión, nuestros datos indican que la desmielinización cortical subpial generalizada y similar a una cinta es una característica específica de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple. Incluso una amplia gama de firmas inmunes adaptativas e innatas reflejadas en las enfermedades estudiadas aquí no conduce a la desmielinización cortical subpial. Sin embargo, la compostura genética de un individuo puede afectar fuertemente su propensión a desarrollar patología de mielina cortical.
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Neurologo Enfermedad Desmielinizante
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