Highlights ECTRIMS 2019 ( Estocolmo)

En esta oportunidad, ECTRIMS 2019, recopilo a continuación las conferencias o trabajos presentados que a modo personal fueron los  highlights de ECTRIMS 2019. (Estocolmo 11-13 septiembre 2019).

Esclerosis Múltiple

Eficacia y seguridad de ofatumumab versus teriflunomida en la Esclerosis Múltiple Recidivante: resultados de los ensayos de fase 3 ASCLEPIOS I y II:  

Ofatumumab, el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humano, está en desarrollo con un régimen de dosificación mensual subcutáneo (sc) de 20 mg para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Dos ensayos de fase 3 de diseño de estudio idéntico, ASCLEPIOS I (NCT02792218) y II (NCT02792231), se llevaron a cabo simultáneamente para evaluar el efecto de ofatumumab en pacientes con EM recurrente (RMS).  Los estudios ASCLEPIOS I y II inscribieron a 1,882 pacientes con EM, entre las edades de 18 y 55 años, con un puntaje de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) entre 0 y 5.5. Los resultados presentados por el Dr Hauser en ECTRIMS 2019: Los pacientes con EM que recibieron ofatumumab tuvieron una reducción en la tasa de recaída anualizada (ARR) en un 50.5% (0.11 vs. 0.22) y 58.5% (0.10 vs. 0.25) en comparación con teriflunomida (ambos estudios p < 0.001) en ASCLEPIOS I y II estudios respectivamente. Ofatumumab mostró una reducción del riesgo relativo del 34,4% en la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses (CDP) (p = 0,002) y del 32,5% en la CDP a los 6 meses (p = 0,012) versus Aubagio® en los análisis agrupados previamente especificados.

Superioridad de Ponesimod versus teriflunomida 14 mg en adultos con Esclerosis Múltiple recurrente. Estudio OPTIMUM 

El trabajo presentado por el Dr. Kappos: 1133 pacientes. Puntuación EDSS al inicio del estudio (83,4% tenían una puntuación de 3,5 o menos, y el 16,6% tenían un puntaje superior a 3.5). La edad media de la población era de 36,7 años, y el 65% de los participantes eran mujeres. La puntuación media de EDSS inicial de los pacientes fue de 2,6 y la duración media de la enfermedad fue de 7,6 años. GD+ (42,7%) pacientes tenían una o más lesiones T1 con gadolinio en la RM basal. La tasa de interrupción del tratamiento fue del 16,6% para ponesimod y del 16,4% con teriflunomida. En comparación con la teriflunomida, el ponesimod redujo significativamente la tasa de recaída anualizada en un 30,5%. La fatiga se mantuvo estable en el grupo de ponesimod, pero empeoró en el grupo de teriflunomida: la diferencia media en la puntuación FSIQ-RMS entre los brazos en la semana 108 fue de 3.57, y este resultado fue estadísticamente significativo. Además, el ponesimod redujo significativamente el número de lesiones activas en un 56%, en comparación con la teriflunomida. El riesgo de discapacidad confirmada a las 12 y 24 semanas fue menor con ponesimod, en comparación con la teriflunomida, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Síndrome Radiológico aislado y riesgo de desarrollar Esclerosis Múltiple 

Dra. Lebrum presento este estudio donde documenta en síndrome radiológico aislado (RIS) la conversión de un 51% de los pacientes a Esclerosis Múltiple (EM) dentro de los 10 años de una resonancia magnética anormal inicial. Ella y sus coinvestigadores en el Consorcio de Síndrome Radiológico Aislado identificaron cuatro factores de riesgo significativos para la conversión.

• Edad 37 años o menos al momento de la resonancia magnética anormal inicial
• lesiones de la médula espinal en la resonancia magnética,
• líquido cefalorraquídeo positivo para bandas de inmunoglobulina oligoclonal y / o un índice de IgG elevado
• lesiones cerebrales infratentoriales en la resonancia magnética

La probabilidad de desarrollar EM aumentó gradualmente con el número de factores de riesgo presentes al inicio del estudio con pacientes con ninguno o uno de los factores de riesgo al inicio del estudio que tenía una tasa de conversión del 29% a los 10 años. Ese riesgo aumentó a 54% con dos factores de riesgo y 68% con cualquiera de los tres, los pacientes que poseen los cuatro factores de riesgo tuvieron una tasa de conversión del 87% en 10 años.

La exposición continua a DMT puede afectar la acumulación de discapacidad a largo plazo en la EM

Dr Lucisano : Los datos agrupados de varios registros nacionales de Esclerosis Múltiple (EM) (los registros nacionales de EM daneses, italianos y suecos, MSBase y el Observatorio de MS (OFSEP) fusionaron sus datos en la Red de datos big data  de Esclerosis Múltiple  (BMSD), que incluye aproximadamente 150,000 pacientes y más de 470,000 evaluaciones EDSS), indican que la exposición continua a la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) durante más de 10 años reduce el riesgo de progresión confirmada de discapacidad (CDP). 

Neuromielitis Optica 

Satralizumab redujo significativamente el riesgo de recaída en estudio fase III para el Desorden del Espectro de neuromielitis óptica (Estudio SakuraStar)

Dr. Bennett : La monoterapia con satralizumab logró una reducción del 55% en el riesgo de recaídas en comparación con el placebo en la población general, representativa de pacientes con NMOSD (HR 0,45; IC del 95%: 0,23 a 0,89; p = 0,0184). En el gran subgrupo (~ 67%) de pacientes seropositivos para anticuerpos AQP4-IgG, el efecto fue mayor con una reducción del 74% en el riesgo de recaídas (HR 0.26, IC 95%: 0.11-0.63; p = 0.0014).

En la población global tratada con satralizumab, el 76.1% no tuvo recaída a las 48 semanas y el 72.1% no tuvo recaída a las 96 semanas, en comparación con el 61.9% y el 51.2% con placebo, respectivamente. Los datos del subgrupo seropositivo AQP4-IgG mostraron que el 82.9% estaban libres de recaídas a las 48 semanas y el 76.5% libres de recaídas a las 96 semanas cuando se trataban con satralizumab, en comparación con el 55.4% y el 41.1% con placebo, respectivamente.

Estos datos de SAkuraStar se suman a los resultados informados previamente para satralizumab en combinación con la terapia basal (inmunosupresora) para personas con NMOSD. Los datos iniciales de la fase III para SAkuraSky mostraron una reducción del 62% en el riesgo de recaídas en una población representativa de pacientes seropositivos AQP4-IgG y seronegativos AQP4-IgG en la población general del estudio ( HR 0,38, IC del 95%: 0,16-0,88; p = 0,0184) cuando se usa en combinación con la terapia basal en comparación con placebo, y una reducción del 79% en el riesgo de recaídas en pacientes seropositivos AQP4-IgG (HR 0,21, IC del 95%: 0,06-0,75; p = 0,0086).

Long-term safety and effectiveness of eculizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder

Dr. Wingerchuk: Estudio PREVENT (En el estudio de Prevención de recaídas y evaluación de eculizumab en el tratamiento NMOSD (PREVENT)), eculizumab redujo el riesgo de recaída NMOSD en un 94,2% versus placebo (razón de riesgo 0,058; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,017, 0,197; p < 0,0001). La tasa de eventos adversos (EA) / 100 pacientes-año (PY) fue de 745 y 1127 para eculizumab versus placebo, respectivamente. El Dr. Wingerchuk presento los datos combinados de seguridad y efectividad a largo plazo del estudio PREVENT y la extensión abierta de etiqueta abierta (OLE) de PREVENT.

En general, 137 pacientes fueron tratados con eculizumab. Estos pacientes fueron seguidos durante una mediana (rango) de 107.8 (5.1, 237.9) semanas y un total combinado de 282.3 PY. Las tasas de AE y AE graves (SAE) por 100 PY fueron de 758.5 ​​y 32.9, respectivamente. Los eventos adversos más comúnmente reportados incluyeron dolor de cabeza (27.0%), infección del tracto respiratorio superior (25.5%), nasofaringitis (22.6%), infección del tracto urinario (16.8%), náuseas (16.1%), dolor de espalda (15.3%) y diarrea ( 15,3%). Los SAE más comúnmente reportados incluyen neumonía (2.9%), infección del tracto urinario (2.9%) y neuritis óptica (2.2%). Hubo una muerte durante PREVENT (empiema pulmonar) y un paciente desarrolló Neisseria gonorrhoeae en el estudio OLE. No hubo casos de infección meningocócica. Solo 8 de 137 pacientes tratados con eculizumab experimentaron una recaída adjudicada en el estudio ; el porcentaje estimado de pacientes sin recaída a las 192 semanas fue del 93,9% (IC del 95%: 87,5, 97,1).

Tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders (TANGO): a head-to-head comparative study

Dr Shi  mostro el estudio donde valoraron pacientes con NMOSD de 18 a 65 años con al menos dos ataques en el año anterior o tres ataques en los 2 años anteriores. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1: 1 para recibir 8 mg / kg de tocilizumab por vía intravenosa mensualmente o 2-3 mg / kg de azatioprina oral por día. El tratamiento se administró junto con la interrupción gradual de los tratamientos anteriores, seguido de monoterapia durante 12 meses. El punto final primario se estableció en la primera recaída después del comienzo de la participación en el estudio. .

Resultados: Entre octubre de 2017 y agosto de 2018, examinaron a 198 pacientes e inscribieron a 118 como participantes potenciales en seis centros en toda China. Surtido aleatorio de estos pacientes asignados 59 para recibir tocilizumab y 59 fueron asignados para recibir azatioprina. Después de un período de observación promedio de 48 semanas (mientras tanto), la proporción de recaída libre fue del 91.5% en el grupo de tocilizumab y del 67.8% en el grupo de azatioprina (cociente de riesgos [HR] = 0.32, IC del 95% 0.14-0.70, p = 0,004). La reducción sostenida de la discapacidad fue más probable entre los pacientes tratados con tocilizumab que entre los pacientes con azatioprina (HR = 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,90, p = 0,03). Los niveles séricos de anti-AQP4-ab se redujeron significativamente en un 42% con tocilizumab en comparación con el 15% con azatioprina (p = 0,03). Se informaron eventos adversos asociados al tratamiento en 20 pacientes (34%) que recibieron tocilizumab, incluidos fatiga, erupción cutánea, leucopenia o enzima hepática elevada. 33 pacientes (56%) que recibieron azatioprina presentaron leucopenia, disfunción hepática o infección. Tres pacientes que recibieron azatioprina tuvieron eventos adversos graves que condujeron a la abstinencia.

Los resultados provisionales de TANGO muestran que tocilizumab tuvo una reducción de riesgo significativa y un perfil de seguridad favorable sobre la azatioprina para NMOSD altamente recidivante.

The N-MOmentum Study--A Randomised, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial of Inebilizumab for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Randomised Controlled Period and Open-label Extension Results

Dr Cree mostro el estudio N-MOmentum (inebilizumab) . Los pacientes con NMOSD fueron asignados al azar 3: 1 a inebilizumab (anticuerpo monoclonal anti-CD19) o monoterapia con placebo durante 6,5 meses. El resultado primario fue el tiempo del primer ataque adjudicado. Los pacientes que experimentaron un ataque adjudicado o completaron el RCP podrían ingresar al OLP y recibir inebilizumab.

230 pacientes fueron aleatorizados y dosificados (174 inebilizumab, 56 placebo). La población era 91% de aquaporina-4 (AQP4) -IgG positiva, 91% de mujeres, y la edad media era de 43 años al ingreso al estudio. El estudio se detuvo temprano por recomendación del comité de monitoreo de datos independiente, debido a la clara evidencia de eficacia. En el PCR, inebilizumab redujo el riesgo de ataque en la población positiva a AQP4-IgG en un 77,3% y en la población total en un 72,8% (P < 0,001 para ambos). El número necesario para tratar durante 6,5 meses para prevenir un ataque fue 3,2 para el grupo positivo AQP4-IgG y 3,7 para la población total. El inebilizumab redujo significativamente el riesgo de empeoramiento de la discapacidad en EDSS y la escala de Rankin modificada, el número de nuevas lesiones por resonancia magnética y las hospitalizaciones relacionadas con NMOSD. Después de 1 año de tratamiento con inebilizumab, el 85% de los pacientes estaban libres de un ataque NMOSD. En los análisis de seguridad combinados RCP y OLP, la duración media del tratamiento con inebilizumab es de 1.5 años (rango 0.2-3.7). Los efectos adversos más comunes incluyeron infección del tracto urinario (19,6%), nasofaringitis (12,9%) y reacciones relacionadas con la perfusión (TIR, 11,6%). La TIR fue más común con la primera infusión. El 7,5% y el 13,4% de los pacientes tratados con inebilizumab tenían niveles de IgG por debajo del límite inferior de la normalidad a 1 y 2 años, respectivamente. Se produjeron efectos adversos graves en el 12% de los pacientes, siendo la infección urinaria la más común (2,2%). Dos muertes ocurrieron en la OLP, una debido a NMOSD y otra debido a nuevas lesiones cerebrales inflamatorias presuntas de etiología indeterminada.

En comparación con el placebo, inebilizumab redujo los ataques, el riesgo de empeoramiento de la discapacidad, las hospitalizaciones y las nuevas lesiones por resonancia magnética en NMOSD.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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