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Adicionalmente un articulo de revisión sistemática de base de datos, sobre la efectividad y tolerabilidad de los tratamientos en los Desordenes del Espectro de Neuromielitis Óptica.
Finalizando con un breve comentario y aporte de literatura sobre un tema el cual recibí múltiples emails solicitando claridad sobre el cambio del tratamiento modificador de enfermedad: Fingolimod a su versión genérica.
Introducción:
La Esclerosis Múltiple afecta a aproximadamente 2.5 millones de personas en todo el mundo, con una mayor prevalencia e incidencia en el hemisferio norte. Los pacientes con Esclerosis Múltiple ahora tienen una esperanza de vida más larga, en parte debido a un tratamiento más temprano y adecuado. Solaro C et al.Mult Scler 2015, Lunde HMB et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017, Revision en este blog 2017
La mayoría de los pacientes con Esclerosis Múltiple presentan una enfermedad recurrente-remitente al inicio, una proporción sustancial (cerca del 80%) evoluciona hacia una etapa de lento deterioro que conduce a la acumulación de discapacidad, denominada Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (SPMS). Una búsqueda sistemática reciente que incluye 92 artículos mostró que alrededor del 25% de los pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) progresan en 10 años, 50% en 20 años y > 75% en 30 años, y la mayoría de los estudios informan una edad media de 40 años en la conversión a SPMS. Jennie Medin (ECTRIMS Online Library. Oct 25, 2017; 199347; EP1326).
No existe una prueba para determinar si alguien ha desarrollado EMSP, desafortunadamente, la progresión de RRMS a EMSP es en gran medida impredecible ya que se sabe poco sobre los mecanismos que conducen al desarrollo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva y la falta de biomarcadores predictivos también hace que sea más difícil identificar pacientes con riesgo de desarrollar Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva, que en consecuencia requerirían terapias mucho más agresivas.
Los mecanismos subyacentes de las formas progresivas de Esclerosis Múltiple son diferentes e incompletamente entendidos, por lo tanto, tienen diferentes implicaciones terapéuticas. Los mecanismos propuestos incluyen lesión mitocondrial, estrés oxidativo, activación microglial, mayor daño axonal, atrofia, etc., cuya función precisa no se conoce con claridad. Mahad DH , et al Lancet Neurology 2015, Hans Lassmann Front Inmmunol 2019
Uno de los desafíos en la realización de ensayos clínicos y la evaluación de medidas de resultado en la Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es la falta de precisión en las definiciones de Esclerosis Múltiple Progresiva, lo que hace que la selección de pacientes sea menos uniforme. Recientemente, se analizó una gran cohorte de 17.536 pacientes, incorporando varias combinaciones de criterios clínicos, EDSS y de recaída, que mostraron una precisión diagnóstica del 87% entre los médicos cuando se utiliza una magnitud de progresión de tres estratos en ausencia de recaída, confirmada después de 3 meses con EDSS ≥ 4 y score piramidal ≥ 2. Lorscheider J et al. Brain 2016. Otro desafío más en Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es una escala de evaluación de resultados válida, la escala EDSS es la medida más utilizada, sin embargo, puede no ser lo suficientemente específica como para detectar la progresión o lo suficientemente sensible como para detectar cambios. Ontaneda D et al. Lancet Neurol 2015. Otras medidas que se han utilizado son la discapacidad libre de progresión, el MS Functional Composite (MSFC), y los ensayos recientes han utilizado compuestos mediante EDSS, prueba de caminata cronometrada de 25 pies y prueba de clavija de 9 agujeros.
Las imágenes para detectar la inflamación en curso, así como la neurodegeneración, se utilizan cada vez más como punto final mientras se trabaja en biomarcadores del líquido cefalorraquídeo como el factor de activación de células B, CXCL13, el neurofilamento. Últimamente, también se ha utilizado el grosor de la capa de fibra nerviosa de la retina mediante tomografía de coherencia óptica como medida de remielinización principalmente para fines de investigación. Martinez-Lapiscina EH et al. Lancet Neurol 2016.
El siguiente estudio que busca determinar las características demográficas, clínicas y paraclínicas que influyen en el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva.
Mult Scler. 2019 Aug 9:1352458519868990. doi: 10.1177/1352458519868990. [Epub ahead of print]
Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D, Kubala Havrdova E, Trojano M, Prat A, Girard M, Duquette P, Lugaresi A, Izquierdo G, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Alroughani R, Terzi M, Hupperts R, Boz C, Lechner-Scott J, Pucci E, Bergamaschi R, Van Pesch V, Ozakbas S, Granella F, Turkoglu R, Iuliano G, Spitaleri D, McCombe P, Solaro C, Slee M, Ampapa R, Soysal A, Petersen T, Sanchez-Menoyo JL, Verheul F, Prevost J, Sidhom Y, Van Wijmeersch B, Vucic S, Cristiano E, Saladino ML, Deri N, Barnett M, Olascoaga J, Moore F, Skibina O, Gray O, Fragoso Y, Yamout B, Shaw C, Singhal B, Shuey N, Hodgkinson S, Altintas A, Al-Harbi T, Csepany T, Taylor B, Hughes J, Jun JK, van der Walt A, Spelman T, Butzkueven H, Kalincik T.
Abstract
BACKGROUND:
The risk factors for conversion from relapsing-remitting to secondary progressive multiple sclerosis remain highly contested.
OBJECTIVE:
The aim of this study was to determine the demographic, clinical and paraclinical features that influence the risk of conversion to secondary progressive multiple sclerosis.
METHODS:
Patients with adult-onset relapsing-remitting multiple sclerosis and at least four recorded disability scores were selected from MSBase, a global observational cohort. The risk of conversion to objectively defined secondary progressive multiple sclerosis was evaluated at multiple time points per patient using multivariable marginal Cox regression models. Sensitivity analyses were performed.
RESULTS:
A total of 15,717 patients were included in the primary analysis. Older age (hazard ratio (HR) = 1.02, p < 0.001), longer disease duration (HR = 1.01, p = 0.038), a higher Expanded Disability Status Scale score (HR = 1.30, p < 0.001), more rapid disability trajectory (HR = 2.82, p < 0.001) and greater number of relapses in the previous year (HR = 1.07, p = 0.010) were independently associated with an increased risk of secondary progressive multiple sclerosis. Improving disability (HR = 0.62, p = 0.039) and disease-modifying therapy exposure (HR = 0.71, p = 0.007) were associated with a lower risk. Recent cerebral magnetic resonance imaging activity, evidence of spinal cord lesions and oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid were not associated with the risk of conversion.
CONCLUSION:
Risk of secondary progressive multiple sclerosis increases with age, duration of illness and worsening disability and decreases with improving disability. Therapy may delay the onset of secondary progression.
Mult Scler. 2019 Aug 9:1352458519868990. doi: 10.1177/1352458519868990. [Epub ahead of print]
Riesgo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva: un estudio longitudinal.
Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D, Kubala Havrdova E, Trojano M, Prat A, Girard M, Duquette P, Lugaresi A, Izquierdo G, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Alroughani R, Terzi M, Hupperts R, Boz C, Lechner-Scott J, Pucci E, Bergamaschi R, Van Pesch V, Ozakbas S, Granella F, Turkoglu R, Iuliano G, Spitaleri D, McCombe P, Solaro C, Slee M, Ampapa R, Soysal A, Petersen T, Sanchez-Menoyo JL, Verheul F, Prevost J, Sidhom Y, Van Wijmeersch B, Vucic S, Cristiano E, Saladino ML, Deri N, Barnett M, Olascoaga J, Moore F, Skibina O, Gray O, Fragoso Y, Yamout B, Shaw C, Singhal B, Shuey N, Hodgkinson S, Altintas A, Al-Harbi T, Csepany T, Taylor B, Hughes J, Jun JK, van der Walt A, Spelman T, Butzkueven H, Kalincik T
Resumen
Los factores de riesgo para la conversión de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva remitente recurrente siguen siendo muy controvertidos.
OBJETIVO:
El objetivo de este estudio fue determinar las características demográficas, clínicas y paraclínicas que influyen en el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple secundaria progresiva.
MÉTODOS
Los pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente de inicio en el adulto y al menos cuatro puntajes de discapacidad registrados fueron seleccionados de MSBase, una cohorte de observación global. El riesgo de conversión a esclerosis múltiple secundaria progresiva definida objetivamente se evaluó en múltiples puntos de tiempo por paciente utilizando modelos de regresión de Cox marginal multivariable. Se realizaron análisis de sensibilidad.
RESULTADOS
Un total de 15,717 pacientes fueron incluidos en el análisis primario. Edad mayor (razón de riesgo (HR) = 1.02, p < 0.001), mayor duración de la enfermedad (HR = 1.01, p = 0.038), una puntuación más alta en la Escala de estado de discapacidad expandida (HR = 1.30, p < 0.001), trayectoria de discapacidad más rápida (HR = 2,82, p < 0,001) y un mayor número de recaídas en el año anterior (HR = 1,07, p = 0,010) se asociaron independientemente con un mayor riesgo de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva. La mejora de la discapacidad (HR = 0,62, p = 0,039) y la exposición a la terapia modificadora de la enfermedad (HR = 0,71, p = 0,007) se asociaron con un menor riesgo. La actividad reciente de resonancia magnética cerebral, la evidencia de lesiones de la médula espinal y las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo no se asociaron con el riesgo de conversión.
CONCLUSIÓN:
El riesgo de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva aumenta con la edad, la duración de la enfermedad y el empeoramiento de la discapacidad, y disminuye con la mejora de la discapacidad. La terapia puede retrasar el inicio de la progresión secundaria.
Riesgo individual de un paciente que se convierte a SPMS, en relación con la cohorte del estudio. Las razones de riesgo relativo se derivan de los resultados del modelo de regresión de Cox utilizado en el análisis primario. La línea discontinua vertical representa el momento en que el paciente cumplió la definición de SPMS. La línea roja horizontal indica el riesgo promedio de conversión a SPMS en la cohorte de MSBase estudiada (riesgo relativo = 1).
Este estudio es hasta ahora el estudio más grande para evaluar marcadores clínicos, demográficos y paraclínicos de conversión de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva en una cohorte global de pacientes tratados en un contexto moderno.
La edad de inicio se considera uno de los mejores indicadores de conversión de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva. Además, el riesgo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva aumenta con la edad y la mayor duración de la enfermedad, lo que confirma que la aparición de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es una función del tiempo.
Se cree que las recaídas tempranas aumentan la probabilidad de desarrollar EMSP, mientras que las recaídas posteriores son de menor importancia. Este estudio mostró esta asociación para el número de recaídas en el año anterior. Curiosamente, en la cohorte seguida durante ⩾ 9 años, el predictor más importante fue la ARR general. Por lo tanto, la actividad inflamatoria puede contribuir a la conversión de EMSP, pero la información sobre la actividad de recaída acumulativa previa es más relevante cuando se adquiere durante un tiempo prolongado.
Al estudiar una cohorte global de RRMS, hemos confirmado que el riesgo de EMSP aumenta con la edad, la duración de la enfermedad, el empeoramiento de la discapacidad y un mayor número de recaídas recientes y disminuye con una mejor recuperación de la discapacidad, estos resultados confirman que los DMT ayudan a retrasar la conversión a EMSP.
Effectiveness and tolerability of immunosuppressants and monoclonal antibodies in preventive treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders: a systematic review and network meta-analysis
Wenjuan Huang, Liang Wang, Baojingzi Zhang, Lei Zhou, Tiansong Zhang , Chao Quan
Abstract
BACKGROUND:
Several immunosuppressants or monoclonal antibodies have been used as a preventive treatment for neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD); however, the optimal therapies have not been clarified. In this study, we aimed to compare and rank the effectiveness and tolerability of all preventive therapies for NMOSD.
METHODS:
Qualified studies were identified in a search of MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), and ClinicalTrials.gov databases. We combined direct and indirect evidence via meta-analyses. The annualized relapse rate (ARR) was defined as the primary outcome. Secondary outcomes included the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and hazard ratios (HR) for the counts of adverse events (AEs).
RESULTS:
We identified one randomized controlled trial (RCT) and five observational studies including a total 631 patients with NMOSD. Among these, the follow-up time ranged from 12 to 40 months. For the primary outcome, rituximab (RTX) was hierarchically superior, with the significant standardized mean difference versus azathioprine (−0.86; 95% confidence interval: −1.60, −0.11). Mycophenolate mofetil (MMF) was ranked the most tolerable therapy, whereas cyclophosphamide was the least tolerable.
CONCLUSION:
RTX and MMF may be recommended as optimal treatments to prevent relapse in NMOSD. Low-dose cyclosporine A could be a promising alternative therapy.
Efectividad y tolerabilidad de los inmunosupresores y anticuerpos monoclonales en el tratamiento preventivo en el Desorden del espectro de neuromielitis óptica: una revisión sistemática y un metanálisis de red
Wenjuan Huang, Liang Wang, Baojingzi Zhang, Lei Zhou, Tiansong Zhang, Chao Quan
Resumen
Se han utilizado varios inmunosupresores o anticuerpos monoclonales como tratamiento preventivo para los Desordenes del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD); sin embargo, las terapias óptimas no han sido aclaradas. En este estudio, nuestro objetivo fue comparar y clasificar la efectividad y la tolerabilidad de todas las terapias preventivas para NMOSD.
MÉTODOS
Se identificaron estudios calificados en una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y ClinicalTrials.gov. Combinamos evidencia directa e indirecta a través de metanálisis. La tasa de recaída anualizada (ARR) se definió como el resultado primario. Los resultados secundarios incluyeron la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y las razones de riesgo (HR) para los recuentos de eventos adversos (EA).
RESULTADOS
Identificamos un ensayo controlado aleatorio (ECA) y cinco estudios observacionales que incluyeron un total de 631 pacientes con NMOSD. Entre estos, el tiempo de seguimiento varió de 12 a 40 meses. Para el resultado primario, el rituximab (RTX) fue jerárquicamente superior, con una diferencia de medias estandarizada significativa versus azatioprina (−0.86; intervalo de confianza del 95%: −1.60, −0.11). El micofenolato mofetilo (MMF) se clasificó como la terapia más tolerable, mientras que la ciclofosfamida fue la menos tolerable.
CONCLUSIÓN:
RTX y MMF pueden recomendarse como tratamientos óptimos para prevenir recaídas en NMOSD. Las dosis bajas de ciclosporina A podrían ser una terapia alternativa prometedora.
En este metaanálisis (NMA), evaluamos seis estudios de comparación que incluyen 631 pacientes, que representan los datos más completos sobre la terapia preventiva en Desordenes del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD). Nuestros principales hallazgos comprenden lo siguiente. Primero, el Rituximab (RTX) y el Micofenolato Mofetilo (MMF) se pueden recomendar como terapias óptimas en NMOSD refractario. En segundo lugar, las dosis bajas de Ciclosporina (CyA) pueden ser una opción como terapia alternativa. En tercer lugar, la efectividad de la azatioprina (AZA) y la ciclofosfamida (CTX) puede verse limitada debido a múltiples eventos adversos (EA).
Nuestros hallazgos indican que el Rituximab podría ser la opción terapéutica más eficaz para pacientes con NMOSD, con la segunda menor cantidad de EA.
Sorprendentemente, el único ensayo aleatorizado controlado incluido en este NMA que investiga RTX y AZA puede revelar su efectividad real. En línea con los resultados de algunos estudios excluidos, RTX exhibió la mejor efectividad según el SUCRA (Jeong et al., 2016; Mealy et al., 2014; Torres et al., 2015). En una comparación de RTX con AZA para reducir la ARR, se detectaron diferencias significativas tanto en el NMA (−0.86; IC del 95%: −1.60, −0.11) como en el metanálisis tradicional por pares (−0.91; IC del 95%: −1.78, −0.038). RTX tuvo la segunda HR más baja para EA, por lo que es superior tanto a AZA (3.48; IC del 95%: 0.71, 18.71) como a CTX (6.09; IC del 95%: 0.42, 110.50). La mayoría de los EA informados en los estudios incluidos fueron reacciones anafilactoides leves. En particular, RTX posee algunas otras ventajas, incluida la adherencia fácilmente rastreable y el inicio rápido de la acción dentro de las dos semanas, mientras que MMF y AZA requieren de 3 a 6 meses para que se desarrollen los efectos terapéuticos (Weinshenker y Wingerchuk, 2017).Por lo tanto, el agotamiento de las células B podría ser la terapia más reactiva para el tratamiento de NMOSD.
MMF es un profármaco del ácido micofenólico (MPA). El MPA tiene un potente efecto citostático sobre los linfocitos y puede suprimir las respuestas de anticuerpos primarios, así como las respuestas de linfocitos T a los antígenos (Allison y Eugui, 2000).
En nuestro estudio, MMF tuvo la mejor tolerancia a los medicamentos con la HR más baja para EA y fue superior a RTX (1.31; IC 95%: 0.15, 9.67), AZA (4.47; IC 95%: 0.94, 20.33) y CTX (7.82; IC 95%: 0,74, 98,49). Los EA informados para MMF variaron entre los estudios incluidos, y ninguno fue grave. La efectividad de MMF fue clasificada como la tercera; Las diferencias estadísticas solo se observaron en comparación con CTX en la reducción de la puntuación EDSS, lo que podría estar relacionado con los sesgos inherentes a los diseños de estudio retrospectivos o el seguimiento a corto plazo.
Perteneciente a la familia de análogos de purina, la azatioprina (AZA) puede retrasar la proliferación de linfocitos (Borisow et al., 2018). Observamos diferencias significativas solo en el metanálisis tradicional en parejas, en una comparación de AZA con CTX para reducir la puntuación EDSS (−0.56; IC 95%: −0.92, −0.20). La HR para EA de AZA se ubicó en tercer lugar y fue superior a CTX (1.73; IC 95%: 0.18, 20.85). La mayoría de los eventos adversos en los estudios incluidos incluyeron la supresión de la médula ósea, trastornos gastrointestinales, enzimas hepáticas elevadas y pérdida de cabello leve. Aunque AZA, MMF y RTX se recomiendan como terapias preventivas de primera línea para NMOSD, la efectividad y la tolerabilidad de AZA fueron inferiores a los otros agentes en esta NMA, lo cual está de acuerdo con los resultados de varios estudios (Jeong et al., 2016; Mealy et al., 2014; Torres et al., 2015). Para ser completamente efectivo, AZA debe complementarse con prednisona oral durante 3 a 6 meses durante el período inicial. Sugerimos que AZA se use como un medicamento preventivo de segunda línea para NMOSD en lugar de un tratamiento de primera línea.
A continuacion la discusion reciente sobre la introduccion del generico de Fingolimod.
