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En la Esclerosis Multiple , los tratamientos a lo largo del tiempo, han tenido efectos modestos para controlar o suprimir completamente la actividad de la enfermedad, siendo generalmente dirigidos a controlar en forma temprana la inflamación, pero desafortunadamente con el tiempo, se acumula daño y conduce a una discapacidad progresiva. Algunos pacientes están destinados a deteriorarse a pesar de agentes aún más nuevos y efectivos debido a la incapacidad de estos medicamentos para frenar completamente el componente inflamatorio de la enfermedad. Estos pacientes requieren algo más que podría ser capaz de detener el proceso de la enfermedad. Recientemente, se han ofrecido terapias más intensivas, que incluyen inmunoablación con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT, por sus siglas en inglés) como una opción de tratamiento para retardar la enfermedad inflamatoria, antes de que los pacientes terminen irreversiblemente discapacitados.
Se reconoce cada vez más que el AHSCT es más eficaz y se asocia con una tasa de mortalidad más baja cuando se aplica temprano , en la fase inflamatoria de la enfermedad que en la fase progresiva de la Esclerosis Multiple, Sormani MP, et al. Neurology 2017 , momento en el que hay una inflamación residual mínima y aumenta significativamente los riesgos del procedimiento por la discapacidad que ya presenta el paciente. Sin embargo, las estrategias de inmunoablación no están exentas de complicaciones y se asocian con la infertilidad y un aumento dramático en la tasa a corto plazo de atrofia cerebral, que es un correlato de la discapacidad neurológica adquirida. Los estudios prospectivos de cohortes con largos períodos de seguimiento Atkins HL ,et al. Lancet. 2016, Burman J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014, Nash RAet al , Neurology. 2017 , Burt RK, et al. JAMA. 2015 y un análisis de los datos de resultados basados en el registro Muraro PA ,et al JAMA Neurol. 2017 han proporcionado evidencia de que el tratamiento con AHSCT puede controlar la actividad de la EM y dar como resultado respuestas duraderas, en particular entre los pacientes más jóvenes. Dada la morbilidad asociada con el AHSCT y su mortalidad potencial, se justifica pedir que la prueba de efectividad sea algo más que la reducción de las lesiones de Resonancia Magnetica RM o las recaídas clínicas. El punto final de no evidencia de actividad de la enfermedad (sin recaída, sin progresión y sin nuevos cambios en la RM durante el período de seguimiento) se ha utilizado cada vez más en estudios de AHSCT y otros agentes. Informacion de la efectividad del HSCT proviene de la comparación de esta intervención con los resultados de los estudios publicados de DMT( tratamientos modificadores de enfermedad). Según Sormani MP et al Mult Scler 2017, una mayor proporción de pacientes en cohortes que se han sometido a un AHSCT mantuvo un estado de no evidencia de actividad de la enfermedad en todo momento después del tratamiento en comparación con los tratados con DMT.
En los siguientes dos articulos relacionados con AHSCT , siendo el primero un resumen del desarrollo actual del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple .
El segundo proporciona informacion sobre como el AHSCT puede ser un tratamiento eficaz para pacientes seleccionados con Esclerosis Multiple . En el ensayo clínico de fase 3 MIST (NCT00273364), un equipo internacional de investigadores evaluó cómo el AHSCT no mieloablativo se compara con la terapia continua con DMT, aleatorizando, 110 pacientes con Esclerosis Multiple cuya enfermedad se mantuvo inmunológicamente activa a pesar del tratamiento con DMT y comparó los resultados después del tratamiento con HSCT o un DMT convencional diferente , seleccionado por el neurólogo tratante. El estudio se centró en si el HSCT ofrece una ventaja al prevenir el desarrollo o el empeoramiento de la discapacidad permanente durante un período de seguimiento de 5 años.
Curr Hematol Malig Rep. 2019 Mar 4. doi: 10.1007/s11899-019-00505-z. [Epub ahead of print]
Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: a Review of Current Literature and Future Directions for Transplant Haematologists and Oncologists.
Das J, Sharrack B, Snowden JA.
Abstract
PURPOSE OF REVIEW:
We summarise the current development of autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in treating multiple sclerosis (MS) and discuss future directions for the general neurologist, transplant hematologist and oncologist.
RECENT FINDINGS:
AHSCT was initially performed to treat MS over 20 years ago. Over recent years, the evidence base has grown, especially in relapsing-remitting MS (RRMS), with significant improvements in safety and efficacy through better patient selection, choice of transplant technique and increase in center experience. AHSCT is now a treatment option in very carefully selected patients with severe, treatment-resistant RRMS. However, it is important for transplant hematologists and oncologists to work closely with specialist MS neurologists in patient selection, during transplant and in long-term follow-up of patients. Data should be registered into international transplant registries and, ideally, patients should be enrolled on prospective clinical trials in order to build the evidence base and refine transplant techniques.
Trasplante hematopoyético autólogo de células madre en la Esclerosis Múltiple: una revisión de la literatura actual y direcciones futuras para hematólogos y oncólogos de trasplantes.
Das J, Sharrack B, Snowden JA.
Resumen
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN:
Resumimos el desarrollo actual del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT) en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) y discutimos las direcciones futuras para el neurólogo general, el hematólogo de trasplantes y el oncólogo.
RESULTADOS RECIENTES:
AHSCT se realizó inicialmente para tratar la EM hace más de 20 años. En los últimos años, la base de evidencia ha crecido, especialmente en la EM recurrente-remitente (EMRR), con mejoras significativas en la seguridad y eficacia a través de una mejor selección de pacientes, la elección de la técnica de trasplante y el aumento de la experiencia del centro. AHSCT es ahora una opción de tratamiento en pacientes muy cuidadosamente seleccionados con EMRR severa y resistente al tratamiento. Sin embargo, es importante que los hematólogos y oncólogos del trasplante trabajen en estrecha colaboración con los neurólogos especialistas en EM en la selección de pacientes, durante el trasplante y en el seguimiento a largo plazo de los pacientes. Los datos deben registrarse en los registros internacionales de trasplantes y, idealmente, los pacientes deben inscribirse en ensayos clínicos prospectivos para construir la base de pruebas y refinar las técnicas de trasplante.
El estudio incluyó a 110 pacientes, de 18 a 55 años de edad, con RRMS agresivo. Todos los participantes tuvieron al menos dos recaídas durante el tratamiento con DMT en el año anterior.
Cincuenta y cinco pacientes fueron asignados al azar para recibir un medicamento de quimioterapia (ciclofosfamida) más un supresor del sistema inmunológico (para prevenir el rechazo del AHSCT), seguido del procedimiento AHSCT; los otros 55 pacientes (grupo de control) recibieron un DMT más potente , diferente del que habían recibido durante el año anterior.
Los pacientes en el grupo de trasplante de células madre tuvieron un régimen no mieloablativo (una dosis más baja,) e interrumpieron el tratamiento con DMT antes del ensayo, con períodos variables de lavado . Los pacientes en el grupo de DMT fueron tratados con una media de 1.3 DMT diferentes: 21 pacientes recibieron natalizumab (Tysabri), 14 recibieron dimetil fumarato (Tecfidera), 14 recibieron fingolimod (Gilenya), nueve recibieron acetato de glatiramero (Copaxone), siete recibieron interferón beta-1a(Rebif), seis recibieron mitoxantrona y una recibió teriflunomida (Aubagio). Los pacientes cuya EDSS empeoró con el tratamiento continuado con DMT podrían pasar al grupo HSCT.
El objetivo principal del estudio fue rastrear la progresión de la enfermedad, definida como un aumento de un punto o más, después de un año, en la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS).
Los objetivos secundarios incluyeron el número de recaídas, la seguridad y la calidad de vida.
De los 110 pacientes iniciales, 103 permanecieron en el ensayo; 98 se evaluaron al año y 23 de ellos al año durante cinco años (seguimiento medio de dos años).
El estudio logró su objetivo principal con un número significativamente menor de pacientes en el grupo del AHSCT que experimentaron progresión de la enfermedad (tres de 52 pacientes) después de un año, en comparación con los del grupo de DMT (34 de 51 pacientes).
La progresión aumentó con el tiempo, pero significativamente menos en el grupo HSCT. En el grupo de DMT, la enfermedad progresó después de una mediana de 24 meses.
En el primer año, 36 de los 52 participantes en el grupo de DMT experimentaron una recaída, mientras que solo un paciente recayó en el grupo de HSCT. Durante este período, los puntajes EDSS disminuyeron en el grupo HSCT, bajando de 3.38 a 2.36; Mientras tanto, en el grupo de DMT, aumentaron de 3.31 a 3.98. (diferencia de medias entre los grupos: -1,7; IC del 95%: -2,03 a -1,29;<0 .001="" font="">p<0 .01.="" span="">
Los pacientes en el grupo con HSCT también mostraron una actividad de la enfermedad significativamente menor en las imágenes por resonancia magnética después de un año.
Los pacientes en el grupo con HSCT también mostraron una actividad de la enfermedad significativamente menor en las imágenes por resonancia magnética después de un año.
La progresión de la enfermedad clínicamente significativa también se produjo con mucha menos frecuencia en el grupo tratado con HSCT que en el grupo tratado con DMT (HR 0.07, IC del 95%: 0.02 a 0.24). Las tasas de progresión de la enfermedad a 1 año fueron 1.92% en el grupo HSCT y 24.5% en el grupo DMT. A los 5 años, fueron 9.71% en el grupo de HSCT y 75.3% en el grupo de DMT.
Ningún paciente falleció durante el estudio y no se produjeron eventos potencialmente mortales en el grupo del HSCT, como insuficiencia cardíaca o sepsis (infección generalizada que afecta a múltiples órganos).
Los investigadores registraron 31 infecciones posteriores al trasplante, en su mayoría respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zoster . La presentacion de púrpura trombocitopénica idiopática y de enfermedad tiroidea autoinmune afectaron a dos y cuatro pacientes, respectivamente, en el grupo con HSCT.
Este estudio tiene limitaciones : el tamaño de muestra y dado que inicio desde 2005, la cohorte de DMT no tuvo acceso al DMT más efectivos como alemtuzumab, cladribina o ocrelizumab.
Casi un tercio de los pacientes en el grupo de DMT fueron tratados con un segundo agente de primera línea (acetato de glatiramero o interferón beta).
Este importante ensayo se suma a la evidencia acumulada de los posibles beneficios del trasplante de células madre de médula ósea en personas con EM recurrente y agresiva que no se han beneficiado de la terapia convencional que modifica la enfermedad.
JAMA. 2019 Jan 15;321(2):165-174. doi: 10.1001/jama.2018.18743.
Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.
Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, Snowden JA, Oliveira MC, Fagius J, Rose J, Nelson F, Barreira AA, Carlson K, Han X, Moraes D, Morgan A, Quigley K, Yaung K, Buckley R, Alldredge C, Clendenan A, Calvario MA, Henry J, Jovanovic B, Helenowski IB.
Abstract
IMPORTANCE:
Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) represents a potentially useful approach to slow or prevent progressive disability in relapsing-remitting multiple sclerosis (MS).
OBJECTIVE:
To compare the effect of nonmyeloablative HSCT vs disease-modifying therapy (DMT) on disease progression.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
Between September 20, 2005, and July 7, 2016, a total of 110 patients with relapsing-remitting MS, at least 2 relapses while receiving DMT in the prior year, and an Expanded Disability Status Scale (EDSS; score range, 0-10 [10 = worst neurologic disability]) score of 2.0 to 6.0 were randomized at 4 US, European, and South American centers. Final follow-up occurred in January 2018 and database lock in February 2018.
INTERVENTIONS:
Patients were randomized to receive HSCT along with cyclophosphamide (200 mg/kg) and anti-thymocyte globulin (6 mg/kg) (n = 55) or DMT of higher efficacy or a different class than DMT taken during the previous year (n = 55).
MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
The primary endpoint was disease progression, defined as an EDSS score increase after at least 1 year of 1.0 point or more (minimal clinically important difference, 0.5) on 2 evaluations 6 months apart, with differences in time to progression estimated as hazard ratios.
RESULTS:
Among 110 randomized patients (73 [66%] women; mean age, 36 [SD, 8.6] years), 103 remained in the trial, with 98 evaluated at 1 year and 23 evaluated yearly for 5 years (median follow-up, 2 years; mean, 2.8 years). Disease progression occurred in 3 patients in the HSCT group and 34 patients in the DMT group. Median time to progression could not be calculated in the HSCT group because of too few events; it was 24 months (interquartile range, 18-48 months) in the DMT group (hazard ratio , 0.07;95% CI 0.02-0.24 p<0 .01.="" font="">
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
In this preliminary study of patients with relapsing-remitting MS, nonmyeloablative HSCT, compared with DMT, resulted in prolonged time to disease progression. Further research is needed to replicate these findings and to assess long-term outcomes and safety.
Efecto del trasplante no mieloablativo de células madre hematopoyéticas frente a la terapia continuada modificadora de la enfermedad en la progresión de la enfermedad en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente y remitente: un ensayo clínico aleatorizado
Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, Snowden JA, Oliveira MC, Fagius J, Rose J, Nelson F, Barreira AA, Carlson K, Han X, Moraes D, Morgan A, Quigley K, Yaung K, Buckley R, Alldredge C, Clendenan A, Calvario MA, Henry J, Jovanovic B, Helenowski IB
Resumen
IMPORTANCIA:
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)) representa un enfoque potencialmente útil para retrasar o prevenir la discapacidad progresiva en la Esclerosis Múltiple (EM) recurrente-remitente.
OBJETIVO:
Para comparar el efecto del HSCT) no mieloablativo versus la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) sobre la progresión de la enfermedad.
DISEÑO, AJUSTE, Y PARTICIPANTES:
Entre el 20 de septiembre de 2005 y el 7 de julio de 2016, un total de 110 pacientes con Esclerosis Multiple remitente-recidivante, al menos 2 recaídas al recibir DMT en el año anterior, y una Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS; rango de puntuación, 0-10 [10 = peor discapacidad neurológica]) puntuación de 2.0 a 6.0 se asignó al azar en 4 centros de EE. UU., Europa y Sudamérica. El seguimiento final ocurrió en enero de 2018 y el bloqueo de la base de datos en febrero de 2018.
Intervenciones:
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir HSCT junto con ciclofosfamida (200 mg / kg) y globulina antitimocítica (6 mg / kg) (n = 55) o DMT de mayor eficacia o una clase diferente a la DMT tomada el año anterior (n = 55) .
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:
El criterio de valoración principal fue la progresión de la enfermedad, definida como un aumento de la puntuación EDSS después de al menos 1 año de 1,0 puntos o más (diferencia clínicamente importante mínima, 0,5) en 2 evaluaciones separadas por 6 meses, con diferencias en el tiempo hasta la progresión estimadas como índices de riesgo.
RESULTADOS:
Entre los 110 pacientes asignados al azar (73 [66%] mujeres; edad media, 36 [SD, 8,6] años), 103 permanecieron en el ensayo, con 98 evaluados al año y 23 evaluados anualmente durante 5 años (seguimiento medio, 2 años; media, 2,8 años). La progresión de la enfermedad se produjo en 3 pacientes en el grupo con HSCT y 34 pacientes en el grupo con DMT. La mediana de tiempo hasta la progresión no se pudo calcular en el grupo de HSCT debido a muy pocos eventos; fue de 24 meses (rango intercuartil, 18-48 meses) en el grupo de DMT (razón de riesgo, 0.07; IC 95%, 0.02-0.24;p<0 .01.="" span="">
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:
En este estudio preliminar de pacientes con Esclerosis Multiple recurrente-remitente, el HSCTno mieloablativo, en comparación con el DMT, produjo un tiempo prolongado hasta la progresión de la enfermedad. Se necesita más investigación para replicar estos hallazgos y evaluar los resultados y la seguridad a largo plazo.
Nota : Excelente el 3rd CHARCOT LATINAMERICAN Meeting, realizado este sin de semana en Buenos Aires Argentina , la impecable organizacion por parte del Dr Cristiano , Dra Patrucco y Dr Rojas , grato escuchar a los excelentes expositores internacionales y compartir una charla corta pero amena entre colegas colombianos, y dos top de la neurologia en el mundo , Dr Montalban y Dra Patrucco.
Para finalizar , mi solidaridad con el grupo ALEM, en todo hay enseñanza, y al final , lo mas importante es rodear al grupo de pacientes , no dejarse influenciarse de intereses de terceros y proteger ante todo la union y la fortaleza del grupo de ayuda a los pacientes de Esclerosis Multiple en Colombia .
Considero que los pacientes con Esclerosis Multiple , que en la actualidad , por nuestro de sistema de salud , se tiene acceso a medicamentos de denominacion generica y comercializadas legalmente , deben saber y exigir en caso de no resultados convicentes en el seguimiento de la enfermedad , o falla terapeutica , que se reporte al INVIMA , dado que es nuestro deber vigilar este item . Estos conceptos de vigilancia de los DMT estan dentro de varias guias como la Americana y Europea, revisadas previamente en este blog .
El fin de un sistema de salud de tener medicamentos genericos es lograr tener medicamentos de calidad , con una relacion de ahorro con respecto al de marca pero preservando efectividad y seguridad , el INVIMA tiene la definicion de medicamento generico , al igual que la OMS .
Debemos estar vigilantes , reportar al INVIMA , en caso de un producto que ya se encuentre en el mercado (marca o generico) , presente su uso un evento adverso o consideremos con la informacion clinica o paraclinica que el producto no da los resultados esperados .
