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Este año el tema de ACTRIMS Forum 2019 giro en torno a la medicina de precisión para pacientes con Esclerosis Múltiple, generado por el reconocimiento de que "no todos los pacientes tienen el mismo curso de la enfermedad , siendo el momento adecuado para pensar en un tratamiento individualizado, y no en un enfoque único, dado que existen en la actualidad cerca de 16 tratamientos para Esclerosis Multiple (EM).
El foro discutio temas en este campo , entre los cuales los biomarcadores biologicos como el neurofilamento , resultados de 2 estudios fase II , consolidacion de medicamentos altamente efectivos ( datos de seguridad en tiempo ) , el uso de big data en RM y su aplicacion en EM , inteconectividad , entre otros .
MSPT: La prueba de rendimiento de la Esclerosis Múltiple (MSPT, por sus siglas en inglés) recopila resultados informados por los pacientes y prueba la velocidad de procesamiento, la sensibilidad al contraste, la destreza manual y la velocidad al caminar de los pacientes. El MSPT está diseñado para administración supervisada o independiente con un asistente. Los datos se integran en el registro de la historia médica electronica . El análisis incluyó a 976 pacientes que completaron el MSPT entre diciembre de 2015 y diciembre de 2017 (edad promedio 47.7 ± 11.4 años, 71.8% mujeres) se realizaron una resonancia magnética dentro de los 3 meses posteriores a una valoracion clínica. El volumen de la lesión T2, el volumen cerebral completo normalizado o la fracción cerebral completa, el volumen talámico y el área transversal de la médula espinal cervical superior a nivel de C2 en MRI se calcularon utilizando un método completamente automatizado. Los resultados informados por el paciente incluyeron la calidad de vida en los trastornos neurológicos (neuro-QoL), la función de las extremidades superiores e inferiores, el sistema de información de medición de los resultados informados por el paciente (PROMIS), y los pasos de la enfermedad determinada por el paciente (PDDS). Hubo correlaciones moderadas entre MSPT y PRO, la más fuerte fue la Etapa de Enfermedad Determinada por el Paciente (PDDS) (rho = 0.69) y la Calidad de Vida en los Trastornos Neurológicos (Neuro-QoL) extremidad inferior (-0.69) con WST y Neuro-QoL superior extremidad (-0.52), Neuro-QoL extremidad inferior (-0.54) y PDDS (0.53) con MDT (p <0.001 para todos). Los modelos de regresión lineal indicaron que T2LV y SCA fueron los predictores de RM más fuertes de MST (R2 = 0.54). T2LV y WBF fueron los predictores más fuertes de MDT (R2 = 0,37). T2LV y WBF fueron los predictores más fuertes de PST (R2 = 0.46) y TV para CST (R2 = 0.30).
Descontinuacion de DMT en pacientes con EM : Objetivos: Investigar el impacto de la interrupción de la DMT en los resultados clínicos y radiológicos en pacientes con EMRR.
Métodos: se identificaron a 70 pacientes con EMRR que abandonaron el DMT después de un período de inactividad de la enfermedad a partir del estudio CLIMB del Brigham and Women's Hospital , iniciado en el 2000 , con mas de 2400 pacientes , según los siguientes criterios de inclusión: mayores de 18 años; tratado con DMT ≥ 2 años; no recaída clínica y radiológica ≥ 2 años hasta la interrupción; no reiniciar DMT durante ≥ 6 meses después de la interrupción. Luego los comparamos con 70 pacientes que permanecieron en DMT identificados por edad, sexo, tratamiento, duración del tratamiento, duración de la enfermedad y Escala de estado de discapacidad expandida. Se utilizaron modelos de riesgo proporcional de Cox univariable y multivariable para probar las diferencias entre el estado de interrupción de la DMT con el tiempo hasta la recaída clínica, el evento de MRI, la progresión de la discapacidad y cualquier evento inflamatorio (ya sea una recaída clínica o un evento de RM ).
Resultados: entre los 70 pares de pacientes que suspendieron la DMT y los pacientes que continuaron con la DMT, tuvieron un resultado similar en el tiempo a la recaída clínica (HR = 0,97, IC del 95% = 0,49 a 1,90, p = 0,92), evento MRI (HR = 0,97 , IC 95% = 0.59 a 1.59, p = 0.90), progresión de la discapacidad (HR = 1.27, IC 95% = 0.62 a 2.57, p = 0.51) y cualquier evento inflamatorio (HR = 0.93, IC 95% = 0.58 a 1.44, p = 0,69). Se realizó un análisis de subgrupos para comparar el impacto de la interrupción de la DMT entre el grupo de mayor edad (edad> 45) y el grupo más joven (edad ≤ 45) del paciente y se encontró una diferencia estadísticamente significativa (valor de p para la interacción) en el efecto de la interrupción a tiempo para la clínica recaída (p = 0,032), tiempo hasta el evento de RM (p = 0,013) y tiempo hasta cualquier evento inflamatorio (p = 0,0005).
Conclusión: este estudio encontró que los pacientes que suspendieron el tratamiento después de un período de inactividad de la enfermedad tuvieron un tiempo similar al siguiente evento en comparación con los sujetos que continuaron con el tratamiento. La edad de 45 años y más se asocia con un mejor curso de la enfermedad después de la interrupción en términos de riesgo de recaída clínica, evento de RM y cualquier evento inflamatorio, mientras que los pacientes menores de 45 años tuvieron un peor curso de enfermedad. Detener el DMT a una edad más temprana tiene un mayor riesgo estadísticamente significativo en las actividades inflamatorias, en comparación con detener el DMT en una edad más avanzada.
Detección del signo de la vena central en RM : especificidad y sensibilidad
El Dr. Ontaneda realizo una excelente presentacion sobre el desarrollo y optimizacion de nuevos métodos de imagen para detectar la vena central en las lesiones de la sustancia blanca. Las lesiones de la EM parecen tener una mayor proporción de lesiones con el signo de la vena central que otros trastornos, lo que probablemente refleja la fisiopatología subyacente de la EM. Los datos emergentes han respaldado el uso potencial de Central Vein Sign como un biomarcador altamente específico para la EM.
La detección por resonancia magnética de una vena central en lesiones de la sustancia blanca puede proporcionar una herramienta de detección objetiva y, en última instancia, automatizada que puede ayudar a diferenciar la EM de otros trastornos. Se necesitan estudios multicéntricos prospectivos
- AJNR Am J Neuroradiol. 2018 Oct;39(10):1806-1813. Automated Integration of Multimodal MRI for the Probabilistic Detection of the Central Vein Sign in White Matter Lesions
- Mult Scler. 2018 May;24(6):750-757 Diagnostic performance of central vein sign for multiple sclerosis with a simplified three-lesion algorithm.
- Nat Rev Neurol. 2016 Dec;12(12):714-722. The central vein sign and its clinical evaluation for the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement from the North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative
Neurofilamento NfL:
NfL es un marcador biologico. El neurofilamento (NfL) es un componente de los axones, y está emergiendo como un importante biomarcador de la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple. La NfL se puede medir en el suero usando un ensayo basado en matriz de molécula única altamente sensible (SIMOA)
NfL es el primer ejemplo para la transición de mediciones de biomarcadores candidatos basadas en CSF a suero. En muchos estudios retrospectivos independientes, se ha demostrado que este marcador altamente específico para el daño neuronal se correlaciona con las características clínicas y de RM de los procesos inflamatorios y degenerativos. NfL puede convertirse en un criterio de valoración específico de la progresión en los ensayos clínicos para la EM.
La Dra Tanuja Chitnis del Massachusetts General Hospital (Harvard Medical School) mostro un estudio que enrollo a pacientes dentro de los 5 años de la aparición de la enfermedad, y con muestras de sangre anuales de hasta 10 años (n = 122). La NfL en suero se midió utilizando un ensayo de matriz de una sola molécula (SIMOA). Un flujo automatizado cuantificó el volumen de la lesión hiperintensa del cerebro T2 (T2LV) y la fracción parenquima cerebral (BPF, por sus siglas en inglés) a partir de exploraciones de 3T de alta resolución con RM 3T. Las correlaciones entre los resultados promedios anuales de la NfL y los resultados clínicos / MRI a 10 años se evaluaron mediante la correlación de Spearman y los modelos de regresión lineal univariada y multivariada.
Resultados: Los valores promedios de NfL anuales se asociaron negativamente con el año 10 BPF, que incluyó valores promediados de NfL del año 1-5 (p <0.01 no ajustado; análisis ajustado p <0.01), y valores promediados hasta el año 10. Se realizaron análisis de regresión lineal de valores de NfL promedios anuales asociaciones múltiples con T2LV, promediadas específicamente del año 1-5 NfL (p <0.01 no ajustado; análisis ajustado p <0.01). Aproximadamente el 15-20% de la varianza de BPF y T2LV podrían predecirse a partir de los niveles anuales promedios de NfL. Además, los niveles promedios anuales de NfL con puntaje de fatiga entre los años 1 y 10 mostraron una asociación estadísticamente significativa. Sin embargo, las mediciones de NfL promediadas no se asociaron con el año 10 EDSS, SDMT o T25FW en esta cohorte.
Conclusión:
La NfL sérica medida durante los primeros años después del inicio clínico de la EM contribuyó a la predicción de la carga de la lesión cerebral por RM en 10 años y la atrofia.
- Ann Clin Transl Neurol. 2018 Oct 16;5(12):1478-1491. Neurofilament light chain serum levels correlate with 10-year MRI outcomes in multiple sclerosis
- Acta Neurol Scand. 2019 Feb 11. Comparison of plasma and CSF Neurofilament-light in an MS trial
- Mult Scler Relat Disord. 2019 Feb 5;30:149-153. Clinical and MRI correlates of CSF neurofilament light chain levels in relapsing and progressive MS
- Neurology. 2019 Feb 8. Blood neurofilament light chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response
Otros Biomarcadores :
Dr. Ruturaj R Masvekar (NIAID/NIH)
Métodos: Medicion de 1000 proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 431 pacientes con enfermedades neuroinmunológicas y voluntarios sanos utilizando aptámeros de ADN modificados (SOMAscan®), de manera ciega . Definimos grupos de células del SNC enriquecidos con análisis de grupos variables, combinados con modelos in vitro. Las diferencias entre las categorías de diagnóstico se identificaron en la cohorte de entrenamiento (n = 217) y se evaluó su correlación con las medidas de discapacidad; los resultados se validaron en una cohorte de validación independiente (n = 214).
Resultados: El grupo de astrocitos 8 (MMP7, SERPINA3, GZMA y CLIC1) y el grupo de microgliales 2 (DSG2 y TNFRSF25) se elevaron de forma reproducible en la EM y tuvieron una correlación significativa y reproducible con la gravedad de la EM, lo que sugiere su papel patógeno. Los estudios in vitro demostraron que las proteínas del grupo 8 de astrocitos se liberan notablemente tras la estimulación con estímulos proinflamatorios y se superponen con el fenotipo de los astrocitos neuro-tóxicos (A1) recientemente descritos.
Conclusión: la activación microglial y la astrogliosis tóxica están asociadas con el proceso de la enfermedad de la EM y pueden participar en la destrucción del tejido del SNC. Esta hipótesis debe ser probada en nuevos ensayos clínicos.
Un grupo relacionado con astrocitos (MMP7, SERPINA3, GZMA y CLIC1) y un grupo relacionado con microglia (DSG2 y TNFRSF25) estaban significativamente elevados en todos los subgrupos de EM, en comparación con controles sanos y pacientes con trastornos neurológicos no inflamatorios.
Además, estos grupos se correlacionaron significativamente con las medidas clínicas de discapacidad, destrucción del tejido del SNC y gravedad de la EM.
El grupo microglial se elevó significativamente en todos los subgrupos de EM, mientras que los grupos de biomarcadores neuronales endoteliales, astrocíticos y oligodendrogliales se elevaron solo en pacientes con EM progresiva. La activación microglial está presente en todas las etapas de la EM, mientras que la astrogliosis tóxica aumenta con la duración de la EM, junto con la degeneración neuronal y oligodendroglial, es probable que la activación microglial y la astrogliosis tóxica participen en la destrucción del tejido del SNC y aumenten la gravedad de la EM.
- Mult Scler Relat Disord. 2019 Feb;28:34-43. Cerebrospinal fluid biomarkers link toxic astrogliosis and microglial activation to multiple sclerosis severity
Resultados finales de estudio multicéntrico de fase 2 de Ublituximab, en pacientes con RMS
Dr. Fox
Antecedentes: Ublituximab (UTX) es un mAb que se dirige a un epítope único en el antígeno CD20 y está diseñado para la detección de células B a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). La mayor potencia ADCC de UTX puede ofrecer un beneficio sobre los anti-CD20 disponibles actualmente en términos de dosis más bajas y tiempos de infusión más cortos.
Objetivos: Evaluar la dosis óptima y el tiempo de infusión, así como la seguridad / tolerabilidad del tratamiento con ublituximab (UTX) en las formas recurrentes de esclerosis múltiple (RMS).
Métodos: TG1101-RMS201 es un estudio multicéntrico de fase 2, controlado con placebo, diseñado para evaluar la dosis óptima y el tiempo de infusión de UTX en sujetos con RMS. Todos los sujetos, incluidos los sujetos que recibieron placebo (fase de placebo posterior a 4 semanas), recibieron 3 infusiones de UTX en los días 1, 15 y semana 24 y se siguieron durante 48 semanas. La dosis óptima y el tiempo de infusión se determinaron comparando la eficacia de la deplecion de las células B y la seguridad / tolerabilidad entre 6 cohortes de dosificación (450 mg o 600 mg en tiempos de infusión de 1 a 4 horas). También se realizaron análisis de resonancia magnética y eficacia clínica.
Resultados: Un total de 48 sujetos fueron incluidos en el estudio. La deplecion mediana de células B fue> 99% en el punto de análisis primario de la semana 4 y se mantuvo en la semana 24 y en la semana 48, sin diferencias significativas en el agotamiento de células B por cohorte. Las lesiones con realce de T1-Gd se redujeron de una media de referencia de 3,63 (n = 46) a cero (reducción del 100%) en la semana 24 y se mantuvieron en la semana 48 (n = 46, p = 0,003). En la semana 24 (n = 46, p = 0,006) se observó una disminución del 7,3% en el volumen de la lesión media en T2 desde el inicio, con una disminución adicional del 3,6% de la semana 24 a la semana 48 (n = 46, p = 0,019). El 93% de los sujetos estaban libres de recaída, con una tasa de recaída anualizada (ARR) de 0.07. El 7% de los sujetos mostró una progresión de la discapacidad confirmada de 24 semanas (CDP), mientras que el 17% mostró una mejoría de la discapacidad confirmada (CDI). Las reacciones adversas más comunes fueron reacciones relacionadas con la infusión (IRR, todos los grados 1-2). No se reportaron interrupciones debido a eventos adversos severos (EA).
Conclusión: en este estudio, los sujetos tratados con ublituximab, tuvieron una deplecion rápida y robusto de las células B, una reducción profunda de la actividad de la RM, la supresión de las recaídas y la estabilidad clínica. Además, UTX puede administrarse de forma segura en infusiones tan rápido como 1 hora. Estos resultados respaldan un programa de Fase 3 en curso en RMS, denominado ULTIMATE I & II Trials.
Análisis primario de un estudio aleatorizado de fase II para evaluar la eficacia y seguridad de evobrutinib, un inhibidor de BTK, en pacientes con EM recurrente
Dr. Montalban.
Antecedentes: el evobrutinib (EVO; M2951) es un inhibidor oral altamente específico e irreversible de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que deteriora funcionalmente la activación de células B y macrófagos in vivo y puede ser efectivo en la enfermedad autoinmune.
Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad de la EVO frente al placebo (PBO) en pacientes (pts) con esclerosis múltiple (EM) recurrente, clínica y radiológicamente activa.
Métodos: Estudio doble ciego, de 48 semanas, fase II (NCT02975349), pacientes aleatorizados de 18 a 65 años de edad con EM recurrente-remitente o secundaria progresiva con recaídas superpuestas a EVO 25 mg una vez al día (QD), EVO 75 mg QD , EVO 75 mg dos veces al día (BID), PBO o dimetil fumarato de etiqueta abierta (240 mg BID; brazo de referencia). El punto final primario fue la suma de las lesiones T1 Gd + en las semanas 12, 16, 20 y 24. Los puntos finales secundarios clave incluyeron la tasa de recaída anualizada (ARR) en la semana 24 y seguridad. El análisis primario (EVO vs PBO) se produjo cuando todos los pacientes alcanzaron 24 semanas de tratamiento o se suspendieron prematuramente.
Resultados: 91% (244/267) de pacientes aleatorizados completaron 24 semanas de tratamiento. Las características basales fueron equilibradas entre los grupos. La media (DE) total de lesiones T1 Gd + (semanas 12-24) fue de 3.85 (5.44), 4.06 (8.02), 1.69 (4.69) y 1.15 (3.70) en la PBO, EVO 25 mg QD, EVO 75 mg QD, y EVO 75 mg grupos BID, respectivamente. Las lesiones T1 Gd + por exploración se redujeron significativamente con EVO 75 mg QD (relación de tasa de lesiones [RR] = 0,30; p = 0,0015) y 75 mg BID (RR = 0,44; p = 0,0313), pero no 25 mg QD (RR = 1,45 ; p = 0.2947) vs PBO; se observó una relación dosis-respuesta (p = 0,001). Se observó una tendencia hacia la reducción de la RRA (no ajustada [IC 95%]) con EVO 75 mg QD (0.13 [0.03, 0.38]; p = 0.090) y BID (0.08 [0.01, 0.30]; p = 0.063) vs PBO ( 0.37 [0.17, 0.70]), con evidencia de respuesta a la dosis (p = 0.01). Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y TEAE graves fueron comparables con EVO 25 y 75 mg QD y PBO, pero mayores con EVO 75 mg BID (conducidas por aumentos asintomáticos en las transaminasas hepáticas). Los TEAE de grado 3 fueron más frecuentes con EVO 75 mg BID; la mayoría eran elevaciones de transaminasas reversibles asintomáticas y no hubo casos de la Ley de Hy. No hubo infecciones graves con EVO ni otras señales de seguridad emergentes.
Conclusión: EVO 75 mg QD y 75 mg BID redujeron significativamente el número de lesiones T1 Gd + frente a PBO. En este análisis de 24 semanas, EVO condujo a disminuciones numéricas y clínicamente relevantes en la RRA, con evidencia de respuesta a la dosis y seguridad manejable. El perfil de beneficio-riesgo observado de EVO apoya un mayor desarrollo clínico.
Emerald Monitoreo Invisible
La profesora del MIT, (Massachusetts Institute of Technology's) : Dina Katabi y su equipo, está perfeccionando un dispositivo que puede ubicarse en varios lugares del hogar y rastrear todo, desde respirar hasta caminar, no se requieren dispositivos portátiles, no cableado . Su dispositivo transmite una señal inalámbrica de baja potencia a través de un espacio del tamaño de un apartamento de una o dos habitaciones (incluso a través de paredes), y la señal se refleja en los cuerpos de las personas. Luego, el dispositivo utiliza el aprendizaje automático para analizar las señales reflejadas y extraer datos fisiológicos. Hasta el momento, se ha instalado en más de 200 hogares de personas sanas y con enfermedades como el Parkinson, el Alzheimer, la depresión y las enfermedades pulmonares. La profesora Katabi dijo que su investigación descubrió que el dispositivo puede monitorear con precisión el sueño, incluidas las etapas individuales del sueño, en la propia cama de una persona, sin cambios en la forma en que duermen o en lo que usan, una gran diferencia con respecto a los estudios sobre el sueño de hoy, que generalmente requieren el sueño. en un laboratorio con muchos electrodos y cables conectados a su cuerpo. Debido a que el dispositivo se instalaría en una casa, también podría rastrear al residente con el tiempo, lo que podría ser útil para observar las condiciones que interrumpen el sueño.
Análisis basado en la difusión de la red de datos de alto rendimiento para la detección de módulos enriquecidos diferencialmente , aplicación en Ciencia Medica
El grupo de Neurologia , Neuroradiologia de la CUC , presentamos dos posters en en este evento , el cual anexo : especial reconocimiento a la Dra Cherina , por tan excelente trabajo, fue un exito la presentacion del mismo .
Adicionalmente , quisiera mencionar el excelente aporte de la colega , Neurologa especialista en EM , la Dra Zuluaga , con su articulo recientemente publicado en Neurology
DOI:
Conclusiones Estos resultados demuestran que la menarquia, los embarazos y la lactancia materna no modificaron sustancialmente el riesgo de CDMS o la acumulación de discapacidad mediante un enfoque multivariable y dependiente del tiempo.
