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El desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NOMSD) se considera una astrocitopatía mediada por anticuerpos anti-AQP4 que es distinta de los trastornos desmielinizantes, como la Esclerosis Multiple .
Aunque varias citoquinas se han asociado con la patogénesis de la NMO, investigaciones recientes han demostrado que la interleucina-6 (IL-6) podría funcionar como un amplificador y efector en NMOSD (Uzawa A, et al. Mult Scler. 2010, Wang Y, et al . Neuroimmunomodulation 2016).
La IL-6 es una citoquina proinflamatoria con una amplia variedad de funciones: causa una potente estimulación de las células B y actúa sobre las células T (Kishimoto T. Annu Rev Immunol. 2005)
La IL-6 es producida por monocitos y macrófagos después de la estimulación de receptores tipo Toll con distintos patrones moleculares asociados a patógenos; IL-6 también es esencial para la diferenciación de las células T CD4 + secretoras de IL-17 (Th17) de las células T CD4 + naive; sin embargo, IL-6 inhibe las células T reguladoras. Las células Th17 son responsables de enfermedades autoinmunes específicas de órganos, y IL-6 podrían contribuir a la inflamación autoinmunológica. (Kimura A, Kishimoto T. Eur J Immunol. 2010)
El "amplificador IL-6" es un mecanismo de activación sinérgica para el factor nuclear κB / transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) en células de colágeno + tipo 1, y está marcado por la hiperinducción de quimiocinas y la inflamación local subsiguiente que conduce a Enfermedades autoinmunes. Este mecanismo también podría desempeñar un papel importante en la patogénesis NMOSD.
Los niveles aumentados de interleucina 6 (IL-6) se detectaron en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con NMO, particularmente durante las recaídas. La interleucina 6 promueve la producción y secreción de AQP4-ab de plasmablastos derivados de células B, mientras que el bloqueo de La señalización del receptor de IL-6 por un anticuerpo anti-receptor de IL-6 reduce la supervivencia de los plasmablastos in vitro.Chihara N, Aranami T, Sato W, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011.
En el siguiente escrito del Dr. Manabu Araki , adicional a un corto recuento sobre NMOSD y tratamientos , nos muestra su serie de pacientes en tratamiento con anti IL-6 (Tocilizumab).
Neurochem Int. 2018 Oct 17. pii: S0197-0186(18)30358-9. doi: 10.1016/j.neuint.2018.10.012. [Epub ahead of print]
Blockade of IL-6 signaling in neuromyelitis optica.
Araki M.
Abstract
Neuromyelitis optica (NMO) and neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) are autoimmune diseases associated with a disease-specific autoantibody directed against the water channel protein aquaporin-4. Standard immunotherapy, immunosuppressive agents, and corticosteroids can prevent acute attacks and maintain remission in most patients with NMOSD. However, there is a strong need for additional options for patients who are refractory to standard treatments. Emerging therapies targeting specific molecules related to the pathogenicity of NMOSD are currently being developed. The review focuses on improving preventive treatments for NMOSD, including ongoing randomized clinical trials using biological drugs targeting CD19 and CD20 on B cells, interleukin-6, and complement protein C5. The anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab (TCZ), which can block IL-6 signaling, was shown to be highly effective for refractory patients with NMOSD. Notably, TCZ has marked effects on chronic neuropathic pain and general fatigue in patients refractory to standard medications. TCZ is a promising drug for preventing acute attacks in patients with NMOSD.
Bloqueo de la señalización de IL-6 en neuromielitis óptica.
Araki M.
Abstract
La neuromielitis óptica (NMO) y el trastorno del espectro neuromielitis óptica (NMOSD) son enfermedades autoinmunes asociadas con un autoanticuerpo específico de la enfermedad dirigido contra la proteína del canal de agua acuaporina-4. La inmunoterapia estándar, los agentes inmunosupresores y los corticosteroides pueden prevenir los ataques agudos y mantener la remisión en la mayoría de los pacientes con NMOSD. Sin embargo, existe una gran necesidad de opciones adicionales para los pacientes que son refractarios a los tratamientos estándar. Actualmente se están desarrollando terapias emergentes dirigidas a moléculas específicas relacionadas con la patogenicidad de NMOSD. La revisión se centra en mejorar los tratamientos preventivos para NMOSD, incluidos los ensayos clínicos aleatorios en curso que utilizan fármacos biológicos dirigidos a CD19 y CD20 en células B, interleucina 6 y proteína C5 del complemento. El anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL-6 tocilizumab (TCZ), que puede bloquear la señalización de IL-6, demostró ser altamente efectivo para pacientes refractarios con NMOSD. En particular, la TCZ tiene efectos marcados sobre el dolor neuropático crónico y la fatiga general en pacientes resistentes a los medicamentos estándar. TCZ es un fármaco prometedor para prevenir ataques agudos en pacientes con NMOSD.
Los datos del estudio clínico muestran eficacia y seguridad a largo plazo de TCZ, y 19 pacientes recibieron una infusión mensual de TCZ. (máximo 6 años y 8 meses). La mediana de edad al inicio del NMOSD fue de 27 años (10–60 años) y la mediana de edad en la primera dosis de TCZ fue de 40 años (21–66 años). La mediana de los números totales de recaída antes del tratamiento con TCZ y durante 1 año antes del tratamiento con TCZ fue de 8 (3–25) y 2 veces (1–5), respectivamente. En todos los casos, el número de recaídas disminuyó con el tratamiento con TCZ y 10 pacientes no presentaron nueva recaida. Cinco pacientes recayeron bajo el tratamiento de TCZ, pero fueron leves en comparación con las recaídas severas que habían experimentado en el pasado. Las exacerbaciones agudas mejoraron rápidamente con uno o dos cursos de IVMP. Entre los 15 pacientes que recibieron TCZ durante más de un año, el ARR en el primer año después del tratamiento disminuyó notablemente de 2.2 ± 1.1 a 0.3 ± 0.7 (p <0.001), y el ARR después del tratamiento disminuyó en un 86% en comparación con antes del tratamiento El EDSS mejoró significativamente de 4.5 ± 1.8 a 3.8 ± 1.4 (p <0.05).
Curiosamente, el dolor neuropático crónico y la fatiga general se mitigaron gradualmente después del inicio de la administración de TCZ. El dolor neuropático está asociado con las citoquinas inflamatorias IL-6, IL-1β y el factor de necrosis tumoral α probablemente producido por células microgliales activadas), lo que sugiere que la microglía y las citoquinas inflamatorias son objetivos para el tratamiento. El dolor neuropático crónico y la fatiga general también mejoraron significativamente de 3.2 ± 2.2 a 1.7 ± 2.6 (p <0.001 y 4.4 ± 2.9 a 2.3 ± 1.8 (p <0.0005), respectivamente, según lo determinado mediante una calificación numérica escala. Para los medicamentos concomitantes, los corticosteroides orales y los inmunosupresores se lograron reducir en todos los casos, y tres pacientes tuvieron remisión sostenida bajo la monoterapia con TCZ.
El alivio del dolor después del tratamiento con TCZ implica que la IL-6 podría estar asociada con la patogenicidad del dolor neuropático crónico en NMOSD. El efecto terapéutico de la TCZ en este estudio indica que la TCZ puede ser una buena indicación para el dolor neuropático refractario, basado en NMOSD y otras enfermedades de la enfermedad.
Las infecciones, leucocitopenia, anemia e hipercolesterolemia son los eventos adversos más comunes de TCZ en pacientes con NMOSD.
Actualmente existe en curso varios estudios que involucran diversas moleculas anti-IL-6, esperemos que los resultados sean exitosos y se conviertan en opciones terapeuticas para el NMOSD.
Revision previa de IL-6 y NMOSD en este blog
