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La Esclerosis Múltiple es ampliamente considerada como una enfermedad arquetípica de la sustancia blanca (WM). Las primeras descripciones histopatológicas de la afectación de la sustancia gris (GM) resurgieron solo cuando los estudios de resonancia magnética reiteraron la frecuente aparición de lesiones corticales en la esclerosis múltiple (Kidd et al., Brain 1999). De hecho, la desmielinización cortical se observa en muy pocas otras enfermedades del SNC (Lassmann, Brain 2012) y la aparición de lesiones yuxtacorticales es una de las principales características diferenciadoras de la esclerosis múltiple (Barkhof et al., 1997).
En las últimas 3 décadas, muchos estudios patológicos y de imágenes han respaldado la noción de que la afectación de la sustancia gris es una característica fundamental en la progresión de la EM (Filippi M, et al JAMA Neurol 2013). Es importante destacar que el daño GM ha demostrado ser clínicamente relevante porque ayuda a explicar algunas de las manifestaciones clínicas de la EM, incluido el deterioro cognitivo, la depresión y la fatiga, y también es un predictor de la evolución a largo plazo de la enfermedad (Filippi M et a, Neurology 2013). Diferentes características patológicas se han visto en la GM de pacientes con EM. Se ha demostrado que las lesiones focales involucran la corteza y los núcleos GM profundos, así como la corteza cerebelosa y el GM de la médula espinal. Las lesiones corticales (CL) se han clasificado según su ubicación en la corteza con respecto a la superficie de la sustancia blanca y la superficie pial (BØ L, et al JNEN 2003)**. La desmielinización subpial extensa se ha propuesto como el distintivo distintivo de la EM. La patología GM también incluye lesión neuronal, anomalías sinápticas y dendríticas, y degeneración walleriana y transináptica.
Aunque la patología cortical no está de ninguna manera restringida a la EM crónica, la desmielinización extensa de la corteza es indudablemente típica de una enfermedad crónica de larga evolución. Tres tipos de lesiones corticales (CL) se distinguen comúnmente: tipo 1 se refiere a lesiones leucocorticales que involucran la corteza y la WM subcortical adyacente; el tipo 2 se refiere a lesiones puramente intracorticales, y el tipo 3 marca la desmielinización subpial. Las lesiones de tipo 3 son más comunes en la neocorteza de pacientes con EM crónica. Aunque la desmielinización puede afectar a cualquier parte de la corteza , las circunvoluciones cinguladas y la corteza temporal parecen ser afectadas con mayor frecuencia**. Sin embargo, el grado de desmielinización cortical cerebelosa, donde las placas a menudo involucran múltiples folias adyacentes, puede incluso exceder el de la neocorteza. La desmielinización del hipocampo y la sustancia gris profunda (GM), especialmente el tálamo y los núcleos caudados, también se encuentra con frecuencia en pacientes con EM.
En el siguiente articulo , los autores se plantearon la hipótesis de que el desarrollo temprano de la patología cortical podría estar asociado con una acumulación de discapacidad más rápida, explorando el valor pronóstico de las características clínicas y de IRM( imagen por resonancia magnética) tempranas y dilucidar los cambios radiológicos de GM entre los pacientes con diferentes frecuencias de recaída temprana (ER).
Neurology. 2018 May 16. pii: 10.1212/WNL.0000000000005685. doi: 10.1212/WNL.0000000000005685. [Epub ahead of print]
Scalfari A, Romualdi C, Nicholas RS, Mattoscio M, Magliozzi R, Morra A, Monaco S, Muraro PA, Calabrese M.
Abstract
OBJECTIVE:
To investigate the relationship among cortical radiologic changes, the number of early relapses (ERs), and the long-term course of multiple sclerosis (MS).
METHODS:
In this cohort study, we assessed the number of cortical lesions (CLs) and white matter (WM) lesions and the cortical thickness (Cth) at clinical onset and after 7.9 mean years among 219 patients with relapsing-remitting (RR) MS with 1 (Low-ER), 2 (Mid-ER), and ≥3 (High-ER) ERs during the first 2 years. Kaplan-Meier and Cox regression analyses investigated early factors influencing the risk of secondary progressive (SP) MS.
RESULTS:
Fifty-nine patients (27%) converted to SPMS in 6.1 mean years. A larger number of CLs at onset predicted a higher risk of SPMS (hazard ratio [HR] 2.16, 4.79, and 12.3 for 2, 5, and 7 CLs, respectively, p < 0.001) and shorter latency to progression. The High-ER compared to the Low-ER and Mid-ER groups had a larger volume of WM lesions and CLs at onset, accrued more CLs, experienced more severe cortical atrophy over time and entered the SP phase more rapidly. In the multivariate model, older age at onset (HR 1.97, p < 0.001), a larger baseline CL (HR 2.21, p = 0.005) and WM lesion (HR 1.32, p = 0.03) volume, early changes of global Cth (HR 1.36, p = 0.03), and ≥3 ERs (HR 6.08, p < 0.001) independently predicted a higher probability of SP.
CONCLUSIONS:
Extensive cortical damage at onset is associated with florid inflammatory clinical activity and predisposes to a rapid occurrence of the progressive phase. Age at onset, the number of early attacks, and the extent of baseline focal cortical damage can identify groups at high risk of progression who may benefit from more active therapy.
El daño cortical, las recaídas tempranas y el inicio de la fase progresiva en la esclerosis múltiple.
Scalfari A, Romualdi C, Nicholas RS, Mattoscio M, Magliozzi R, Morra A, Monaco S, Muraro PA, Calabrese M.
Abstract
OBJETIVO:
Investigar la relación entre los cambios radiológicos corticales, el número de recaídas tempranas (ER) y el curso a largo plazo de la esclerosis múltiple (EM).
MÉTODOS:
En este estudio de cohortes, evaluamos el número de lesiones corticales (CL) y de la sustancia blanca (WM) y el grosor cortical (Cth) en el inicio clínico y después de 7,9 años medios entre 219 pacientes con EM remitente-recidivante (RR) con 1 (Low-ER), 2 (Mid-ER) y ≥3 (High-ER) ER durante los primeros 2 años. Los análisis de regresión de Kaplan-Meier y Cox investigaron factores tempranos que influyen en el riesgo de EM secundaria progresiva (SP).
RESULTADOS:
Cincuenta y nueve pacientes (27%) se convirtieron a SPMS en 6.1 años medios. Un mayor número de CL en el inicio predijo un mayor riesgo de SPMS (hazard ratio [HR] 2.16, 4.79 y 12.3 para 2, 5 y 7 CL, respectivamente, p <0.001) y una latencia más corta a la progresión. Los grupos de alta ER en comparación con los grupos de baja y mediana ER tuvieron un mayor volumen de lesiones de WM y CL en el inicio, acumularon más CL, experimentaron atrofia cortical más severa con el tiempo e ingresaron en la fase SP más rápidamente. En el modelo multivariado, mayor edad de inicio (HR 1,97, p <0,001), una CL basal más grande (HR 2,21, p = 0,005) y lesión WM (HR 1,32, p = 0,03) volumen, cambios iniciales de Cth global (HR 1.36, p = 0.03), y ≥3 ER (HR 6.08, p <0.001) predijeron independientemente una mayor probabilidad de SP.
CONCLUSIONES:
El daño cortical extenso al inicio se asocia con la actividad clínica inflamatoria florida y predispone a una aparición rápida de la fase progresiva. La edad de inicio, el número de ataques tempranos y el grado de daño cortical focal inicial pueden identificar a los grupos con alto riesgo de progresión que pueden beneficiarse de un tratamiento más activo.
En este estudio longitudinal, evaluaron los datos clínicos y radiológicos de una cohorte de pacientes del centro de especialistas de EM del Hospital Universitario de Verona. Seleccionaron a 219 pacientes con EMRR con inicio clínico entre 2005 y 2008, para los que se dispuso de información sobre el número de ER (recaídas tempranas) y de la aparición de la enfermedad desde al menos 5 años. Los pacientes fueron diagnosticados según los criterios de McDonald y fueron evaluados clínicamente cada 6 meses o cuando experimentaron ataques agudos por un neurólogo experto en EM.
Sobre la base de la cantidad de ER que se produjeron durante los primeros 2 años desde el inicio de la enfermedad, los pacientes con EMRR se dividieron en 3 grupos: pacientes con ataque de inicio (frecuencia de baja frecuencia de urgencia) que experimentaron una segunda exacerbación después del segundo año, pacientes con 2 ataques dentro de los primeros 2 años (frecuencia Mid-ER) y pacientes con al menos 3 ataques (frecuencia High-ER) durante los primeros 2 años. Los pacientes iniciaron tratamientos modificadores de la enfermedad después de haber experimentado la segunda recaída dentro o después de los primeros 2 años de inicio (conversión a EM clínicamente definida). Los pacientes que experimentaron una recaída durante el tratamiento se escalaron a una terapia con mayor efectividad (tratamiento de segunda línea).
Análisis multivariado: el riesgo de conversión a SPMS
El análisis multivariado demostró que en el primer ataque el riesgo de conversión a SPMS (Esclerosis Multiple secundaria progresiva ) era significativamente mayor entre los pacientes con mayor edad de inicio (HR calculada para el aumento del año) y con un mayor volumen de lesiones GM y WM (HR calculada para 1 mm3 de aumento) Dos años después del inicio clínico, la edad más avanzada al primer síntoma y un mayor volumen de CL basales todavía se asociaron significativamente con un mayor riesgo de ingresar a la fase SP. Además, el modelo demostró que los cambios del grosor cortical global durante los primeros 2 años afectaron significativamente la probabilidad de conversión a SPMS, y la frecuencia de alta frecuencia (≥3 ataques) ejerció el mayor efecto predictivo (HR 6.55, intervalo de confianza del 95% 2.6-16.0, p <0.001), mientras que el daño WM inicial no tuvo ningún efecto en el resultado clínico.
Calcularon la probabilidad de experimentar el curso SP (secundaria progresiva) en función del efecto combinado de la edad al inicio, el volumen CL inicial y la frecuencia ER. El modelo estimó que, en los grupos con 1 y 2 ER, los pacientes con inicio después de los 40 años y con un volumen basal de CL entre 600 y 900 mm3 tenían un mayor riesgo de conversión a SPMS (riesgo relativo> 1). Por el contrario, en el grupo de alto-ER, los pacientes con una edad mucho más temprana (≥20 años) y con un volumen mucho menor de CL iniciales (≥200 mm3) tenían un mayor riesgo de progresión (riesgo relativo> 1).
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| (A) Análisis de Kaplan-Meier: tiempo medio estimado desde el inicio de la enfermedad hasta la conversión a esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) en pacientes con 0, bajo (1-3), intermedio (4-6) y alto (≥7) número de lesiones corticales (CL) al inicio. (B) Análisis de regresión de Cox: riesgo (razón de riesgo [HR] en el eje y) de la conversión a SPMS según el número de CL (eje x) al inicio clínico. El número de CL al inicio de la enfermedad predice significativamente la probabilidad de experimentar un curso progresivo. Un número mayor de CL de línea de base se asocia con un riesgo proporcionalmente mayor de conversión a SPMS y con una latencia más corta a la progresión. |
Confirman que una mayor carga de lesión WM al inicio del curso de la enfermedad predice un peor resultado clínico, pero también demostraron los autores , que el grado de daño cortical focal detectado al inicio clínico influye significativamente en el riesgo progresión a la fase SP. Los pacientes que se convirtieron a SPMS dentro del período de seguimiento se distinguieron al inicio de la enfermedad no solo por un daño WM más prominente, sino también por una patología cortical más grave, que aumentó enormemente con el tiempo. El análisis de supervivencia mostró que un mayor número de CL al inicio se asoció con un riesgo proporcionalmente mayor de volverse progresivo. El grupo con alta carga de CL (≥7 lesiones) mostró un curso de enfermedad agresivo y se convirtió rápidamente a SPMS (6,5 años promedio, intervalo de confianza del 95% 5,9-7,0), en promedio 4 años antes que aquellos con 1 a 3 lesiones. Por lo tanto, la presencia al inicio clínico de la inflamación focal de la GM es un marcador temprano de un peor resultado, y la gravedad del daño cortical dicta el ritmo de la latencia a la progresión.
El daño cortical empeoró dramáticamente con el tiempo en el grupo de alto-ER, mientras que cambió mínimamente en los grupos Mid-ER y Low-ER. Durante el período de observación, los pacientes con un alto número de ER tuvieron un mayor aumento no solo del volumen de lesión de WM sino también del volumen de CL y una pérdida de volumen cortical global más importante, que explicaron su conversión más rápida a SPMS.
El modelo multivariado enfatiza aún más la relevancia pronostica de la patología cortical temprana al demostrar que la extensión del daño cortical focal al inicio de la enfermedad afecta la probabilidad de desarrollar un curso progresivo independientemente de la patología WM. Los predictores independientes de un riesgo significativamente mayor de conversión a SPMS en poco tiempo fueron la edad avanzada al inicio, un mayor volumen de lesiones de WM y un alto número de ER, que están en línea con estudios previos, pero también un gran volumen de CL al inicio y cambios en el grosor cortical global en los primeros 2 años. Esto indica que el compromiso temprano de la sustancia blanca y GM afecta el resultado a largo plazo al determinar un adelgazamiento temprano cortical acelerado.
El estudio demuestra que, entre los pacientes con EMRR, que desarrollan lesión cortical al inicio del curso de la enfermedad se asocia con ER más frecuentes y con un mayor riesgo de experimentar una rápida acumulación de discapacidad. Los resultados proporcionan una base para la estratificación de la paciente dirigida a la optimización terapéutica. Desde una perspectiva biológica, estos resultados destacan la importancia de dilucidar los mecanismos implicados en la patología cortical temprana, que puede ser un objetivo potencial para futuras terapias neuroprotectoras.
Espero que sea util este articulo del Dr Scalfari y colaboradores .
Espero verlos pronto , el dia sabado 26 de Mayo ( invitación ), en la reunion a celebrarse con motivo del dia Mundial de la Esclerosis Multiple .
