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spinal cord MRIs of a 31-year-old
female with anti-AQP4 antibody-seronegative MS
at the subacute stage. A LETM is visible at C3-C6 ( Brain Pathol. 2017)
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LETM were reported to preferentially involve the central gray matter, where AQP4 is more abundantly expressed compared with the white matter, the degree of commitment in white matter pathology in LETM so far has not been extensively studied.
This study aimed to clarify the spinal white matter pathology in NMO, especially the fine distribution and extension patterns, by combined neuropathological and neuroimaging studies of LESCLs in a series of NMO/NMO spectrum disorder (NMOSD) cases.
Brain Pathol. 2017 May;27(3):249-265. doi: 10.1111/bpa.12386. Epub 2016 Jun 29.
Early and extensive spinal white matter involvement in neuromyelitis optica.
Hayashida S, Masaki K, Yonekawa T, Suzuki SO, Hiwatashi A, Matsushita T, Watanabe M, Yamasaki R, Suenaga T, Iwaki T, Murai H, Kira JI.
Abstract
OBJECTIVES:
Studies of longitudinally extensive spinal cord lesions (LESCLs) in neuromyelitis optica (NMO) have focused on gray matter, where the relevant antigen, aquaporin-4 (AQP4), is abundant. Because spinal white matter pathology in NMO is not well characterized, we aimed to clarify spinal white matter pathology of LESCLs in NMO.
METHODS:
We analyzed 50 spinal cord lesions from eleven autopsied NMO/NMO spectrum disorder (NMOSD) cases. We also evaluated LESCLs with three or fewer spinal cord attacks by 3-tesla MRI in 15 AQP4 antibody-positive NMO/NMOSD patients and in 15 AQP4 antibody-negative multiple sclerosis (MS) patients.
RESULTS:
Pathological analysis revealed seven cases of AQP4 loss and four predominantly demyelinating cases. Forty-four lesions from AQP4 loss cases involved significantly more frequently posterior columns (PC) and lateral columns (LC) than anterior columns (AC) (59.1%, 63.6%, and 34.1%, respectively). The posterior horn (PH), central portion (CP), and anterior horn (AH) were similarly affected (38.6%, 36.4% and 31.8%, respectively). Isolated perivascular inflammatory lesions with selective loss of astrocyte endfoot proteins, AQP4 and connexin 43, were present only in white matter and were more frequent in PC and LC than in AC (22.7%, 29.5% and 2.3%, Pcorr = 0.020, and Pcorr = 0.004, respectively). MRI indicated LESCLs more frequently affected PC and LC than AC in anti-AQP4 antibody-seropositive NMO/NMOSD (86.7%, 60.0% and 20.0%, Pcorr = 0.005, and Pcorr = 0.043, respectively) and AQP4 antibody-seronegative MS patients (86.7%, 73.3% and 33.3%, Pcorr = 0.063, and Pcorr = 0.043, respectively). PH, CP and AH were involved in 93.3%, 86.7% and 73.3% of seropositive patients, respectively, and in 53.3%, 60.0% and 40.0% of seronegative patients, respectively.
CONCLUSIONS:
NMO frequently and extensively affects spinal white matter in addition to central gray matter, especially in PC and LC, where isolated perivascular lesions with astrocyte endfoot protein loss may emerge. Spinal white matter involvement may also appear in early NMO, similar to cerebral white matter lesions.
Lesion extension pattern hypothesis. (A–J) Extension patterns of spinal cord lesions in NMO based on pathological (A–E) and neuroimaging findings (F–J) are shown. (A, F) Isolated white matter lesions emerge in the lateral and posterior columns. (B, G) Extensive lesion involving the posterior column and posterior horn. (C, H) When the white matter lesion reaches the central gray matter, it extends to the entire gray matter, according to the abundant localization of AQP4 and typically shows an H-shape. (D, I) Holocord involvement showing spared peripheral white matter rim. (E, J) Whole spinal cord destruction culminating in marked atrophy of the spinal cord. (K–O) Hypothetical schematic representation of the lesion extension pattern. In the early disease course, isolated perivascular lesions arise in the posterior and lateral columns (K). Subsequently, these lesions fuse with each other to form extensive white matter lesions, involving the adjacent gray matter (L). Gray matter lesions diffusely extend into the entire gray matter (M), resulting in holocord involvement with spared peripheral rim (N). Ultimately the spinal cord is totally destroyed, leaving necrotic or atrophic changes (O). (P, Q) A hypothetical scheme of the lesion extension patterns based on circulatory disturbance and AQP4 localization. The spinal cord circulatory system is divided into two mainsystems: central (orange) and peripheral (green) (shown on the left of panel P). The central system consists of branches of the anterior spinal artery (ASA) and vein (ASV) in the anterior median fissure while the peripheral system consists of branches of the posterior spinal arteries (PSA) and posterolateral (PLV) and posteromedial veins (PMV). (Right of panel P) The regions close to the anterior median fissure (orange area) and white matter surface (green area) are presumed to have a rich circulatory reserve. (Left of panel Q) In NMO, perivascular astrocytes at post-capillary venules in the white matter are first affected by autoantibody- and complement-mediated mechanisms with or without accompanying cellular mechanisms . Loss of AQP4 and Cx43 may cause the disruption of water homeostasis and glial energy transfer, thereby potentiating tissue damage. Perivascular lesions fuse with each other and expand to the white matter and adjacent gray matter areas. Gray matter lesions extend according to the AQP4 distribution, and involve the entire gray matter on the axial plane (arrows in left of panel Q) and even extend longitudinally toward the adjacent upper and lower spinal cord levels, producing LESCLs. (Right of panel Q) The peripheral white matter rim may be spared because of its proximity to the circulation system. (A) GFAP, (B–E) AQP4. Scale Bar = 1 mm (A–E). AQP4 = aquaporin-4; Cx43 = connexin 43; GFAP = glial fibrillary acidic protein; ASA = anterior spinal artery; ASV anterior spinal vein; PSA = posterior spinal artery; PLV = posterolateral vein; PMV = posteromedial vein. The axial spinal cord MRIs are T2-weighted images
254x338mm (300 x 300 DPI)
This study finds: NMO spinal cord lesions preferentially affected the white matter in addition to the gray matter, especially the posterior columns and lateral columns in the early course of disease. This study also demonstrated that isolated perivascular lesions with selective loss of astrocyte endfoot proteins, such as AQP4 and Cx43, frequently exist exclusively in the PC and LC of the white matter, suggesting different lesion type may reflect distinct mechanisms of lesion formation.
There were some limitations in this study. The few cases of AQP4 antibody positive in the for neuropathological studies, the sample size of the neuroimaging study, but independent of these factors, is a good study that indicates the degree of white matter involvement in NMOsd.
ESPAÑOL
La neuromielitis óptica (NMO) es un trastorno inflamatorio severo del sistema nervioso central caracterizado por mielitis aguda monofásica o recurrente (AM) y neuritis óptica (ON), siendo predominante la forma recidivante. Una presentación típica de AM en NMO es la mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM), manifestándose como paraparesia severa o tetraparesis, disturbio del esfínter y pérdida sensorial; puede producirse una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal en la mielitis cervical alta asociada con una lesión hiperintensa T2 en resonancia magnética (RM) que se extiende sobre 3 o más segmentos vertebrales. La neuritis óptica en NMO puede ser bilateral o unilateral y tiende a ser severa, con pérdida permanente frecuentemente temprana de visión. El avance de nuestra comprensión de la patogénesis NMO fue gracias al descubrimiento de autoanticuerpos NMO-IgG contra la acuaporina 4 (AQP4), la proteína del canal de agua más abundante en el sistema nervioso central de mamíferos, que se detecta en el 60 al 90% de los pacientes con NMO, pero no en los pacientes con esclerosis múltiple clásica (EM).
Las anomalías de la RM cerebral en NMO suelen ser sutiles y no específicas. Están en su mayoría restringidos a áreas específicas de alta expresión de AQP4 y pueden tener un aspecto posterior a la nube de contraste. La resonancia magnética de los pacientes con NMO puede mostrar hallazgos inusuales como aspecto similar a la EM o lesiones edematosas.
Se describe en la LETM, el compromiso preferencial de sustancia gris central, donde la AQP4 se expresa más abundante en comparación con la sustancia blanca, el grado de compromiso en la sustancia blanca en la patología de LETM, hasta el momento no ha sido ampliamente estudiado.
Este estudio tuvo como objetivo aclarar la patología de la sustancia blanca espinal en NMO, especialmente los patrones de distribución y extensión, mediante estudios combinados neuropatológicos y de neuroimagen de LETM en una serie de casos de trastorno del espectro NMO / NMO (NMOSD).
Brain Pathol. 2017 May;27(3):249-265. doi: 10.1111/bpa.12386. Epub 2016 Jun 29.
Early and extensive spinal white matter involvement in neuromyelitis optica.
Hayashida S, Masaki K, Yonekawa T, Suzuki SO, Hiwatashi A, Matsushita T, Watanabe M, Yamasaki R, Suenaga T, Iwaki T, Murai H, Kira JI.
Abstract
OBJECTIVES:
Los estudios de las lesiones de la médula espinal longitudinalmente extensas (LESCLs) en la neuromielitis óptica (NMO) se han centrado en la materia gris, donde el antígeno relevante, aquaporin-4 (AQP4), es abundante. Debido a que la patología de la sustancia blanca espinal en la NMO no está bien caracterizada, hemos intentado aclarar la patología de la sustancia blanca espinal de LESCL en NMO.
METHODS:
Se analizaron 50 lesiones de la médula espinal de once casos autopsiados de trastorno del espectro NMO / NMO (NMOSD). También evaluamos LESCLs con tres o menos ataques de médula espinal por 3-tesla MRI en 15 AQP4 anticuerpos positivos NMO / NMOSD pacientes y en 15 AQP4 anticuerpos negativos de esclerosis múltiple (MS) pacientes.
RESULTS:
El análisis patológico reveló siete casos de pérdida de AQP4 y cuatro casos predominantemente desmielinizantes. Cuarenta y cuatro lesiones de los casos de pérdida de AQP4 involucraron significativamente más frecuentemente columnas posteriores (PC) y columnas laterales (LC) que las columnas anteriores (AC) (59,1%, 63,6% y 34,1%, respectivamente). El cuerno posterior (PH), la porción central (CP) y el cuerno anterior (AH) fueron afectados de manera similar (38,6%, 36,4% y 31,8%, respectivamente). Las lesiones inflamatorias perivasculares aisladas con pérdida selectiva de las proteínas endotólicas astrocíticas, AQP4 y conexina 43, estaban presentes sólo en la sustancia blanca y fueron más frecuentes en PC y LC que en AC (22,7%, 29,5% y 2,3%, Pcorr = 0,020 y Pcorr = 0,004, respectivamente). La RM indicó que los LESCL más afectados eran PC y LC que AC en anticuerpos anti-AQP4-seropositivos NMO / NMOSD (86,7%, 60,0% y 20,0%, Pcorr = 0,005 y Pcorr = 0,043, respectivamente) y AQP4 anticuerpos seronegativos pacientes con EM 86,7%, 73,3% y 33,3%, Pcorr = 0,063 y Pcorr = 0,043, respectivamente). En el 93,3%, 86,7% y 73,3% de los pacientes seropositivos, respectivamente, y en el 53,3%, 60,0% y 40,0% de los pacientes seronegativos, respectivamente.
CONCLUSIONS:
La NMO afecta con frecuencia y ampliamente a la sustancia blanca espinal además de la materia gris central, especialmente en PC y LC, donde pueden surgir lesiones perivasculares aisladas con pérdida de proteína endotócica astrocítica. La afectación de la sustancia blanca espinal también puede aparecer en la NMO temprana, similar a las lesiones de la sustancia blanca cerebral
Hipótesis del patrón de extensión de lesión. (A-J) Se muestran los patrones de extensión de lesiones de la médula espinal en NMO basados en hallazgos patológicos (A-E) y neuroimagen (F-J). (A, F) Aparecen lesiones aisladas de la sustancia blanca en las columnas lateral y posterior. (B, G) Lesión extensa que implica la columna posterior y el cuerno posterior. (C, H) Cuando la lesión de la sustancia blanca alcanza la materia gris central, se extiende a toda la materia gris, según la abundante localización de AQP4 y típicamente muestra una forma de H. (D, I) Afectación del Holocord mostrando el borde periférico de la sustancia blanca. (E, J) Destrucción total de la médula espinal culminando en atrofia marcada de la médula espinal. (K-O) Representación esquemática hipotética del patrón de extensión de la lesión. En el curso temprano de la enfermedad, aparecen lesiones perivasculares aisladas en las columnas posterior y lateral (K). Posteriormente, estas lesiones se fusionan entre sí para formar extensas lesiones de materia blanca, que afectan a la materia gris adyacente (L). Las lesiones de la materia gris se extienden difusamente en toda la sustancia gris (M), resultando en la afectación del holocord con el borde periférico (N). En última instancia, la médula espinal se destruye totalmente, dejando cambios necróticos o atróficos (O). (P, Q) Un esquema hipotético de los patrones de extensión de la lesión basados en la alteración circulatoria y la localización de AQP4. El sistema circulatorio de la médula espinal se divide en dos sistemas principales: central (naranja) y periférico (verde) (mostrado a la izquierda del panel P). El sistema central consiste en ramas de la arteria espinal anterior (ASA) y vena (ASV) en la fisura mediana anterior mientras que el sistema periférico consiste en ramas de las arterias espinales posteriores (PSA) y posterolaterales (PLV) y venas posteromediales (PMV) . (Derecha del panel P) Se presume que las regiones cercanas a la fisura mediana anterior (zona naranja) y la superficie de la materia blanca (área verde) tienen una rica reserva circulatoria. (A la izquierda del panel Q) En el NMO, los astrocitos perivasculares en las vénulas post-capilares de la sustancia blanca se ven afectados por mecanismos mediados por autoanticuerpos y complementos con o sin mecanismos celulares adjuntos. La pérdida de AQP4 y Cx43 puede causar la alteración de la homeostasis del agua y la transferencia de energía glial, potenciando así el daño tisular. Las lesiones perivasculares se fusionan entre sí y se expanden a la sustancia blanca y áreas adyacentes de la materia gris. Las lesiones de la materia gris se extienden según la distribución AQP4, e involucran a toda la sustancia gris en el plano axial (flechas a la izquierda del panel Q) e incluso se extienden longitudinalmente hacia los niveles adyacentes superior e inferior de la médula espinal produciendo LESCLs. (Derecha del panel Q) El borde periférico de materia blanca puede ser ahorrado debido a su proximidad al sistema de circulación. (A) GFAP, (B - E) AQP4. Barra de escala = 1 mm (A - E). AQP _ {4} = acuaporina - 4; Cx43 = conexina 43; GFAP = proteína ácida fibrilar glial; ASA = arteria espinal anterior; Vena espinal anterior ASV; PSA = arteria espinal posterior; PLV = vena posterolateral; PMV = vena posteromedial. Las MRIs axiales de la médula espinal son imágenes ponderadas en T2254x338mm (300 x 300 DPI)
Este estudio encuentra que: las lesiones de la médula espinal NMO afectan preferentemente a la sustancia blanca además de la materia gris, especialmente las columnas posteriores y las columnas laterales en el curso temprano de la enfermedad. Este estudio también demostró que las lesiones perivasculares aisladas con pérdida selectiva de proteínas endotípicas de astrocitos, como AQP4 y Cx43, frecuentemente existen exclusivamente en el PC y LC de la sustancia blanca, lo que sugiere que diferentes tipos de lesiones pueden reflejar distintos mecanismos de formación de lesiones.
Hubo algunas limitaciones en este estudio. Los pocos casos de anticuerpos AQP4 positivos en los estudios neuropatológicos, el tamaño de la muestra del estudio de neuroimagen, pero independiente de estos factores, es un buen estudio que indica el grado de implicación de la sustancia blanca en NMOsd.
