Comparación de eficacia entre las terapias en Esclerosis Multiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa crónica, mediada por el sistema inmunitario, que provoca daños acumulativos en el sistema nervioso central. Con el tiempo de la enfermedad, puede conducir a una discapacidad neurológica significativa, particularmente en individuos no tratados.  No existe cura para la esclerosis múltiple, pero los DMT son efectivos para reducir el riesgo de recaídas, retrasar la progresión de la discapacidad y disminuir el impacto de la esclerosis múltiple   en la calidad de vida relacionada con la salud.

Actualmente, hay más de 18 opciones distintas de terapia modificadora de la enfermedad (DMT) que cubren 10 mecanismos de acción actualmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple: links asociados:  (MS National Multiple Sclerosis Society, European Multiple Sclerosis Platform MS treatments, MSAAA). 

Dada la multitud de opciones de tratamiento disponibles y las directrices de consenso internacional recientes que ofrecen diferentes recomendaciones AAN (Rae-Grant A, et al. Neurology. 2018,  ECTRIMS/EAN (Montalban X, et al. Mult Scler. 2018).

 

La elección de un DMT para pacientes recién diagnosticados con esclerosis múltiple   es actualmente un tema de gran importancia. Históricamente, se utilizó un enfoque de aumento de DMT para esta población, pero la evidencia de inicio de terapia temprana de alta eficacia (HET) está emergiendo.

La creciente comprensión de la historia natural y la naturaleza heterogénea de la esclerosis múltiple, aunado de la descripción de fenómenos progresivos desde etapas tempranas de la enfermedad (PIRA en CIS:  Tur C, et al. JAMA Neurol 2022), junto con la creciente y amplia evidencia que sugiere mejores resultados para los pacientes con el inicio temprano de DMT de alta eficacia, cuestiona la estrategia de escalada actual y exige un cambio en el manejo de la esclerosis múltiple. 

Es por ello que las guías ECTRIMS fueron actualizadas en el 2021 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Congress. Octubre 15, 2021) con recomendaciones con respecto a énfasis en fármacos de mayor eficacia:

• Considerar elegir un fármaco modificador de la enfermedad de mayor eficacia desde el principio, de acuerdo con la actividad de la enfermedad (ya sea clínicamente o en la resonancia magnética).
• Ofrecer un fármaco más eficaz a los pacientes que muestran evidencia de actividad de la enfermedad con su tratamiento actual.
• Cuando se interrumpe el tratamiento con un fármaco de alta eficacia, ya sea por ineficacia o por riesgo de efectos adversos, considerar iniciar otro fármaco de alta eficacia, teniendo en cuenta la actividad clínica y de resonancia magnética de la enfermedad antes y durante el tratamiento, la farmacocinética y la actividad biológica del fármaco anterior. , y la posibilidad de que se reanude la actividad de la enfermedad o incluso del síndrome de rebote (particularmente con natalizumab y moduladores de S1P).
• En el paciente estable (clínicamente y en la resonancia magnética) que no muestra problemas de seguridad o tolerabilidad, considere continuar el tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad teniendo en cuenta las características del paciente y las comorbilidades, el perfil de seguridad del fármaco, la planificación familiar y las preferencias del paciente. 

La selección clínica del tratamiento requiere comparaciones de eficacia y seguridad entre diferentes DMT. Aunque los ensayos controlados aleatorios (ECA) directos proporcionan la evidencia más confiable sobre las intervenciones terapéuticas y preventivas para la toma de decisiones en la práctica clínica, es difícil realizar un solo ECA para incluir todos los DMT, ya que puede ser costoso y llevar mucho tiempo, y, a veces, inapropiado por razones éticas, especialmente cuando los sujetos de control no reciben tratamiento. Por lo tanto, se han realizado comparaciones indirectas y metanálisis en red (NMA) para cerrar esta brecha de evidencia y ayudar a informar la toma de decisiones clínicas, a partir de la cual la evidencia La eficacia y la seguridad basadas en la eficacia y la seguridad de algunos DMT aprobados internacionalmente están bien descritas. Sin embargo, estos análisis están incompletos y requieren una actualización a lo largo del tiempo a medida que surge nueva evidencia. , las nuevas opciones de tratamiento ganan aprobación y las nuevas medidas de resultado ganan relevancia.

 

Estudios previos tipo (NMA, metaanálisis, revisiones sistematicas), han comparado la eficacia de los DMT en la esclerosis múltiple, con resultados consistentes que los anticuerpos monoclonales (ofatumumab, alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab), se encuentran entre las terapias más eficaces. (Giovannoni G. et al. Neurol Ther 2020, Li H. et al.J Neurol. 2020, Liu Z. et al. Autoimmun Rev. 2021, Śladowska K. et al. Neurol Sci. 2022, Chen C et al.m J Am Pharm Assoc 2023).

 

A continuación, una actualización de la eficacia relativa de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la esclerosis múltiple recurrente (RMS), incluidas las terapias más nuevas (ozanimod, ponesimod, ublituximab) mediante metanálisis en red (NMA).

 

J Comp Eff Res. 2 de junio de 2023; e230016. doi: 10.57264/cer-2023-0016.

Comparative efficacy of therapies for relapsing multiple sclerosis: a systematic review and network meta-analysis 

Eficacia comparativa de las terapias para la esclerosis múltiple recurrente: una revisión sistemática y un metanálisis en red

 

Imtiaz A Samjoo, Christopher Drudge, Sarah Walsh, Santosh Tiwari, Róisín Brennan, Ibolya Boer, Dieter A Häring, Luisa Klotz, Nicholas Adlard, Judit Banhazi

 

Abstract

Objetivo: Evaluar la eficacia relativa de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) para la esclerosis múltiple recurrente (EMR), incluidas las terapias más nuevas (ozanimod, ponesimod, ublituximab) mediante un metanálisis en red (NMA). Materiales y métodos: Se realizaron NMA bayesianos para la tasa de recaída anualizada (ARR) y el tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses (3mCDP y 6mCDP). 

Resultados: para cada resultado, los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo fueron las terapias con anticuerpos monoclonales (mAb): alemtuzumab, ofatumumab y ublituximab para ARR; alemtuzumab, ocrelizumab y ofatumumab para 3mCDP; y alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab u ofatumumab (según la definición de CDP utilizada para los ensayos incluidos de ofatumumab) para 6mCDP. 

Conclusión: Los DMT más eficaces para RMS fueron las terapias con mAb. De las terapias más nuevas, solo ublituximab se clasificó entre los tres tratamientos más eficaces (para ARR)

 

Revisión sistemática de la literatura

Después de la selección y la evaluación del texto completo, se encontró que 728 registros que representaban 93 ECA coincidían con los criterios PICOS para el SLR

 

Resultados NMA

ARR

• La red ARR se basó en 39 ECA y conectó 19 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (razón de tasas [RR]: 0,28 a 0,34). Los tres tratamientos más eficaces frente a placebo para reducir la RRA fueron alemtuzumab, ofatumumab y ublituximab (RR: 0,28 a 0,31). El RR para ozanimod versus placebo fue 0,43 y para ponesimod versus placebo fue 0,47.

Tiempo hasta 3m CDP

• El tiempo hasta la red de 3mCDP se basó en 28 ECA (3 de los cuales se incluyeron a través de un metanálisis de HAS; y conectaron 18 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) y ponesimod fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (hazard ratio [HR]: 0,39 a 0,59 para el análisis predefinido y 0,40 a 0,58 para el análisis alineado con EDSS) .
• Los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo para retrasar la 3mCDP fueron consistentes entre los análisis predefinidos y alineados con EDSS, aunque el orden de clasificación cambió: ocrelizumab, alemtuzumab y ofatumumab (hazard ratio [HR]: 0,39 a 0,46)

Tiempo hasta 6mCDP

• El tiempo hasta la red de 6mCDP se basó en 25 ECA y conectó 16 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) y la cladribina fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (hazard ratio [HR]: 0,41 a 0,54 para el análisis predefinido y 0,43 a 0,54 para el EDSS- análisis alineado). Los tres tratamientos más eficaces versus placebo para retrasar la 6mCDP variaron entre los análisis: alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab (HR: 0,41 a 0,46) utilizando la definición predefinida; y alemtuzumab, natalizumab y ofatumumab (HR: 0,43 a 0,48) usando la definición alineada con EDSS 

Conclusión

Siguen surgiendo nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con RMS; por lo tanto, existe la necesidad de difundir el conocimiento de la eficacia clínica de manera constante y rápida para ayudar a las personas a tomar decisiones de atención médica actualizadas y bien informadas. Aquí, utilizaron NMA para sintetizar el panorama de tratamiento actual para pacientes con RMS e incorporaron DMT introducidos recientemente para obtener una visión integral y contemporánea de la eficacia comparativa de los DMT. 

• Las terapias con mAb fueron generalmente las DMT más eficaces para todos los resultados estudiados (ARR, 3mCDP y 6mCDP), y este resultado fue sólido para los análisis de sensibilidad. 
• De las terapias de mAb incluidas, solo los mAbs que agotan las células inmunitarias alemtuzumab y ofatumumab se clasificaron entre los tres tratamientos más eficaces para reducir la ARR y retrasar el tiempo hasta 3mCDP y 6mCDP. 
• Ninguna de las opciones de tratamiento más nuevas (es decir, ozanimod, ponesimod y ublituximab) se clasificó consistentemente entre los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo para los resultados de ARR y CDP. 
• Estos resultados de NMA indican que muchas terapias continúan ofreciendo beneficios sustanciales para los pacientes con RMS en términos de reducción de ARR y retraso de la CDP a pesar de la introducción de opciones de tratamiento más nuevas. 
• Este estudio proporciona los datos comparativos de eficacia más recientes y puede ayudar a facilitar futuras comparaciones de tratamientos y análisis económicos de la salud para los responsables de la toma de decisiones de reembolso y ayudar a guiar la práctica clínica en el área de la enfermedad con evidencia comparativa limitada.

Es un trabajo interesante, pero hay que tener en cuenta que es financiado por la industria, no es demeritorio por ello pero los autores en la Divulgación de intereses financieros y en competencia declaran financiamiento del estudio por la industria farmacéutica. Independiente de ello, proporciona datos relevantes que pueden tenerse en cuenta. 

Muy pronto todo sobre Inmunonutricion y cerebro

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Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).
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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ

Descontinuar DMT en pacientes mayores de 50 años con Esclerosis Múltiple no activa

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune neurodegenerativa que se caracteriza, en las primeras etapas, por lesiones inflamatorias multifocales en el sistema nervioso central. Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la Esclerosis Múltiple se dirigen al sistema inmunitario para disminuir la actividad de la lesión inflamatoria. Con el tiempo, las características inflamatorias manifiestas disminuyen y algunos pacientes acumulan discapacidad gradualmente, independientemente de las recaídas y sin actividad inflamatoria aparente en la  imagen por resonancia magnética.

Es reconocido que en la población sana normal, el sistema inmunitario envejece y se vuelve menos funcional con el avance de la edad. Este envejecimiento se acompaña de una remodelación del sistema inmunitario. Con el tiempo, esto conduce a una disminución de la eficacia inmune, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas, respuestas disminuidas a la vacunación y una susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad. (Nikolich-Žugich J. Nat Immunol. 2018). Una alteración inmune asociada con la edad, es la reducción en el número de células naive de sangre periférica, con un aumento relativo en la frecuencia de las células de memoria. Estas dos alteraciones, junto con el envejecimiento inflamatorio, se consideran las características de la inmunosenescencia (termino acuñado por Roy Walford. The Immunologic Theory of Aging. Copenhagen: Munksgaard 1969). De hecho, el proceso de envejecimiento afecta más ampliamente la inmunidad adquirida que la inmunidad innata (Nikolich-Žugich J. Nat Immunol. 2018). Varios factores, como la genética, la cultura, la nutrición, el ejercicio, la exposición previa a microorganismos, el sexo biológico, pueden influir en la inmunosenescencia (Caruso C et al. Immun Ageing 2013, Accardi G, et al. Immun Ageing 2018, Ostan R et al. Clin Sci 2016).

Para pacientes con Esclerosis Múltiple de edad avanzada, no está claro si la modulación inmune continua en este entorno es beneficiosa o podría contribuir a un mayor riesgo, como las infecciones. Los pacientes mayores también pueden haber adquirido condiciones comórbidas que potencialmente pueden cambiar el riesgo de DMT. Los pacientes a menudo preguntan cuánto tiempo se requiere el tratamiento, pero en este momento, no hay pautas para el uso de DMT en pacientes mayores. 

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La Academia Americana de Neurologia (AAN) en su guía de prácticas clínicas 2018,  considera :

"Hay muy poca evidencia para mostrar los beneficios o riesgos de dejar de usar DMT.

Antes de decidir iniciar o detener el uso de DMT, asegúrese de discutir su decisión con su médico. Esto lo ayudará a pensar tanto en los beneficios como en los riesgos de su elección".

Elegir si se detiene el uso de DMT

Si ha estado usando DMT para tratar su Esclerosis Múltiple, su enfermedad puede ser estable. No está claro qué causa una interrupción en la actividad de la enfermedad en algunas personas. Pero los expertos piensan que puede ser el resultado del uso de DMT. En este momento, ningún análisis de sangre puede verificar si el DMT de una persona está funcionando.

A menudo, las personas que usan DMT para la Esclerosis Múltiple  desean suspender la terapia si no tienen signos de actividad de la enfermedad. Si tiene esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) y está pensando en dejar de usar DMT, asegúrese de hablar con su médico acerca de lo siguiente:

• Con qué frecuencia debe tener visitas de seguimiento a la clínica.

• Con qué frecuencia debe revisar su decisión de dejar de usar DMT

• Los efectos secundarios de su DMT y cómo afectan su decisión de comenzar o dejar de usar.

Para las formas progresivas de Esclerosis Múltiple, la moderada evidencia muestra que dos DMT pueden ayudar a retrasar el empeoramiento de la discapacidad: 

• Ocrelizumab para la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP)

• Mitoxantrona para empeoramiento del EMRR y para la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP)

Tenga en cuenta que estos medicamentos tienen efectos secundarios y algunos son graves.

• Ocrelizumab puede debilitar el sistema inmunitario, lo que puede provocar infecciones graves. Una es una infección cerebral grave llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP. Además, si ha tenido infección por hepatitis B, podría volver a activarse con el uso de este DMT.

• La mitoxantrona está relacionada con problemas cardíacos, daños en ciertos órganos sexuales y cáncer de médula ósea. Estos efectos secundarios son graves y ocurren con frecuencia. Por esta razón, este medicamento debe usarse solo si usted y su médico deciden que ayudaría más que perjudicarlo.

Para las personas con EMSP, las recaídas tienden a estar relacionadas con un aumento más rápido de la discapacidad. Estas recaídas tienden a ocurrir más en personas con EMSP menores de 55 años y antes en el curso de la enfermedad.

Si tiene EMSP, y está pensando en dejar de usar DMT, hable con su médico acerca de su riesgo de una recaída futura. Asegúrese de analizar cómo las siguientes cosas pueden afectar su decisión:

• Edad

• Tiempo desde el diagnóstico de Esclerosis Múltiple  

• Historia de recaída

• Resultados de resonancia magnética

Independientemente de su tipo de Esclerosis Múltiple, suspender el uso de DMT es arriesgado. Es posible que tenga un aumento en la actividad de la enfermedad, incluidos nuevos síntomas o empeoramiento.

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Previamente artículos han tratado este ítem, Le H Hua, et al. MSJ 2018 Realizo un estudio observacional , retrospectivo para determinar la Interrupción DMT  en pacientes con esclerosis múltiple mayores de 60 años.

Se incluyeron un total de 600 pacientes, con 178 (29,7%) que discontinuaron , con una proporcion de 10.7% que reiniciaron. ( este estudio la mayoría de pacientes analizados estan en terapias inyectables, por lo que el análisis de DMT de alta eficacia no esta documentado).

En el consenso de Multiple Sclerosis Coalition 2019, en su declaración “Situaciones en las que podría considerarse la interrupción del tratamiento”:  Si bien existe una amplia evidencia para respaldar los beneficios del tratamiento continuo para la mayoría de las personas con Esclerosis Múltiple, puede haber algunas situaciones en las que los médicos y sus pacientes podrían considerar suspender el tratamiento. (Rae-Grant A. et al. AAN 2018) En una revisión de 2015 de estudios relevantes, Tobin y Weinshenker Mult Scler J 2015.  concluyen que aunque es imposible garantizar la ausencia de una recaída posterior, se puede considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que:

• Tiene más de 60 años de edad

• Ha experimentado un curso progresivo de la enfermedad durante cinco años o más.

• No tenga lesiones acumuladas de T2 o lesiones que realcen a gadolinio en la IRM del cerebro o la médula espinal después de un período de observación durante varios años

La interrupción temprana, particularmente en pacientes con enfermedad activa, puede conducir a una mayor actividad de la enfermedad. La monitorización clínica y de resonancia magnética para la actividad de la enfermedad recurrente está claramente justificada en esos pacientes.

Cabe hacer la aclaracion que en general en la Esclerosis Multiple, la ausencia de recaídas durante el tratamiento es una característica de la efectividad del tratamiento y no debe considerarse una justificación para la interrupción del tratamiento.

Otro estudio de Yano H et al. Mult Scler Relat Disord 2019, investigo el impacto de la interrupción de DMT en los resultados clínicos y radiológicos en 69 pacientes con EMRR, donde encontró que los pacientes que interrumpieron el tratamiento después de un período de inactividad de la enfermedad tuvieron un tiempo similar al siguiente evento en comparación con los sujetos que permanecieron en DMT de primera generación. Documento que la interrupción después de los 45 años se asoció con un curso estable de la enfermedad, mientras que los pacientes menores de 45 años que interrumpieron el tratamiento tenían más probabilidades de experimentar una nueva recaída clínica o un evento de resonancia magnética. Cabe notar que este estudio nuevamente eran pacientes en terapias inyectables , adicional  es que tuvieron los  datos sobre si los pacientes que dejaron del  DMT se sintieron mejor o peor en general, y una limitación final fue que los pacientes en el grupo de interrupción de DMT podrían reiniciar el tratamiento durante el seguimiento. 

Kister I et al , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016, en una análisis del registro Msbase utilizando propensity score, documento que pacientes con Esclerosis Múltiple, que discontinuaron el DMT inyectable después de un largo período de libre de recaída tuvieron una tasa de recaída similar a la de los pacientes con puntaje de propensión que continuaron con DMT, pero un mayor riesgo de progresión de la discapacidad.

En el siguiente articulo, los autores analizan en un grupo de pacientes con Esclerosis Multiple sin actividad,  mayores de 50 años de edad, la descontinuación del DMT. 

J Neurol 2020 Jul 2.   DOI: 10.1007/s00415-020-10029-9 . Online ahead of print.

Discontinuation of Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis in Patients Aged Over 50 With Disease Inactivity

Anne-Laure Kaminsky, Abdou Yacoubou Omorou, Marc Soudant, Sophie Pittion-Vouyovitch, Maud Michaud, René Anxionnat, Francis Guillemin, Marc Debouverie, Guillaume Mathey 

Background: Treatments may become redundant in older patients with multiple sclerosis (MS). Our aim was to explore whether stopping treatments might be possible in patients aged over 50 with disease inactivity.

Methods: Patients over 50 were included from the population-based MS Lorraine registry if they had a relapsing-remitting course at onset and had experienced no relapse for ≥ 3 years. Patients who stopped treatments were defined as "stoppers", and the others as "stayers". The outcomes were the time to first relapse, to first disability progression, and to the occurrence of EDSS score of 6, assessed by multivariate analysis using a propensity score.

Results: 132 stoppers and 366 stayers had a median follow-up of 7 years. There was no difference in Log-rank tests for the times to first relapse (p = 0.61) and to first disability progression (p = 0.22). In Cox models, stopping treatments was not associated with an increased risk of relapse (adjusted Hazard ratio (aHR) = 0.92 [0.72-1.16; p = 0.47]) or of an increase in EDSS score (aHR = 0.89 [0.71-1.13; p = 0.34]). However, stopping was associated with a higher risk of occurrence of EDSS score of 6 (aHR = 3.29 [2.22-4.86; p ≤ 0.0001]), with a significant difference for the time to occurrence of EDSS score of 6 (p = 0.003).

Conclusion: Our study suggests that stopping injectable disease-modifying treatments, in patients over 50 with disease inactivity, is not associated with an increased risk of relapse or EDSS progression, but there might be a higher risk of reaching EDSS 6. These results have to be confirmed by interventional studies.

Interrupción de los tratamientos modificadores de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad

Anne-Laure Kaminsky , Abdou Yacoubou Omorou , Marc Soudant , Sophie Pittion-Vouyovitch , Maud Michaud , René Anxionnat , Francis Guillemin , Marc Debouverie , Guillaume Mathey 

Antecedentes: los tratamientos pueden volverse redundantes en pacientes mayores con Esclerosis Múltiple (EM). Nuestro objetivo fue explorar si la interrupción de los tratamientos podría ser posible en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad.

Métodos: los pacientes mayores de 50 años se incluyeron en el registro poblacional de MS Lorraine si tenían un curso recurrente-remitente al inicio y no habían experimentado una recaída durante ≥ 3 años. Los pacientes que interrumpieron los tratamientos se definieron como "stoppers" y los demás como "stayers: personas que se quedaban". Los resultados fueron el tiempo hasta la primera recaída, la primera progresión de la discapacidad y la aparición de una puntuación EDSS de 6, evaluada mediante análisis multivariado utilizando una puntuación de propensión.

Resultados: 132 stoppers y 366 stayers tuvieron una mediana de seguimiento de 7 años. No hubo diferencias en las pruebas de Log-rank para los tiempos hasta la primera recaída (p = 0.61) y la primera progresión de la discapacidad (p = 0.22). En los modelos de Cox, la interrupción de los tratamientos no se asoció con un mayor riesgo de recaída (razón de riesgo ajustada (aHR) = 0.92 [0.72-1.16; p = 0.47]) o de un aumento en la puntuación EDSS (aHR = 0.89 [0.71-1.13; p = 0,34]). Sin embargo, la detención se asoció con un mayor riesgo de aparición de una puntuación EDSS de 6 (aHR = 3.29 [2.22-4.86; p ≤  0.0001]), con una diferencia significativa en el tiempo hasta la aparición de una puntuación EDSS de 6 (p = 0.003) .

Conclusión: Nuestro estudio sugiere que suspender los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad, en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad, no está asociado con un mayor riesgo de recaída o progresión de EDSS, pero podría haber un mayor riesgo de alcanzar EDSS 6. Estos resultados tienen que ser confirmado por estudios intervencionistas. 

Los pacientes fueron identificados a través del ReLSEP que incluye a casi todos los pacientes con Esclerosis Múltiple  en la región de Lorraine (este de Francia).

Los datos para este estudio se extrajeron el 30 de abril de 2017. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

Esclerosis Múltiple  remitente desde su inicio (ya sea remitente al inicio o se ha convertido a EMSP, este último definido como el empeoramiento continuo de los síntomas durante al menos 6 meses). El diagnóstico de Esclerosis Múltiple   se estableció por primera vez de acuerdo con los Criterios Poser, antes de ser reemplazado por los Criterios McDonald en 2001, 2005 y 2010

• Mujeres u hombres de al menos 50 años al inicio del estudio.
• Tratamiento durante al menos 3 meses antes del inicio con DMT inyectables o DMT orales: interferón, acetato glatiramero,  fingolimod, dimetilfumarato, teriflunomida.
• Ausencia de recaída clínica (es decir, sin síntomas neurológicos nuevos o recurrentes que duren 24 h en ausencia de fiebre o infección) dentro de los 3 años anteriores al inicio del estudio.
• Seguimiento durante al menos 3 años después del inicio del estudio

Se definieron dos grupos entre los pacientes que cumplían todos estos criterios:

• Stoppers: interrupción de DMT sin reintroducción de ningún tratamiento dentro de los 3 meses (decisión de suspender según la elección del paciente y el tratamiento del neurólogo). Si el tratamiento se detuvo durante 3 meses y luego se reinició después de 3 meses, el paciente aún se consideraba como un Stoppers que era lo más similar posible a un análisis por intención de tratar.
• Stayers: continuación de DMT al inicio del estudio y durante el seguimiento (interrupción por menos de 3 meses).

El 30 de abril de 2017, de los 5306 pacientes en el ReLSEP con un curso de Esclerosis Múltiple  de RR al inicio de la enfermedad, 498 cumplieron los criterios de inclusión y constituyeron nuestra población de estudio. De estos, 132 eran stoppers y 366 stayers. La edad media al inicio de la enfermedad en general fue de 37,7 años (desviación estándar (DE) 9,5), la duración de la enfermedad al inicio del estudio fue de 15,9 años (SD 9,1) y la proporción de mujeres fue del 75,9%.

En este estudio observacional basado en la población de 498 pacientes con EM RR al inicio, la interrupción de DMT mayor de 50 años en pacientes que habían experimentado inactividad de la enfermedad durante al menos 3 años no se asoció con un mayor riesgo de recaída o progresión de la discapacidad (criterios clínicos de el estado "NEDA"). Nuestros resultados no mostraron diferencias significativas ni en el tiempo de la primera recaída ni en la primera progresión de la discapacidad entre los Stoppers y los Stayers, independientemente de si el paciente tenía una forma de EM RR o SP al inicio del estudio. Sin embargo, el riesgo de ocurrencia de una puntuación EDSS de 6 fue mayor para los stoppers.

Estos resultados se deben confirmar  en un ensayo clínico intervencionista.

Adicionalmente recomiendo revisar este nuevo articulo del grupo de Cemcat

Eur J Neurol. 2020 Jun 30.  DOI: 10.1111/ene.14421.

Optical Coherence Tomography Measures Correlate with Brain and Spinal Cord Atrophy and Multiple Sclerosis Disease-Related Disability

Angela Vidal-Jordana , Deborah Pareto , Sergio Cabello , Manel Alberich , Jordi Rio , Mar Tintore , Cristina Auger, Xavier Montalban , Alex Rovira , Jaume Sastre-Garriga 

Antecedentes: tanto la tomografía de coherencia óptica (OCT) como las medidas volumétricas de MRI se han postulado como biomarcadores potenciales de discapacidad relacionada con la EM.

Objetivo: investigar la asociación entre la OCT y el volumen cerebral (BV) y los parámetros del área de la médula espinal (SCA) en pacientes con EM recurrentes, y evaluar sus asociaciones independientes con la discapacidad.

Métodos: análisis transversal de 90 pacientes con EM sometidos a exámenes de OCT y MRI. Se obtuvieron valores de la capa de fibra nerviosa retiniana peripapilar (pRNFL), la capa plexiforme interna de las células ganglionares (GCIPL) y la capa nuclear interna (INL) de los ojos sin ON previa. Se obtuvieron SCA y fracciones del parénquima cerebral, de la sustancia gris y blanca (BPF, GMF y WMF). Se realizaron análisis de regresión multivariable con discapacidad como variable dependiente.

Resultados: un menor grosor de pRNFL y un menor volumen de GCIPL, así como un menor BPF, GMF y SCA se asociaron con una mayor duración de la enfermedad y una mayor puntuación de EDSS. Menores grosores de pRNFL y volúmenes de GCIPL se asociaron con menores BPF y SCA. En los análisis de regresión logística multivariable, el grosor de pRNFL y el volumen de GCIPL superaron a la RM para predecir la discapacidad.

Conclusiones: las medidas de OCT se correlacionan con la atrofia del cerebro y la médula espinal y parecen estar más estrechamente asociadas con la discapacidad que las medidas volumétricas de MRI.

Programacion de Webinar : neuronavasms

 

15 horas : GMT-5

11 de Julio:       Infecciones emergentes en LATAM, implicaciones DMT en EM y NMOSD

18 de Julio:       Mindfulness : Evidencia en EM / NMOSD y taller. Especial 2 horas. 

25 de Julio:       Enfermedades desmielinizantes en la adolescencia.

01 de Agosto:   Vacunas en EM y NMOSD , en era Covid-19 

08 de Agosto:   " La nueva normalidad ": DMT en EM y NMOSDD

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple

La Academia Americana  de Neurología (AAN) ha publicado una nueva guía práctica sobre el uso de la vacunación y la inmunización en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), que aconseja que los pacientes reciban las vacunas recomendadas, incluidas las vacunas anuales contra la gripe, a menos que existan contraindicaciones específicas, como el tratamiento activo con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Practice guideline update summary: Vaccine-preventable infections and immunization in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P.

Abstract

OBJECTIVE: 

To update the 2002 American Academy of Neurology (AAN) guideline regarding immunization and multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

The panel performed a systematic review and classified articles using the AAN system. Recommendations were based on evidence, related evidence, principles of care, and inferences according to the AAN 2011 process manual, as amended.

MAJOR RECOMMENDATIONS LEVEL B EXCEPT WHERE INDICATED: 

Clinicians should discuss the evidence regarding immunizations in MS with their patients and explore patients' opinions, preferences, and questions. Clinicians should recommend that patients with MS follow all local vaccine standards, unless there are specific contraindications and weigh local vaccine-preventable disease risks when counseling patients. Clinicians should recommend that patients with MS receive the influenza vaccination annually. Clinicians should counsel patients with MS about infection risks associated with specific immunosuppressive/immunomodulating (ISIM) medications and treatment-specific vaccination guidance according to prescribing information (PI) and vaccinate patients with MS as needed at least 4-6 weeks before initiating patients' ISIM therapy. Clinicians must screen for infections according to PI before initiating ISIM medications (Level A) and should treat patients testing positive for latent infections. In high-risk populations, clinicians must screen for latent infections before starting ISIM therapy even when not specifically mentioned in PI (Level A) and should consult specialists regarding treating patients who screen positive for latent infection. Clinicians should recommend against using live-attenuated vaccines in people with MS receiving ISIM therapies. Clinicians should delay vaccinating people with MS who are experiencing a relapse.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Resumen de la actualización de la guía práctica: Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de la Academia Americana de Neurología.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P. 

Resumen

OBJETIVO:

Actualizar la guía de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2002 sobre inmunización y Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS

El panel realizó una revisión sistemática y artículos clasificados utilizando el sistema AAN. Las recomendaciones se basaron en evidencia, evidencia relacionada, principios de cuidado e inferencias de acuerdo con el manual de proceso AAN 2011, según enmendado.

RECOMENDACIONES PRINCIPALES NIVEL B, EXCEPTO DONDE SE INDICA:

Los médicos deben analizar la evidencia sobre las vacunas en la Esclerosis Múltiple con sus pacientes y explorar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas, a menos que existan contraindicaciones específicas y sopesen los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza anualmente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple sobre los riesgos de infección asociados con los medicamentos inmunosupresores / inmunomoduladores (ISIM) específicos y la guía de vacunación específica del tratamiento de acuerdo con la información de prescripción (PI) y vacunar a los pacientes con Esclerosis Múltiple según sea necesario al menos 4-6 semanas antes de iniciar la terapia  ISIM. Los médicos deben detectar infecciones de acuerdo con PI antes de iniciar los medicamentos ISIM (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que dan positivo por infecciones latentes. En poblaciones de alto riesgo, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar la terapia con ISIM, incluso cuando no se menciona específicamente en IP (Nivel A) y deben consultar a especialistas con respecto al tratamiento de pacientes que dan positivo por infección latente. Los médicos deben recomendar no usar vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias ISIM. Los médicos deben retrasar la vacunación de las personas con Esclerosis Múltiple que experimenten una recaída.

Con base en su revisión de la evidencia, principios de atención e inferencias, los autores hicieron las siguientes ocho recomendaciones para el cuidado general de personas con Esclerosis Múltiple al considerar la inmunización y las infecciones prevenibles por vacunación

1. Los médicos tratantes  deben discutir con los pacientes la evidencia con respecto a la inmunización en la Esclerosis Múltiple (Nivel B). Además, los médicos deben examinar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes con respecto a las vacunas (Nivel B).
2. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas en ausencia de contraindicaciones específicas (Nivel B).
3. Los médicos deben considerar los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes (Nivel B).
4. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza si no hay una contraindicación específica, como una reacción grave previa (Nivel B).
5. Cuando se considera el tratamiento con un agente inmunosupresor o inmunomodulador, los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre los riesgos de infección asociados con el medicamento específico y la guía de vacunación específica del tratamiento en las instrucciones de prescripción del medicamento (Nivel B). Además, los médicos deben evaluar el estado de vacunación de los pacientes antes de prescribir terapia inmunosupresora o inmunomoduladora y vacunar a los pacientes de acuerdo con las normas reguladoras locales y los riesgos infecciosos específicos del tratamiento al menos de 4 a 6 semanas antes de iniciar la terapia, según lo recomendado por la información de prescripción (Nivel B) . Además, los médicos pueden discutir las ventajas de la vacunación poco después del diagnóstico de Esclerosis Múltiple, independientemente de los planes terapéuticos iniciales, para prevenir demoras en caso de que se inicien terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras en el futuro (Nivel C, basado en la variación en las preferencias del paciente).
6. Los médicos deben detectar ciertas infecciones (como hepatitis, tuberculosis y virus de la varicela zoster) de acuerdo con la información de prescripción de un medicamento antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que tienen infecciones latentes antes del tratamiento de la Esclerosis Múltiple de acuerdo con la prescripción del medicamento. información (Nivel B, basado en la factibilidad y el costo relativo al beneficio). Además, en poblaciones de alto riesgo o en países con una alta carga de enfermedades infecciosas, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar a tomar medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores, incluso cuando dicha detección no se menciona específicamente en la información de prescripción (Nivel A). Los médicos deben consultar a las enfermedades infecciosas u otros especialistas sobre el tratamiento de pacientes con infección latente antes de comenzar con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores (Nivel B).
7. Los médicos deben recomendar no realizar aplicación contra las vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras o que recientemente han descontinuado estas terapias (Nivel B, según la importancia de los resultados). Cuando el riesgo de infección es alto, los médicos pueden recomendar vacunas vivas atenuadas si otro tipo de vacuna  no están disponibles (Nivel C, según la variación en las preferencias del paciente, el beneficio en relación con el daño y la importancia de los resultados).
8. Si un paciente con Esclerosis Múltiple experimenta una recaída, los médicos deben retrasar la vacunación hasta que la recaída se haya resuelto clínicamente o ya no esté activa, a menudo muchas semanas después del inicio de la recaída (Nivel B).

Recomendaciones Racionales : 

1. Ninguna evidencia definitiva sugiere que la Esclerosis Múltiple sea causada por las vacunas o que el riesgo de diagnóstico de Esclerosis Múltiple aumente después de la vacunación.
2. Todas las personas no vacunadas tienen un mayor riesgo de contraer infecciones prevenibles por vacunación. Aunque no hay evidencia de que la Esclerosis Múltiple sola aumente el riesgo de contraer una infección prevenible por vacunación, las personas con Esclerosis Múltiple tienen al menos el mismo riesgo que las personas no vacunadas sin Esclerosis Múltiple. Las personas con Esclerosis Múltipleque reciben terapia inmunosupresora como parte del tratamiento de la EM pueden tener un mayor riesgo de infecciones. No hay evidencia de que la vacunación aumente el riesgo de exacerbación de la Esclerosis Múltiple, aunque la literatura es escasa. Además de conferir beneficios personales, la vacunación de la población de pacientes con EM contribuye al fenómeno bien establecido de la inmunidad colectiva para las comunidades en las que viven los pacientes con EM. Por lo tanto, se espera que la vacunación de pacientes con Esclerosis Múltiple tenga un nivel  de beneficios en lo personal y de población.
3. La prevalencia de las enfermedades prevenibles por vacunación y la seropositividad para ellas varían según el país y la región, y las recomendaciones para la inmunización también varían. La OMS recomienda que en países o entornos con alta incidencia de tuberculosis o alta carga de lepra o ambos, se administre una dosis única de la vacuna BCG a todos los recién nacidos sanos al nacer. Si la vacuna BCG no se puede administrar al nacer, se debe administrar a la brevedad posible. En los casos en que los riesgos locales de infección son particularmente altos, los beneficios de vacunación para las personas con EM, incluso con vacunas vivas y terapia inmunomoduladora, pueden superar los riesgos de vacunación.
4. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados.
5. Los medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores que incluyen alemtuzumab (Lemtrada), dimetilfumarato (Tecfidera), fingolimod, mitoxantrona, natalizumab (Tysabri), ocrelizumab (Ocrevus), rituximab y teriflunomida (Aubagio) se han asociado con ocurrencia o recurrencia de infecciones severas , prevenibles por vacunas ( incluyendo varicela zoster y hepatitis B) ,  los insertos de FDA proveen informacion de guia con respecto a la vacunas con virus vivos y su tratamiento, adicionalmente con el tiempo a realizarse previamente. La vacunación de pacientes con EM antes de la decisión de usar la terapia ISIM evitará los retrasos de 4 a 6 semanas entre la inmunización con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con estos medicamentos.
6. Debido a las inconsistencias en los enfoques de vacunación, las variaciones en los estándares de vacunación por país (por ejemplo, para la tuberculosis) y el aumento de los riesgos de infección con medicamentos ISIM, PI para medicamentos ISIM a menudo recomienda la detección de infecciones latentes prevenibles por vacunación. Debido a la aparición de infecciones de tuberculosis en estudios de teriflunomida, el IP de teriflunomida aconseja a los médicos que evalúen a los pacientes para detectar tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP también recomienda el tratamiento para la tuberculosis en pacientes que dan positivo  antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP para alemtuzumab recomienda la detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales. El IP para el ocrelizumab requiere la detección del virus de la hepatitis B antes de la primera dosis y establece que la infección activa de la hepatitis B es una contraindicación para su uso. Para los portadores de hepatitis B, se recomienda consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes del tratamiento. Alemtuzumab PI señala que no hay información disponible sobre el riesgo de reactivación de hepatitis B o C para pacientes con infección de hepatitis activa o crónica porque esos pacientes fueron excluidos de los estudios de alemtuzumab. El IP recomienda considerar el tamizaje  de pacientes con alto riesgo de infección por hepatitis B o C antes de iniciar alemtuzumab y precaución al prescribir alemtuzumab a los portadores debido a los riesgos. El IP de alemtuzumab también observa una mayor incidencia de infecciones virales por herpes en pacientes tratados con alemtuzumab, incluidos herpes oral y genital, herpes zoster, herpes simple, varicela primaria y meningitis herpética. El IP para alemtuzumab recomienda la evaluación de antecedentes de varicela o vacunación contra VZV antes del inicio del tratamiento y la prueba de anticuerpos contra VZV en ausencia de antecedentes de enfermedad o vacunación. El IP también recomienda considerar la vacunación para aquellos que tienen anticuerpos negativos y posponer el tratamiento hasta 6 semanas después de la vacunación contra el VZV. Los agentes antivirales para la profilaxis herpética a dosis supresoras se recomiendan comenzando el primer día de cada ciclo de tratamiento y continuando durante un mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento o hasta que el recuento de linfocitos CD4 + - sea ≥ 200 células por microlitro, lo que ocurra más primero. 
7. Aunque no hay evidencia de que los pacientes con EM que reciben terapia ISIM tengan un mayor riesgo de inmunización con vacunas vivas, debido a los riesgos biológicamente plausibles de las vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos, generalmente se aconseja que los pacientes que reciben terapia ISIM eviten la inmunización con vacunas vivas En circunstancias de alto riesgo de infección, se debe reconsiderar los pros y los contras de la inmunización con vacunas vivas en individuos que reciben terapia ISIM.
8. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados. Los expertos siguen preocupados porque las vacunas pueden empeorar la gravedad de la recaída si se administran a pacientes que están experimentando activamente una recaída de la EM. Además, aunque los datos son limitados con respecto al efecto de los esteroides en la respuesta a la vacunación, las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización establecen: “Los efectos inmunosupresores del tratamiento con esteroides varían, pero muchos médicos consideran una dosis equivalente a 2 mg / kg de cuerpo peso o un total de 20 mg / día de prednisona como suficientemente inmunosupresor como para generar preocupación sobre la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos. Los corticosteroides utilizados en dosis superiores a las fisiológicas también pueden reducir la respuesta inmune a las vacunas. Los médicos deben esperar al menos 3 meses después de la interrupción de la terapia antes de administrar una vacuna de virus vivos a pacientes que han recibido esteroides sistémicos en dosis altas durante más de 2 semanas o más. La inmunización no suele ser una necesidad urgente y, en la mayoría de los casos, puede retrasarse temporalmente sin un aumento marcado en el riesgo de infección.

Excelente aporte , y trabajo liderado por el Dr. Farez.


Adicionalmente los links de vacunación en general: 
Para guias de Vacunacion dependiendo del grupo de edad: Centers for Disease Control and Prevention, CDC : link https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/
y un análisis de actualización por el Dr Beverly E. Sha, en JAMA .  link : https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2748767

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante