2 de abril de 2018

Rituximab y embarazo ( Neuromielitis Optica y Esclerosis Multiple )

Está bien establecido que el embarazo juega un papel modulador en el curso de las enfermedades autoinmunes. La preponderancia de las mujeres afectadas por enfermedades inmunes / inflamatorias crónicas indica claramente que las hormonas sexuales femeninas juegan un papel importante en la etiología y fisiopatología de la autoinmunidad. Generalmente se considera que los estrógenos mejoran la respuesta inmune humoral, su acción sobre las células las ejercen por sus metabolitos periféricos más que a través de sus niveles séricos, los cuales estos últimos pueden ejercer efectos opuestos relacionados con la dosis. (Cutolo et al. Ann N Y Acad Sci, 2010)

Típicamente, esto se ha explicado como un efecto de factores producidos por la placenta o niveles relativos de estrógenos (estradiol o estriol) en subconjuntos de células T helper  (células TH1 y TH2 ) , que conducen a la estabilización de enfermedades relacionadas con TH1 tales como artritis reumatoide y exacerbación de enfermedades relacionadas con TH2, como el lupus eritematoso sistémico.(Ostensen et al . Autoimmunity Reviews 2015).

En Esclerosis Múltiple (EM), es 2-3 veces más común en mujeres que en hombres (data Latinoamérica: Cristiano E. et al. Mult Scler J Exp Transl Clin 2017 ,  Einarson T.T Value Health Journal 2014 –, data mundial :  Leray E. Rev Neurol 2016) , en el desorden del espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) esta relación se encuentra entre dos a nueve veces más común en mujeres (Flanagan et al Ann Neurol 2016). La edad promedio de inicio es de 22-35 años en EM y entre 30 a 40 años en NMOSD; en consecuencia, muchas mujeres con EM y NMOSD experimentan la aparición de su patología durante los años de maternidad activa. Los factores genéticos, epigenéticos u hormonales específicos de las mujeres pueden influir en la patogénesis de ambas enfermedades.
Con el desarrollo del diagnóstico y tratamiento tanto de EM y NMOSD, nuestro objetivo no es solo reducir la tasa de recaída de los pacientes y su grado de discapacidad, sino también mejorar la calidad de vida y cumplir con sus deseos de fertilidad (en caso de referirlo). En la esclerosis múltiple (EM), las recaídas disminuyen en frecuencia durante el embarazo y aumentan en el período de posparto inmediato, en NMOSD, la data actual sugiere que las recaídas ocurren a la misma tasa previa pre y en embarazo pero existe un incremento de la  tasa durante los primeros 3 meses después del parto en comparación con la pregestación.(Fragoso et al J Neurol  2013, Nour ,et al Neurology 2016 ). Todo está data, conlleva a preguntas sobre la terapia antes y durante el embarazo y la lactancia, generando preocupación entre los pacientes y médicos tratantes.
Por lo tanto, parece razonable administrar terapia inmunosupresora durante el embarazo y el puerperio, pero los estudios sobre la efectividad y la seguridad del tratamiento inmunosupresor para NMOSD durante el embarazo son escasos, en Esclerosis Múltiple hay mayor data sobre DMT (tratamiento modificador de enfermedad) y embarazo, los refiero a la presentación EM y Embarazo en este blog

No se han identificado problemas de seguridad con los DMT inyectables de plataforma (interferón, acetato de glatiramero), pero la interrupción antes del embarazo generalmente se recomienda para los DMT más potentes: orales y monoclonales. Por lo tanto, muchas mujeres pueden enfrentar un mayor riesgo de recaídas durante el período entre la interrupción del DMT y los efectos potencialmente protectores (en MS a partir del segundo trimestre), en NMOSD la tasa se mantiene durante el embarazo. Este riesgo podría aumentar aún más por la recurrencia de la actividad inflamatoria  "rebote" después de interrumpir el natalizumab (Sorensen et al. J Neurol 2014)  o el fingolimod (Novi G.et al . Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017) y de hecho, estos dos DMT aparecen asociados con un mayor riesgo de recaída durante el embarazo cuando se suspenden , presentando adicionalmente el fingolimod el potencial de ser teratogenico (inserto FDA , EMA), lo que conlleva a suspenderlo mínimo 2 meses antes de la concepción.

El rituximab, que se usa con frecuencia off label para el tratamiento de la EM y NMOSD (Rituximab vs DMT), puede ofrecer ventajas claras para el manejo de las mujeres en el momento de la concepción. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano) dirigido contra el antígeno de superficie de células B CD20. En primer lugar, sus efectos biológicos (depleción de células B) persisten mucho después de que el fármaco se elimina eficazmente (típicamente, 5 vidas medias máximas cada una de 19-22 días o aproximadamente 110 días). la eliminación estimada de rituximab fue 0.335 L / día; el volumen de distribución fue de 3.1 L. (inserto FDA) Los regímenes de tratamiento generalmente implican 4 infusiones semanales de 375 mg / m2 o 2 infusiones con 14 días de diferencia de 1000 mg La administración da como resultado un agotamiento rápido y sostenido de células B CD20 + que circulan periféricamente.
Estos datos sugieren que las mujeres podrían intentar la concepción aproximadamente 3,5 meses después de su última infusión sin un riesgo significativo de exposición fetal al anticuerpo monoclonal a la vez que confieren protección contra los brotes de MS durante todo el embarazo. Además, si una mujer concibe involuntariamente antes de la eliminación de rituximab, el riesgo de exposición fetal es bajo, ya que los anticuerpos de la subclase IgG1 no se transfieren a través de la placenta durante el primer trimestre. Finalmente, la transición a rituximab de natalizumab puede conferir protección contra el riesgo de un rebote de la actividad de la enfermedad asociada con el retiro del natalizumab, (Alping P et al. Ann Neurol 2016).
Sugiere en este estudio, una mejor efectividad y tolerabilidad de rituximab en comparación con fingolimod en pacientes con EMRR estable que cambian de natalizumab debido a la positividad de anticuerpos contra el virus JC.

En este siguiente articulo , se da una revision sistematica de la literatura medica junto con casos retrospectivos , excelente revision y data sobre el uso de rituximab en estas dos patologias . 

Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Mar 19;5(3):e453. doi: 10.1212/NXI.0000000000000453. eCollection 2018 May

Rituximab before and during pregnancy: A systematic review, and a case series in MS and NMOSD.


Das G, Damotte V, Gelfand JM, Bevan C, Cree BAC, Do L, Green AJ, Hauser SL, Bove R.

Abstract

OBJECTIVE: 

To evaluate the safety of rituximab treatment before and during pregnancy in women with MS and neuromyelitis opticaspectrum disorders (NMOSDs) who may be at risk of relapses by performing a systematic literature review combined with a retrospective single-center case series.
METHODS: 
Studies were systematically identified in the PubMed, Google Scholar, and EMBASE using the key terms "pregnancy" and "rituximab"; 22 articles were included for review (>17,000 screened). Then, patients with MS and NMOSD from 1 center (University of California, San Francisco) exposed to rituximab before conception were identified through medical record review.
RESULTS: 
Systematic review: We identified 102 pregnancies with rituximab use within 6 months of conception: 78 resulted in live births and 12 in spontaneous abortions. Of 54 live births with reported gestational age, 31 occurred at term (37 weeks+) and 2 before 32 weeks. When checked, B-cell counts were low in 39% of newborns and normalized within 6 months. Case series: we identified 11 pregnancies (1 ongoing) in 10 women (7 MS and 3 NMOSD) treated with rituximab within 6 months of conception. All completed pregnancies resulted in term live births of healthy newborns (1 lost to follow-up at term). No maternal relapses occurred before/during pregnancy; 1 occurred postpartum (NMOSD).
CONCLUSION: 
No major safety signal was observed with rituximab use within 6 months of conception. Beyond the need for monitoring neonatal B cells, these observations support prospectively monitoring a larger patient cohort to determine whether rituximab may safely protect women with MS and NMOSD who are planning a pregnancy against relapses.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Mar 19;5(3):e453. doi: 10.1212/NXI.0000000000000453. eCollection 2018 May

Rituximab antes y durante el embarazo: una revisión sistemática y una serie de casos en EM y NMOSD

Das G, Damotte V, Gelfand JM, Bevan C, Cree BAC, Do L, Green AJ, Hauser SL, Bove R.

Abstract

OBJETIVO:
Evaluar la seguridad del tratamiento con rituximab antes y durante el embarazo en mujeres con esclerosis múltiple y desorden del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) que pueden estar en riesgo de recaídas mediante la realización de una revisión sistemática de la literatura combinada con una serie retrospectiva de casos de un solo centro.
MÉTODOS:
Los estudios se identificaron sistemáticamente en PubMed, Google Scholar y EMBASE utilizando los términos clave "embarazo" y "rituximab"; Se incluyeron 22 artículos para su revisión (> 17,000 cribados). Luego, los pacientes con EM y NMOSD de 1 centro (Universidad de California, San Francisco) expuestos al rituximab antes de la concepción se identificaron a través de la revisión de registros médicos.
RESULTADOS:
Revisión sistemática: identificamos 102 embarazos con uso de rituximab dentro de los 6 meses de la concepción: 78 dieron como resultado nacimientos vivos y 12 en abortos espontáneos. De 54 nacimientos vivos con edad gestacional informada, 31 ocurrieron a término (37 semanas +) y 2 antes de 32 semanas. Cuando se verificaron, los recuentos de células B fueron bajos en el 39% de los recién nacidos y se normalizaron en 6 meses. Serie de casos: identificamos 11 embarazos (1 en curso) en 10 mujeres (7 MS y 3 NMOSD) tratadas con rituximab dentro de los 6 meses de la concepción. Todos los embarazos completos resultaron en nacidos vivos a término de recién nacidos sanos (1 pérdida durante el seguimiento a término). No hubo recaídas de la madre antes / durante el embarazo; 1 ocurrió posparto (NMOSD).
CONCLUSIÓN:
No se observó una señal de seguridad importante con el uso de rituximab dentro de los 6 meses de la concepción. Más allá de la necesidad de monitorear las células B neonatales, estas observaciones apoyan el monitoreo prospectivo de una cohorte de pacientes más grande para determinar si el rituximab puede proteger de manera segura a las mujeres con EM y NMOSD que planean un embarazo contra las recaídas.


El rituximab, parece reducir la frecuencia de recaídas en MS y NMOSD, puede ofrecer ventajas significativas para las mujeres con EM y NMOSD que planean un embarazo y requieren DMT continua, dado que su efecto biológico se extiende significativamente más allá de su vida media farmacocinética. Aunque existe variabilidad individual en términos de la vida media exacta de rituximab, o de cualquier anticuerpo monoclonal administrado, una estimación de eliminación efectiva requeriría 5 vidas medias máximas cada una de 19-22 días o aproximadamente 110 días. Reposición de células B ocurre en la mayoría de los individuos dentro de los 8 meses, pero en el estudio de fase 2 de rituximab, la actividad de la enfermedad MS permaneció suprimida 1 año después de un solo ciclo de tratamiento. Sin embargo, no se conoce lo suficiente sobre los resultados del embarazo en mujeres con EM y NMOSD que conciben después del tratamiento con rituximab para comprender completamente los riesgos y ventajas de este enfoque.
El principal efecto adverso observado fue un recuento bajo de células B neonatales en el 39% de los recién nacidos evaluados que se normalizaron dentro de los 6 meses en todos los casos.
En la revisión retrospectiva de los pacientes del University of California, San Francisco (UCSF) Multiple Sclerosis and Neuroinflammation Center, se documentó serie de casos preliminares de 11 embarazos en mujeres con enfermedades desmielinizantes tratadas con rituximab dentro de los 6 meses de la concepción, ninguno de los pacientes experimentó una recaída antes de la concepción o durante el embarazo. Aquellas con embarazos completos no experimentaron actividad de rebote importante después del parto; solo 1 paciente (NMOSD) experimentó una recaída posparto (hasta un tercio de las mujeres con EM han recaído después del parto). La mayoría de los pacientes tratados lactaron durante al menos algunas semanas antes de recibir otra dosis de rituximab. Se informó que todos los niños estaban sanos al nacer y se mantenían saludables en el seguimiento.
Los análisis prospectivos de cursos de tratamiento de recaída aguda y modificadores de la enfermedad durante y después del embarazo, antecedentes de recaída, complicaciones relacionadas con el embarazo y resultados del embarazo iluminarían a la comunidad médica sobre los regímenes de tratamiento más apropiados para mujeres embarazadas y posparto con NMOSD y podrían informar recomendaciones de consenso para el manejo del embarazo de pacientes con NMOSD
En otro artículo reciente , comentado en este blog previamente , (Shi B et al . J Neurol Sci 2017), encontraron que con tratamiento inmunosupresor durante el periodo de gestación en NMOSD:
  • Encontraron que el valor añadido de EDSS postparto fue mayor en el grupo sin terapia inmunosupresora que en el grupo con terapia inmunosupresora (p = 0,038). En otras palabras, la terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede ayudar a retardar la progresión de la discapacidad.
  • Hay una propensión a la recaída durante el primer trimestre postparto en la NMOSD y el embarazo puede agravar la discapacidad de los pacientes.
  • La terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede reducir el riesgo de recaída y el grado de discapacidad.


Proximamente el papel de los antiCD20 en el tratamiento de Esclerosis Multiple :  Ocrelizumab .
Espero les sea util este blog , cualquier pregunta por favor realizarla  por  google+