La realidad "creciente" de las complicaciones neurológicas del "turismo de células madre" a nivel mundial

No acostumbro a utilizar este blog para generar discusión o denunciar, aunque en una oportunidad me había referido a practicas non-sancta de cambios de DMT solo por la vanidad del neurólogo tratante, en esta ocasión me referiré a un problema creciente en el mundo y que, en nuestros países de LATAM, no estamos ajenos, y es el “turismo de células madre”.

Este fin de semana, con motivo del día internacional de la Esclerosis Múltiple, realice una actividad que genero una linda experiencia con 3 talleres en simultanea, con la participación de pacientes y cuidadores con EM y NMOSD. 

Durante el desarrollo del evento, varios pacientes me comentaron nuevamente sobre el tema Células Madres, es por ello por lo que decido utilizar este espacio para el análisis. 

En teoría, las células madre podrían ser un tratamiento útil para ciertas enfermedades como la diabetes tipo 1 o la osteoartritis. Después de una ráfaga de estudios que generaron  excitación sobre el uso de células madre hace dos décadas, casi toda la investigación de hoy todavía de encuentra en fases de investigacion , que solo en algunas patologias ha llegado a etapas avanzadas fase III con aprobacion de entidades regulatorias (x ej: cancer).

El problema es que las terapias con células madre en neurologia  siguen siendo principalmente experimentales , sin aprobacion por entidades como FDA , EMA o INVIMA . ¿Entonces qué está pasando? ¿Cómo pueden existir clínicas, incluso cadenas de clínicas administradas por empresas, que ofrezcan tratamiento con células madre para casi cualquier enfermedad que se pueda imaginar: parálisis cerebral, enfermedad cerebrovascular, distrofia muscular, parálisis cerebral, enfermedad cerebrovascular, cáncer, Esclerosis Multiple (EM) , Esclerosis Lateral amiotrofica (ELA)?

La rápida proliferación de clínicas de células madres parece que está ocurriendo a escala industrial, asaltando las esperanzas y los sueños del tratamiento con células madre de cientos de pacientes, pero no hay ciencia detrás de esta practica desaforada.

Algunas clínicas publicitan tratamientos que parecen burlar las regulaciones, ofreciendo, por ejemplo, células madre de líquido amniótico, otras las células madre recolectadas de la sangre o la grasa de una persona para tratar una enfermedad neurológica como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple. Esas células no califican porque normalmente no funcionan en el cerebro para controlar el movimiento o están dentro del parámetro del sistema inmunológico. No hay registro de pacientes que vayan a estas clínicas, por lo que no está claro cuántos han sido tratados, sus resultados, complicaciones, sino escuetas menciones en videos editados de testimonios, anécdotas, sin resultados publicados en revistas indexadas que generen revisión por la comunidad científica.

El problema que comente es que los pacientes que han tenido malas experiencias e incluso aquellos que, sin perjudicar, gastan decenas de miles de dólares-pesos inútilmente, rara vez informan a los centros académicos. Y cuando lo hacen, dicen los investigadores, tienden a rehuir la publicidad por una variedad de razones: vergüenza, acuerdos de confidencialidad que algunos firmaron para obtener las células madre, miedo al litigio y simplemente renuencia a discutir sus decisiones médicas.

Este artículo examina el estado del "turismo de células madre" en neurología, con énfasis en cómo las clínicas de células madre en línea publicitan a clientes potenciales y posterior a la revision del articulo , discutire la problematica local . 

Semin Neurol. 2018 Apr;38(2):176-181. doi: 10.1055/s-0038-1649338. Epub 2018 May 23.

The "Growing" Reality of the Neurological Complications of Global "Stem Cell Tourism".

Julian K, Yuhasz N, Hollingsworth E, Imitola J.

Abstract

"Stem cell tourism" is defined as the unethical practice of offering unproven cellular preparations to patients suffering from various medical conditions. This phenomenon is rising in the field of neurology as patients are requesting information and opportunities for treatment with stem cells for incurable conditions such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, despite their clinical research and experimental designation. Here, we review the recent trends in "stem cell tourism" in both the United States and abroad and discuss the recent reports of neurological complications from these activities. Finally, we frame critical questions for the field of neurology regarding training in the ethical, legal, and societal issues of the global "stem cell tourism," as well as suggest strategies to alleviate this problem. Although there are ongoing legitimate clinical trials with stem cells for neurological diseases, procedures offered by "stem cell clinics" cannot be defined as clinical research. They lack the experimental and state-of-the-art framework defined by peers and the FDA that focus on human research that safeguard the protection of human subjects against economic exploitation, unwanted side effects, and futility of unproven procedures. "Stem cell tourism" ultimately exploits therapeutic hope of patients and families with incurable neurological diseases and can put in danger the legitimacy of stem cell research as a whole. We posit that an improvement in education, regulation, legislation, and involvement of authorities in global health in neurology and neurosurgery is required.

Abstract

El "turismo de células madre" se define como la práctica poco ética de ofrecer preparaciones celulares no probadas a pacientes que padecen diversas afecciones médicas. Este fenómeno está aumentando en el campo de la neurología ya que los pacientes están solicitando información y oportunidades para el tratamiento con células madre para enfermedades incurables como la esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica, a pesar de su investigación clínica y designación experimental. Aquí, revisamos las tendencias recientes en el "turismo de células madre" en los Estados Unidos y en el extranjero y discutimos los informes recientes de complicaciones neurológicas de estas actividades. Finalmente, formulamos preguntas críticas para el campo de la neurología con respecto a la capacitación en cuestiones éticas, legales y sociales del "turismo de células madre" global, y sugerimos estrategias para aliviar este problema. Aunque existen ensayos clínicos legítimos en curso con células madre para enfermedades neurológicas, los procedimientos ofrecidos por las "clínicas de células madre" no se pueden definir como investigación clínica. Carecen del marco experimental y avanzado definido por sus pares y la FDA que se enfoca en la investigación humana que salvaguarda la protección de los seres humanos contra la explotación económica, los efectos secundarios no deseados y la inutilidad de los procedimientos no probados. El "turismo de células madre" finalmente explota la esperanza terapéutica de pacientes y familias con enfermedades neurológicas incurables y puede poner en peligro la legitimidad de la investigación con células madre en su conjunto. Postulamos que se requiere una mejora en la educación, regulación, legislación y participación de las autoridades en la salud global en neurología y neurocirugía.

El potencial terapéutico de la investigación con células madre y su futura aplicación para la terapia individualizada se encuentra en un punto de inflexión. Por un lado, el descubrimiento de células madre pluripotentes por parte de Yamanaka (Cell 2006) hace una década ha abierto oportunidades para futuras terapias personalizadas que utilizan células derivadas de pacientes, que desde entonces han sido reforzadas por técnicas 3D. Por otro lado, la próspera y poco ética práctica de ofrecer preparaciones celulares no probadas a los pacientes, o "turismo de células madre", está amenazando la investigación legítima y hay muchas pruebas de que está perjudicando a los pacientes. El "turismo de células madre" se define como una industria en línea donde las clínicas se dirigen a pacientes con enfermedades incurables al ofrecer procedimientos de células madre no probadas. Este fenómeno se denomina "turismo" porque a menudo se asocia con el viaje del paciente y las familias para la terapia a países fuera de los Estados Unidos donde se realiza el procedimiento. Sin embargo, estas terapias no probadas también se están llevando a cabo en los Estados Unidos, con al menos 570 clínicas que actualmente ofrecen estos procedimientos en todo el país. El "turismo de células madre" atrae a diversos grupos de pacientes y familias y abarca muchas afecciones médicas, incluidas las relacionadas con enfermedades ortopédicas, dolorosas, cardiovasculares y neurológicas. Específicamente para la neurología, muchos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM) buscan estas terapias celulares no probadas para sus enfermedades.

"En los últimos 4 años, la práctica del" turismo de células madre "y el número de años atrás, los pacientes con enfermedades incurables. La "esperanza terapéutica" y la falta de educación del paciente, junto con el potencial lucrativo de las células de células madre, las razones de peso para la creciente prevalencia de esta industria en la actualidad. Además, se reconoce que el daño al paciente también está aumentando "

Tendencias recientes en el turismo de células madre para la neurología en los Estados Unidos y en el exterior

Los ensayos clínicos actuales examinan los  beneficios potenciales de varios tipos de células madre, algunas de las cuales incluyen células progenitoras mesenquimales, embrionarias, placentarias, neurales y endoteliales. A pesar de la falta de eficacia clara en los ensayos clínicos prospectivos de fase II y III y en algunos ensayos clínicos de fase I, hasta el momento estos ensayos tampoco han sugerido daño. Esto ha creado suficiente ímpetu para que los pacientes en busca de mejoras y curas para sus afecciones busquen procedimientos y clínicas no probadas para explotar la situación, lo que da lugar al "turismo de células madre".

A partir de 2016, un estudio encontró que hay 351 empresas que comercializan intervenciones de células madre de 570 clínicas en los Estados Unidos.

De las 351 empresas, aproximadamente 72 de ellas comercializan tratamientos para enfermedades neurológicas que incluyen EM, ELA, Parkinson, Alzheimer, lesión de la médula espinal y accidente cerebrovascular, con 8 negocios adicionales que ofrecen tratamientos para "neuralgia". Otras empresas se concentran en el dolor, ortopedia, lesiones de medicina deportiva, cabello, enfermedades inmunológicas, urológicas, pulmonares y relacionadas con patología renal. De las 72 empresas enumeradas como enfermedades neurológicas de comercialización, 6 se excluyeron de nuestro análisis debido a la falta de un sitio web existente para permitir la revisión del contenido. Las 66 empresas restantes que comercializan procedimientos de células madre neurológicas abarcan 88 ubicaciones. Los sitios web de estos lugares publicitan principalmente el uso de tejido adiposo y de grasa (fracción vascular del estroma), un procedimiento mediante el cual el tejido adiposo subcutáneo se cultiva en busca de células que pueden representar células madre mesenquimales (CMM) y células inmunes, entre otras. Los sitios web usan una redacción estratégica para comercializar sus procedimientos. Entre los sitios, revisamos un sitio web que incluía a la EM como una de las afecciones médicas tratadas con éxito mediante el uso de células madre, mientras que otros hacen afirmaciones de la superioridad de la terapia actual de última generación. Con estas declaraciones engañosas, es fácil anticipar que los pacientes se sentirán atraídos por el "turismo de células madre". Aunque la mayoría de los sitios web reconocen que la FDA no aprueba sus procedimientos, a menudo minimizan los peligros potenciales al comercializar simultáneamente los beneficios potenciales de sus procedimientos. Esto es especialmente peligroso para pacientes sin educación y desesperación que se agarran a la "esperanza terapéutica". Además, muchos de estos sitios publican afirmaciones sin fundamento de éxito clínico.

De los 66 negocios que comercializan intervenciones de células madre neurológicas, aproximadamente 21 de ellos presentaron testimonios de pacientes en su sitio web, la mayoría de los cuales discute la reducción del dolor después de recibir inyecciones de células madre ortopédicas. Sin embargo, 9 de los 21 sitios web sí contaron con testimonios de pacientes relacionados con la mejoría de una afección neurológica, como esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, recuperación del accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática y enfermedad de Parkinson. Además, un porcentaje muy pequeño de sitios web discutió información específica de costos con respecto a los procedimientos, solo alegando que su instalación realizaría el procedimiento a una "fracción del costo" para someterse al mismo procedimiento en el extranjero. Solo dos sitios web dieron un valor numérico para el costo del procedimiento, uno que establece un precio de $ 4,000 y el otro de $ 7,100 para la terapia con células madre derivadas del tejido adiposo. Estos procedimientos no están cubiertos por el seguro, ya que no son terapias aprobadas, lo que coloca toda la carga financiera sobre el paciente.

De los datos recopilados, las tres afecciones principales que se comercializaron en general fueron EM, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular.

Complicaciones neurológicas debido al turismo de células madre

Hasta la fecha, ha habido un número creciente de informes de casos que documentan las secuelas a corto plazo de recibir estos tratamientos no comprobados y no investigados de "células madre". Recientemente, se ha incrementado la documentacion de complicaciones que abarcan : incremento de riesgo de mutacion en celulas inyectadas (Berkowitz et al NEJM 2016)  y procesos  inflamatorios en el sistema nervioso central (Alderazi et al JCN 2011)

Estrategias para aliviar el problema del "turismo de células madre" con esfuerzos globales de neurología

• Los neurólogos deben ser proactivos en su enfoque para evitar que más pacientes consideren los méritos de estas terapias fraudulentas de células madre. Los médicos deberían poder dar una respuesta científica y precisa sobre los riesgos potencialmente mortales cuando se les pregunta sobre la posibilidad de recibirlos . http://www.closerlookatstemcells.org
• Autorización, "o la aprobación de un médico, para someterse a estos tratamientos. Si bien la autonomía del paciente permite que los pacientes conserven el derecho de seguir tratamientos, los tratamientos deberían ser efectivos. Los médicos deben comprender las posibles ventajas y desventajas que implican estas "terapias". 
• Educar adecuadamente a los neurólogos sobre cómo informar a los pacientes sobre los reclamos fraudulentos realizados por estas clínicas mitigará aún más la cantidad de pacientes que son estafados.
• Proporcionar por parte de sociedades neurológicas  información en forma de folletos o reseñas de la literatura actualizada para optimizar el conocimiento del médico sobre los riesgos asociados con los tratamientos con células madre, los médicos estarían en mejores condiciones para generar respuestas que atenuarían adecuadamente las solicitudes de los pacientes. 
• Involucrarse con los pacientes para asegurarse de que sientan que están participando en estas decisiones los alentará aún más a rechazar los tratamientos de células madre no probadas. Si las organizaciones clínicas y los grupos de defensa del paciente unen sus esfuerzos en la distribución de información y educación sobre estos tratamientos, los médicos pueden proporcionar información precisa y verificada a sus pacientes. 
• Además de estos grupos, los medios podrían participar para educar aún más al público sobre los peligros potenciales asociados con el "turismo de células madre", ya que los medios, especialmente las redes sociales, es donde muchos pacientes aprenden sobre estas terapias no probadas.
• Finalmente, existe la necesidad de que los investigadores comuniquen los hallazgos científicos sin establecer expectativas poco realistas. 

Desafortudamente  en Bogota , tenemos publicidad de algunos centros que promocionan tratamientos con celulas mesenquimales , para enfermedades como Esclerosis Multiple , Lupus , ( llamativo la descripcion del tratamiento es casi exactamente igual para ambas patologias  ????) , en un caso en particular de la web: 

Confirme esta informacion con un grupo de HematoloOncologas especializadas en trasplante de celulas madre  en España, sobre el tema  , y desconocen que en Bogota , se tenga en el momento en sitios especializados en trasplante la infraestructura y capacidad logista para hacerlo ( aunque esperamos que pronto) . Me encuentro que en Bogota se promociona un sitio web con expertos en regeneracion celular y  especialistas en celulas madres , ofrecen terapia entre otras patologias :  para Esclerosis Multiple y Lupus , y en su personal cientifico (publicada en la web) no aprecio ni hematologos, neurologos o reumatologos (no solo para el manejo sino el seguimiento , basado en escalas claras para determinar los resultados) . Adicionalmente  es importante conocer de estos sitios que se promocionan por la web : la infraestructura del banco de sangre (sala blanca) , Unidad de biologia molecular , Hematologo , conocimiento  que laboratorio provee el kit de celulas , etc (es una infraestructura muy importante para realizar dicha terapia y costosa.)

Es vital que los pacientes , se informen sobre estos sitios , en todo el proceso que involucra realmente este tipo de tratamientos , especialistas involucrados , analisis de celulas procesadas , sitio y lugar de procesamiento , asi mismo de informar a su medico tratante  sobre los resultados reales obtenidos , basados en escalas de funcionalidad realizadas previa , durante y posterior al tratamiento  , con el fin de ser objetivos en los resultados , complicaciones presentadas y por ultimo , saber si esta terapia cuanta con el aval cientifico y legal  en su pais , en Colombia  se puede poner  en conocimiento al INVIMA  (Red Nacional de Proteccion al Consumidor) sobre su real proceso de autorizacion en Colombia y normativa. 

Impacto del compromiso cortical y recaídas en la progresión en Esclerosis Multiple

La Esclerosis Múltiple es ampliamente considerada como una enfermedad arquetípica de la sustancia blanca (WM). Las primeras descripciones histopatológicas de la afectación de la sustancia gris (GM) resurgieron solo cuando los estudios de resonancia magnética reiteraron la frecuente aparición de lesiones corticales en la esclerosis múltiple (Kidd et al., Brain 1999). De hecho, la desmielinización cortical se observa en muy pocas otras enfermedades del SNC (Lassmann,  Brain 2012) y la aparición de lesiones yuxtacorticales es una de las principales características diferenciadoras de la esclerosis múltiple (Barkhof et al., 1997). 

En las últimas 3 décadas, muchos estudios patológicos y de imágenes han respaldado la noción de que la afectación de la sustancia gris  es una característica fundamental en la progresión de la EM (Filippi M, et al  JAMA Neurol 2013). Es importante destacar que el daño GM ha demostrado ser clínicamente relevante porque ayuda a explicar algunas de las manifestaciones clínicas de la EM, incluido el deterioro cognitivo, la depresión y la fatiga, y también es un predictor de la evolución a largo plazo de la enfermedad (Filippi M et a, Neurology 2013). Diferentes características patológicas se han visto en la GM de pacientes con EM. Se ha demostrado que las lesiones focales involucran la corteza y los núcleos GM profundos, así como la corteza cerebelosa y el GM de la médula espinal. Las lesiones corticales (CL) se han clasificado según su ubicación en la corteza con respecto a la superficie de la sustancia blanca  y la superficie pial (BØ L, et al JNEN 2003)**. La desmielinización subpial extensa se ha propuesto como el distintivo distintivo de la EM. La patología GM también incluye lesión neuronal, anomalías sinápticas y dendríticas, y degeneración walleriana y transináptica.

Aunque la patología cortical no está de ninguna manera restringida a la EM crónica, la desmielinización extensa de la corteza es indudablemente típica de una enfermedad crónica de larga evolución. Tres tipos de lesiones corticales (CL) se distinguen comúnmente: tipo 1 se refiere a lesiones leucocorticales que involucran la corteza y la WM subcortical adyacente; el tipo 2 se refiere a lesiones puramente intracorticales, y el tipo 3 marca la desmielinización subpial. Las lesiones de tipo 3 son más comunes en la neocorteza de pacientes con EM crónica. Aunque la desmielinización puede afectar a cualquier parte de la corteza , las circunvoluciones cinguladas y la corteza temporal parecen ser afectadas con mayor frecuencia**. Sin embargo, el grado de desmielinización cortical cerebelosa, donde las placas a menudo involucran múltiples folias adyacentes, puede incluso exceder el de la neocorteza. La desmielinización del hipocampo y la sustancia  gris profunda (GM), especialmente el tálamo y los núcleos caudados, también se encuentra con frecuencia en pacientes con EM.

En el siguiente articulo , los autores se plantearon la hipótesis  de que el desarrollo temprano de la patología cortical podría estar asociado con una acumulación de discapacidad más rápida, explorando el valor pronóstico de las características clínicas y de IRM( imagen por resonancia magnética)  tempranas y dilucidar los cambios radiológicos de GM entre los pacientes con diferentes frecuencias de recaída temprana (ER).

Neurology. 2018 May 16. pii: 10.1212/WNL.0000000000005685. doi: 10.1212/WNL.0000000000005685. [Epub ahead of print]

The cortical damage, early relapses, and onset of the progressive phase in multiple sclerosis.

Scalfari A, Romualdi C, Nicholas RS, Mattoscio M, Magliozzi R, Morra A, Monaco S, Muraro PA, Calabrese M.

Abstract

OBJECTIVE: 

To investigate the relationship among cortical radiologic changes, the number of early relapses (ERs), and the long-term course of multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

In this cohort study, we assessed the number of cortical lesions (CLs) and white matter (WM) lesions and the cortical thickness (Cth) at clinical onset and after 7.9 mean years among 219 patients with relapsing-remitting (RR) MS with 1 (Low-ER), 2 (Mid-ER), and ≥3 (High-ER) ERs during the first 2 years. Kaplan-Meier and Cox regression analyses investigated early factors influencing the risk of secondary progressive (SP) MS.

RESULTS: 

Fifty-nine patients (27%) converted to SPMS in 6.1 mean years. A larger number of CLs at onset predicted a higher risk of SPMS (hazard ratio [HR] 2.16, 4.79, and 12.3 for 2, 5, and 7 CLs, respectively, p < 0.001) and shorter latency to progression. The High-ER compared to the Low-ER and Mid-ER groups had a larger volume of WM lesions and CLs at onset, accrued more CLs, experienced more severe cortical atrophy over time and entered the SP phase more rapidly. In the multivariate model, older age at onset (HR 1.97, p < 0.001), a larger baseline CL (HR 2.21, p = 0.005) and WM lesion (HR 1.32, p = 0.03) volume, early changes of global Cth (HR 1.36, p = 0.03), and ≥3 ERs (HR 6.08, p < 0.001) independently predicted a higher probability of SP.

CONCLUSIONS: 

Extensive cortical damage at onset is associated with florid inflammatory clinical activity and predisposes to a rapid occurrence of the progressive phase. Age at onset, the number of early attacks, and the extent of baseline focal cortical damage can identify groups at high risk of progression who may benefit from more active therapy.

El daño cortical, las recaídas tempranas y el inicio de la fase progresiva en la esclerosis múltiple.

Scalfari A, Romualdi C, Nicholas RS, Mattoscio M, Magliozzi R, Morra A, Monaco S, Muraro PA, Calabrese M.

Abstract

OBJETIVO:

Investigar la relación entre los cambios radiológicos corticales, el número de recaídas tempranas (ER) y el curso a largo plazo de la esclerosis múltiple (EM).

MÉTODOS:

En este estudio de cohortes, evaluamos el número de lesiones corticales (CL) y de la sustancia blanca (WM) y el grosor cortical (Cth) en el inicio clínico y después de 7,9 años medios entre 219 pacientes con EM remitente-recidivante (RR) con 1 (Low-ER), 2 (Mid-ER) y ≥3 (High-ER) ER durante los primeros 2 años. Los análisis de regresión de Kaplan-Meier y Cox investigaron factores tempranos que influyen en el riesgo de EM secundaria progresiva (SP).

RESULTADOS:

Cincuenta y nueve pacientes (27%) se convirtieron a SPMS en 6.1 años medios. Un mayor número de CL en el inicio predijo un mayor riesgo de SPMS (hazard ratio [HR] 2.16, 4.79 y 12.3 para 2, 5 y 7 CL, respectivamente, p <0.001) y una latencia más corta a la progresión. Los grupos de alta ER en comparación con los grupos de baja y mediana ER tuvieron un mayor volumen de lesiones de WM y CL en el inicio, acumularon más CL, experimentaron atrofia cortical más severa con el tiempo e ingresaron en la fase SP más rápidamente. En el modelo multivariado, mayor edad de inicio (HR 1,97, p <0,001), una CL basal más grande (HR 2,21, p = 0,005) y lesión WM (HR 1,32, p = 0,03) volumen, cambios iniciales de Cth global (HR 1.36, p = 0.03), y ≥3 ER (HR 6.08, p <0.001) predijeron independientemente una mayor probabilidad de SP.

CONCLUSIONES:

El daño cortical extenso al inicio se asocia con la actividad clínica inflamatoria florida y predispone a una aparición rápida de la fase progresiva. La edad de inicio, el número de ataques tempranos y el grado de daño cortical focal inicial pueden identificar a los grupos con alto riesgo de progresión que pueden beneficiarse de un tratamiento más activo.

En este estudio longitudinal, evaluaron los datos clínicos y radiológicos de una cohorte de pacientes del centro de especialistas de EM del Hospital Universitario de Verona. Seleccionaron a 219 pacientes con EMRR con inicio clínico entre 2005 y 2008, para los que se dispuso de información sobre el número de ER (recaídas tempranas) y de la aparición de la enfermedad desde al menos 5 años. Los pacientes fueron diagnosticados según los criterios de McDonald y fueron evaluados clínicamente cada 6 meses o cuando experimentaron ataques agudos por un neurólogo experto en EM.

Sobre la base de la cantidad de ER que se produjeron durante los primeros 2 años desde el inicio de la enfermedad, los pacientes con EMRR se dividieron en 3 grupos: pacientes con ataque de inicio (frecuencia de baja frecuencia de urgencia) que experimentaron una segunda exacerbación después del segundo año, pacientes con 2 ataques dentro de los primeros 2 años (frecuencia Mid-ER) y pacientes con al menos 3 ataques (frecuencia High-ER) durante los primeros 2 años. Los pacientes iniciaron tratamientos modificadores de la enfermedad después de haber experimentado la segunda recaída dentro o después de los primeros 2 años de inicio (conversión a EM clínicamente definida). Los pacientes que experimentaron una recaída durante el tratamiento se escalaron a una  terapia con mayor efectividad  (tratamiento de segunda línea).

Análisis multivariado: el riesgo de conversión a SPMS

El análisis multivariado demostró que en el primer ataque el riesgo de conversión a SPMS (Esclerosis Multiple secundaria progresiva )  era significativamente mayor entre los pacientes con mayor edad de inicio (HR calculada para el aumento del año) y con un mayor volumen de lesiones GM y WM (HR calculada para 1 mm3 de aumento) Dos años después del inicio clínico, la edad más avanzada al primer síntoma y un mayor volumen de CL basales todavía se asociaron significativamente con un mayor riesgo de ingresar a la fase SP. Además, el modelo demostró que los cambios del grosor cortical global durante los primeros 2 años afectaron significativamente la probabilidad de conversión a SPMS, y la frecuencia de alta frecuencia (≥3 ataques) ejerció el mayor efecto predictivo (HR 6.55, intervalo de confianza del 95% 2.6-16.0, p <0.001), mientras que el daño WM inicial no tuvo ningún efecto en el resultado clínico.

Calcularon la probabilidad de experimentar el curso SP (secundaria progresiva)  en función del efecto combinado de la edad al inicio, el volumen CL inicial y la frecuencia ER. El modelo estimó que, en los grupos con 1 y 2 ER, los pacientes con inicio después de los 40 años y con un volumen basal de CL entre 600 y 900 mm3 tenían un mayor riesgo de conversión a SPMS (riesgo relativo> 1). Por el contrario, en el grupo de alto-ER, los pacientes con una edad mucho más temprana (≥20 años) y con un volumen mucho menor de CL iniciales (≥200 mm3) tenían un mayor riesgo de progresión (riesgo relativo> 1).

(A) Análisis de Kaplan-Meier: tiempo medio estimado desde el inicio de la enfermedad hasta la conversión a esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) en pacientes con 0, bajo (1-3), intermedio (4-6) y alto (≥7) número de lesiones corticales (CL) al inicio. (B) Análisis de regresión de Cox: riesgo (razón de riesgo [HR] en el eje y) de la conversión a SPMS según el número de CL (eje x) al inicio clínico. El número de CL al inicio de la enfermedad predice significativamente la probabilidad de experimentar un curso progresivo. Un número mayor de CL de línea de base se asocia con un riesgo proporcionalmente mayor de conversión a SPMS y con una latencia más corta a la progresión.

Confirman que una mayor carga de lesión WM al inicio del curso de la enfermedad predice un peor resultado clínico, pero también demostraron los autores , que el grado de daño cortical focal detectado al inicio clínico influye significativamente en el riesgo progresión  a la  fase SP. Los pacientes que se convirtieron a SPMS dentro del período de seguimiento se distinguieron al inicio de la enfermedad no solo por un daño WM más prominente, sino también por una patología cortical más grave, que aumentó enormemente con el tiempo. El análisis de supervivencia mostró que un mayor número de CL al inicio se asoció con un riesgo proporcionalmente mayor de volverse progresivo. El grupo con alta carga de CL (≥7 lesiones) mostró un curso de enfermedad agresivo y se convirtió rápidamente a SPMS (6,5 años promedio, intervalo de confianza del 95% 5,9-7,0), en promedio 4 años antes que aquellos con 1 a 3 lesiones. Por lo tanto, la presencia al inicio clínico de la inflamación focal de la GM es un marcador temprano de un peor resultado, y la gravedad del daño cortical dicta el ritmo de la latencia a la progresión.

El daño cortical empeoró dramáticamente con el tiempo en el grupo de alto-ER, mientras que cambió mínimamente en los grupos Mid-ER y Low-ER. Durante el período de observación, los pacientes con un alto número de ER tuvieron un mayor aumento no solo del volumen de lesión de WM sino también del volumen de CL y una pérdida de volumen cortical global más importante, que explicaron su conversión más rápida a SPMS.

El modelo multivariado enfatiza aún más la relevancia pronostica de la patología cortical temprana al demostrar que la extensión del daño cortical focal al inicio de la enfermedad afecta la probabilidad de desarrollar un curso progresivo independientemente de la patología WM. Los predictores independientes de un riesgo significativamente mayor de conversión a SPMS en poco tiempo fueron la edad avanzada al inicio, un mayor volumen de lesiones de WM y un alto número de ER, que están en línea con estudios previos, pero también un gran volumen de CL al inicio y cambios en el grosor cortical global en los primeros 2 años. Esto indica que el compromiso temprano de la sustancia blanca y GM afecta el resultado a largo plazo al determinar un adelgazamiento temprano cortical acelerado.

El estudio demuestra que, entre los pacientes con EMRR, que desarrollan lesión cortical al inicio del curso de la enfermedad se asocia con ER más frecuentes y con un mayor riesgo de experimentar una rápida acumulación de discapacidad. Los resultados proporcionan una base para la estratificación de la paciente dirigida a la optimización terapéutica. Desde una perspectiva biológica, estos resultados destacan la importancia de dilucidar los mecanismos implicados en la patología cortical temprana, que puede ser un objetivo potencial para futuras terapias neuroprotectoras.

Espero que sea util este articulo del Dr Scalfari y colaboradores . 

Espero verlos pronto , el dia sabado 26 de Mayo ( invitación ), en la reunion a  celebrarse con motivo del dia Mundial de la Esclerosis Multiple . 

Encefalomielitis MOG: recomendaciones internacionales sobre diagnóstico y pruebas de anticuerpos.

La especificidad de anti-AQP-4 ab para el diagnóstico de NMO es extremadamente alta. Con mejoras metodológicas, su sensibilidad inicial de alrededor del 70% aumentó continuamente en los últimos años, cuestionando en última instancia si el diagnóstico ahora claramente definido de NMO existe sin la contribución patogénica de anti-AQP-4 ab(Levy M JAMA Neurol 2014). Este desarrollo colateralmente generó un subgrupo de pacientes diagnosticados anteriormente con NMO por criterios clínicos y radiológicos, en quienes a pesar de las pruebas exhaustivas no se pudo encontrar anti-AQP-4 ab.(Wingerchuk D,et al  et al Neurology 2015). En la búsqueda de un diagnóstico apropiado que no sea clásico AQP-4 + NMO, sino también distinto de MS, se generó la categoría general de trastornos del espectro (SD) NMO, dividida además en AQP-4 + y AQP-4- NMOSD. Sin embargo, la percepción evolutiva de la NMO clásica como una astrocitopatía mediada por ab AQP-4 plantea la cuestión de si la desmielinización del AQP-4 CNS puede parecerse realmente a la NMO de forma fisiopatológica y, en consecuencia, en qué medida la categoría de AQP-4 NMOSD es útil. Sobre la base de este dilema, despertó un gran interés que en aproximadamente un tercio de estos pacientes se podría identificar ab anti MOG.(Hamid SHM et al . J. Neurol 2017)

La distinción de un subgrupo MOG ab + de pacientes con enfermedad desmielinizante del SNC solo fue posible cuando se descubrió la sensibilidad del ensayo basado en células para detectar la enfermedad asociada a MOG ab . Antes, varios ensayos de ELISA y Western blot arrojaron resultados contradictorios. El trabajo de O'Connor (Nat Med 2007) estableció que los tetrámeros MOG t in vitro fueron capaces de detectar MOG ab en un subgrupo significativo de pacientes pediátricos con desmielinización del SNC. Este informe inicial fue seguido por muchos otros grupos que podrían reproducir en gran medida sus hallazgos. 

Basado en evidencia de (a) estudios inmunológicos que sugieren un impacto patogénico directo de MOG-IgG, (b) estudios neuropatológicos que demuestran discretas características histopatológicas, (c) estudios serológicos que informan una falta de aquaporina-4 (AQP4) -IgG en casi todos los pacientes MOG-IgG-positivos, y (d) estudios de cohortes que sugieren diferencias en presentación clínica y paraclínica, respuesta al tratamiento y pronóstico, MOG-IgG ahora se considera que denota una entidad de enfermedad en sí misma, distinta de la MS clásica y del  Desorden  del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) AQP4-IgG-positivo, que a menudo se conoce como encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG-EM). (Reindl M et al . Curr Opin Neurol 2017).

Sin embargo, es importante destacar que MOG-EM y MS muestran una superposición fenotípica relevante, es decir, clínica y radiológica: al igual que la EM, MOG-EM sigue un curso recidivante en la mayoría de los casos ( Jarius S, et al . J. Neuroinflammation 2016) , al menos en adultos, y 33 y 15% de adultos los pacientes con MOG-EM cumplen con los criterios de McDonald's y Barkhof para la EM, respectivamente, al menos una vez durante el curso de la enfermedad. En consecuencia, muchos pacientes con MOG-EM fueron clasificados falsamente como con EM en el pasado. Sin embargo, dicha clasificación errónea tiene potenciales implicaciones terapéuticas: (a) similar a lo que se ha observado en NMOSD AQP4-IgG-positiva, algunos fármacos aprobados para EM pueden ser ineficaces o incluso nocivos en MOG-EM debido a diferencias en la inmunopatogenia; (b) MOG-EM se asocia con un alto riesgo de brotes después del cese del tratamiento con esteroides para los ataques agudos y, por lo tanto, puede requerir una estrecha vigilancia y una reducción gradual de los esteroides; y (c) los pacientes positivos para MOG-IgG podrían responder particularmente a los tratamientos que agotan los anticuerpos para ataques agudos como el intercambio plasmático o inmunoadsorción, a terapias a largo plazo dirigidas a células B como el rituximab, al tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) (especialmente en niños) y a tratamientos inmunosupresores. Por lo tanto, un número cada vez mayor de pacientes con EM sospechada o establecida se está evaluando actualmente para MOG-IgG. 

En este documento, los autores propone por primera vez indicaciones para las pruebas MOG-IgG basadas en el consenso de expertos. Además, proporcionan  una lista de condiciones que se consideran atípicas para MOG-EM ("señales rojas") que deberían inducir a los médicos a cuestionar la validez de un resultado positivo de la prueba MOG-IgG. Finalmente, proporcionan recomendaciones con respecto a la metodología de ensayo, el muestreo de muestras y la interpretación de datos.

J Neuroinflammation. 2018 May 3;15(1):134. doi: 10.1186/s12974-018-1144-2.

MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing.

Jarius S, Paul F, Aktas O, Asgari N, Dale RC, de Seze J, Franciotta D, Fujihara K, Jacob A, Kim HJ, Kleiter I, Kümpfel T, Levy M, Palace J, Ruprecht K, Saiz A, Trebst C, Weinshenker BG, Wildemann B.

Abstract

Over the past few years, new-generation cell-based assays have demonstrated a robust association of autoantibodies to full-length human myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-IgG) with (mostly recurrent) optic neuritis, myelitis, and brainstem encephalitis, as well as with acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like presentations. Most experts now consider MOG-IgG-associated encephalomyelitis (MOG-EM) a disease entity in its own right, immunopathogenetically distinct from both classic multiple sclerosis (MS) and aquaporin-4 (AQP4)-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD). Owing to a substantial overlap in clinicoradiological presentation, MOG-EM was often unwittingly misdiagnosed as MS in the past. Accordingly, increasing numbers of patients with suspected or established MS are currently being tested for MOG-IgG. However, screening of large unselected cohorts for rare biomarkers can significantly reduce the positive predictive value of a test. To lessen the hazard of overdiagnosing MOG-EM, which may lead to inappropriate treatment, more selective criteria for MOG-IgG testing are urgently needed. In this paper, we propose indications for MOG-IgG testing based on expert consensus. In addition, we give a list of conditions atypical for MOG-EM ("red flags") that should prompt physicians to challenge a positive MOG-IgG test result. Finally, we provide recommendations regarding assay methodology, specimen sampling, and data interpretation.

J Neuroinflammation. 2018 May 3;15(1):134. doi: 10.1186/s12974-018-1144-2.

Encefalomielitis MOG: recomendaciones internacionales sobre diagnóstico y pruebas de anticuerpos.

Jarius S, Paul F, Aktas O, Asgari N, Dale RC, de Seze J, Franciotta D, Fujihara K, Jacob A, Kim HJ, Kleiter I, Kümpfel T, Levy M, Palace J, Ruprecht K, Saiz A, Trebst C, Weinshenker BG, Wildemann B.

Abstract

En los últimos años, los ensayos de nueva generación basados en células han demostrado una asociación robusta de autoanticuerpos con la mielina humana de longitud completa glicoproteína oligodendrocítica (MOG-IgG) con neuritis óptica (principalmente recurrente), mielitis y encefalitis del tallo encefálico, así como con presentaciones similares a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). La mayoría de los expertos ahora consideran la encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG-EM) una entidad de la enfermedad en sí misma, inmunopatogenéticamente distinta de la esclerosis múltiple clásica (EM) y IgG aquaporina-4 (AQP4) -positiva del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD). Debido a una superposición sustancial en la presentación clínico-radiológica, a menudo se diagnosticaba erróneamente a MOG-EM como EM en el pasado. En consecuencia, cada vez más pacientes con EM sospechada o establecida se están evaluando para MOG-IgG. Sin embargo, la detección con biomarcadores raros de grandes cohortes no seleccionadas puede reducir significativamente el valor predictivo positivo de la prueba. Para disminuir el peligro de sobrediagnosticar MOG-EM, que puede conducir a un tratamiento inadecuado, se necesitan con urgencia más criterios selectivos para las pruebas MOG-IgG. En este documento, proponemos indicaciones para las pruebas MOG-IgG basadas en el consenso de expertos. Además, brindamos una lista de condiciones atípicas para MOG-EM ("señales rojas") que deberían inducir a los médicos a cuestionar un resultado positivo de la prueba MOG-IgG. Finalmente, proporcionamos recomendaciones con respecto a la metodología de ensayo, el muestreo de muestras y la interpretación de datos.

Recomendaciones sobre la prueba MOG-IgG

Indicaciones recomendadas para la prueba MOG-IgG en pacientes con desmielinización aguda del SNC de supuesta etiología autoinmune.
Tabla 1

1. Neuritis óptica aguda, mielitis, encefalitis cerebral, encefalitis o cualquier combinación de las mismas, monofásica o recidivante,

y

2. hallazgos radiológicos o, solo en pacientes con antecedentes de neuritis óptica, electrofisiológicos (PEV) compatibles con desmielinización del SNC,

y

3. al menos uno de los siguientes hallazgos:

MRI

a. Lesión medular longitudinal extensiva (≥3 VS, contigua) en IRM (llamada LETM) ^{a, b}

b. Atrofia de la médula espinal longitudinal extensiva (≥3 VS, contigua) en la IRM en pacientes con antecedentes compatibles con mielitis aguda^a

c. Lesiones del conus medullaris, especialmente si están presentes en el inicio^c

d. Lesión del nervio óptico extensivamente longitudinal (p. Ej.,> 1/2 de la longitud del nervio óptico pre-quiasmático, T2 o T1 / Gd)^d

e. Realce perioptico Gd durante ON agudo^e

f. IRM supratentorial normal en pacientes con ON aguda, mielitis y / o encefalitis del tallo cerebral

g. IRM cerebral anormal, pero sin lesión adyacente a un ventrículo lateral que es ovoide / redondo o asociada a una lesión en el lóbulo temporal inferior y ninguna lesión de dedos Dawson o lesión de fibra U yuxtacortical (criterios Matthews-Jurynczyk ^f)

h. Lesiones cerebrales T2 grandes y confluyentes sugestivas de ADEM

Fundoscopia

i.Papiledema prominente / papilitis / edema del disco óptico durante la fase aguda ON

CSF

j. CSF pleocitosis neutrofilica ^g o CSF WCC > 50 / μl ^h

k. Ninguna OCB restringida a CSF detectada por IEF en el primer examen ni en ningún examen de seguimiento (solo se aplica a pacientes europeos continentales)

Histopatología

l. Desmielinización primaria con complemento intralesional y depósitos de IgG

m. Diagnóstico previo de "patrón II MS" 

Hallazgos clínicos

n. ON aguda bilateral simultanea

o. Inusual alta frecuencia ON o enfermedad básicamente caracterizada por ON recurrente.

p. Particularmente déficit visual severo / ceguera en uno o ambos ojos durante o posterior a ON aguda. 

q. Episodios particularmente graves o frecuentes de mielitis aguda o encefalitis del tallo cerebral

r. Trastorno eréctil y/o esfínter permanente después de la mielitis

s. Pacientes diagnosticados con "ADEM", "ADEM recurrente", "ADEM multifásico" o "ADEM-ON"

t. Insuficiencia respiratoria aguda, alteración de la conciencia, cambios de comportamiento o ataques epilépticos (signos radiológicos de desmielinización requerida)

u.  Inicio de enfermedad a los 4 días a ~ 4 semanas posterior a vacunación

v. Por otra parte, náuseas y vómitos intratables inexplicables o hipo intratable (compatible con el síndrome de área postrema) ^a

w. Teratoma coexistente o encefalitis NMDAR (baja evidencia ^k)

Respuesta al tratamiento

x. Ataques frecuentes después de IVMP o síntomas dependientes de esteroides ^l(incluido CRION)

y. Aumento claro en la tasa de recaída después del tratamiento con IFN-beta o natalizumab en pacientes con diagnóstico de EM (baja evidencia).

Tenga en cuenta que estas recomendaciones están destinadas principalmente para su uso en adultos y adolescentes. Las indicaciones para la prueba MOG-IgG en niños pequeños no necesitan ser tan rigurosas como en adultos, ya que se cree que MOG-EM es significativamente más frecuente entre niños pequeños con enfermedad desmielinizante adquirida (hasta 70%, frecuencia que disminuye con la edad) que entre sus contrapartes adultas (≤ 1% en los países occidentales, probablemente ≤ 5% en Japón y otros países asiáticos debido a la menor prevalencia de la EM), lo que reduce los riesgos asociados a la detección de anticuerpos descritos en la Introducción

Abreviaturas: ADEM-ON encefalomielitis diseminada, ADEM-ON ADEM con ON recurrente, AQP4 aquaporin-4, sistema nervioso central SNC, CRION neuropatía óptica inflamatoria crónica recidivante, líquido cefalorraquídeo CSF, encefalomielitis EM, gadolinio Gd, inmunoadsorción IA, inmunoglobulina G G, IVMP metilprednisolona intravenosa, ojo izquierdo LE, mielitis transversa longitudinal extensiva LETM, glicoproteína mielina  oligodendrocítica MOG, resonancia magnética IMR, esclerosis múltiple MS, receptor NMDAR N-metil-D-aspartato, neuromielitis óptica NMO, bandas IgG oligoclonales OCB, ON neuritis optica, intercambio plasmático PLEX, RE ojo derecho , EM remitente recurrente RRMS, potenciales evocados visuales VEP, segmentos vertebrales VS, recuento de glóbulos WCC.

a. Si los costos juegan un rol y la enfermedad es estable: primero pruebe la AQP4-IgG, ya que es más frecuente en esa condición que la MOG-IgG. Si la enfermedad está activa, lo que requiere una toma de decisiones rápida, o si los costos no juegan ningún papel: pruebe AQP4-IgG y MOG-IgG en paralelo.

b. LETM es común tanto en MOG-EM como en AQP4-NMOSD, pero rara vez ocurre en MS; como una advertencia, sin embargo, las lesiones no contiguas pueden imitar LETM en algunos pacientes con EM. N.B.: Las lesiones cortas no excluyen per se MOG-EM. La IRM muestra lesiones cortas al menos una vez durante el curso de la enfermedad en alrededor del 44-52% de todos los pacientes MOG-EM [3, 39] y alrededor del 15% de todos los pacientes con AQP4-NMOSD [40]. La longitud de la lesión también puede depender de problemas de sincronización de la IRM, con lesiones más cortas detectadas cuando la IRM se realizó al principio de la evolución de la mielitis aguda o en remisión clínica. Se deben usar imágenes del plano axial y sagital para evaluar la extensión de la lesión. También se ha demostrado que LETM está presente con frecuencia en la aparición de la enfermedad en niños positivos para MOG-IgG con manifestaciones distintas de ON aislado (32/40 o 80% de todos los casos examinados) [41].

c. Presente en 6/8 pacientes en [7] (al inicio); 4/6 en [8]; 4/11 en [35]; 3/12 en [42]; 5/26 (no todos tenían resonancia magnética lumbar) en [3]; y en 13/40 pacientes pediátricos (en el inicio) con manifestaciones distintas de las aisladas [41]

d. Ramanathan et al. (2015) informaron una longitud media de la lesión del nervio óptico de 23,1 mm (IQR 18-33) en ON relacionado con MOG-IgG (N = 19); esto se compara con una mediana de longitud de lesión de 9.9 mm (IQR 6.6-19.8; N = 13) en ON relacionada con EM observada en el mismo estudio [43] y de 10.5 mm en un segundo estudio independiente (N = 26) [44 ] Datos recientes sugieren que también afecta (T2, T1 / Gd o inflamación del nervio óptico)> 6/12 segmentos del nervio óptico (RE / LE orbital anterior, RE / LE orbital posterior, RE / LE canalicular, RE / LE intracraneal, quiasma derecho / mitad izquierda, tracto óptico derecho / lado izquierdo) puede asociarse con mayores probabilidades pre-prueba para MOG-IgG (observado en 6/19 [32%] pacientes con ON positivos a MOG-IgG pero en ninguno de 13 [0%] Pacientes con MS-ON) [43]. También se observaron lesiones extensas longitudinales que incluían al menos 4 de 5 segmentos (segmento intraorbital anterior, segmento intraorbital posterior, canalicular, intracraneal, quiasmático) en> = 50% de los pacientes positivos para MOG-IgG en [45]. Por el contrario, las lesiones en ON relacionada con EM se extendieron solo a más de 1 (70%) o 2 (30%) de 9 segmentos (RE / LE intraorbital, RE / LE canalicular, RE / LE intracraneal, quiasma, tracto óptico derecha / izquierda ) en [44], y una extensión media de solo 2.2 / 10 segmentos (RE / LE orbital, RE / LE canalicular, RE / LE intracraneal, quiasma derecha / mitad izquierda, tracto óptico derecha / izquierda) se observó en MS- NO en [46]. Longitudinal extensas lesiones que abarcan más de la mitad de la distancia entre la cabeza del nervio óptico y el quiasma también se informó en 3/3 pacientes en [47] y en 6/10 (60%) en [3]. Finalmente, 9/10 pacientes Han de MOG-ON (90%) mostraron afectación de los tres segmentos del nervio óptico pre-quiasmático (intraorbital, canalicular, intracraneal) en [48], en 6 de los cuales el quiasma y el compromiso del tracto óptico fue notado adicionalmente. 

e. Observado en 11/28 pacientes durante ON aguda en [3], en 6/18 en [49], y en 6/8 en [48], pero no usualmente en MS. La hiperintensidad T2 perioptica sola no cuenta.

f. Positivo en ≥ 90% de pacientes con EMRR [37, 36, 50]. Por el contrario, las lesiones ovoides / redondas adyacentes a un ventrículo lateral, las lesiones adyacentes a un ventrículo lateral en asociación con una lesión del lóbulo temporal y las lesiones del dedo de Dawson estaban ausentes en 21/21 (100%) pacientes MOG-IgG-positivos en una cohorte de adultos mixtos (n = 15) y pediátricos (n = 6) [36, 37] y lesiones de la fibra U yuxtacortical en 20/21 (95.2%). Recientemente, se ha confirmado la ausencia de lesiones del dedo de Dawson en pacientes MOG-IgG-positivos en una cohorte exclusivamente pediátrica (ausente en 68/69 [98,6%]; el único paciente positivo para lesiones de dedos de Dawson tenía EM típica y fue negativo para MOG-IgG en la segunda prueba); Las lesiones de la fibra U estaban ausentes en 65/69 (94,2%) pacientes pediátricos MOG-IgG-positivos en el mismo estudio [41]

g. Presente al menos una vez en el 64% de los pacientes con pleocitosis [3] (mediana del 22% de todos los leucocitos, rango 3-69%), pero típicamente ausente en la EM. N.B .: pleocitosis neutrófila también se encuentra con frecuencia en NMOSD AQP4-IgG-positiva [51]

h. Se observó en el 43% (14/36) de los pacientes positivos para MOG-IgG con pleocitosis (valores máximos) [3], pero solo en raras ocasiones en pacientes con EM (≤ 2% de acuerdo con [52], 1/71 paciente ≥ 15 años de edad [rango 15-29] en [53])

i. Se han notificado bandas oligoclonales (OCB) en hasta el 98% de los pacientes con EM en el centro y norte de Europa [53], pero solo en alrededor del 12-13% de los pacientes con MOG-EM en dos estudios recientes en Europa Central [3, 54] ; de notar, muchos pacientes MOG-EM previamente diagnosticados falsamente con EM fueron atípicos en que no tenían OCB en un reciente estudio multicéntrico [3]. Como advertencia, debe tenerse en cuenta que los OCB positivos NO excluyen MOG-EM [3] y que la frecuencia de OCB en MS puede ser menor en pacientes asiáticos (p. Ej., 40-80% en Japón), así como en algunas regiones en Europa, como Cerdeña (84% en un estudio reciente [55]), posiblemente en función de factores genéticos. "Sin OCB restringido por CSF" se refiere a la presencia de patrones OCB 1 (sin OCB), 4 (patrón de espejo sin bandas de IgG adicionales presentes exclusivamente en el CSF), o 5 (banda de IgG monoclonal presente tanto en el CSF como en el suero) [56]

j. Algunos pacientes diagnosticados con lesiones de "patrón II MS", que se caracterizan por IgG y depósitos del complemento, demostraron que los criterios de histopatología actuales no son suficientemente específicos para distinguir entre MS y MOG. -EM [24, 57, 58]

k. Los pacientes con teratoma y estado serológico MOG-IgG positivo han sido identificados en dos cohortes hasta el momento (2/74, 3%) [3, 4, 59]; la expresión de CNPasa, un marcador de oligodendrocitos, se ha descrito en teratomas maduros, y pueden surgir oligodendrogliomas en teratomas maduros. Se recomiendan pruebas adicionales para anticuerpos NMDAR en pacientes con teratoma y síntomas neurológicos [60]. Los informes recientes, aunque preliminares, sugieren que la encefalopatía MOG-EM y NMDAR puede coexistir ocasionalmente [61]. Recurrencia de los síntomas después del estrechamiento de los esteroides orales [3, 18, 20, 22, 62].

Recomendaciones sobre metodología, parámetros de prueba, muestreo de muestras e interpretación de datos (tabla 3)

Tipos de ensayo

Ensayos basados en células(IFT / FACS): Recomendado (gold standard actual); debe emplear MOG humana de longitud completa como antígeno diana; uso de anticuerpos secundarios específicos de Fc (o IgG1 específicos [63]) altamente recomendados para evitar la reactividad cruzada con anticuerpos IgM e IgA específicos (o no específicamente) [11, 63]

Inmunohistoquímica: actualmente no se recomienda (menos sensible que los ensayos basados en células, los datos limitados disponibles sobre la especificidad [11, 64], la sensibilidad depende de las especies donantes de tejidos [64]); si se usa,se requiere  anticuerpos secundarios específicos de Fc adsorbidos contra IgG de donantes de tejido necesarios para evitar la reactividad cruzada con IgM e IgA o con IgG de donantes unidos a tejidos.

ELISA basado en péptidos, Western blot: Insuficientemente específico, obsoleto

Biomaterial

Suero: Recomendado (muestra de elección); el envío a 4 ° C o en hielo seco es aconsejable si las muestras no llegan dentro de 1-2 días.

Líquido cefalorraquídeo: por lo general no es necesario, ya que MOG-IgG se produce principalmente por vía extrathecal, lo que da como resultado un CSF más bajo que los títulos séricos [2]; potencialmente útil en casos raros, seleccionados (p. ej., fondo fuerte debido a anticuerpos de suero de alto título que no son MOG coexistentes); envío a 4 ° C o en hielo seco aconsejable

Clases de inmunoglobulina

Pruebas para MOG-IgG: recomendado

Pruebas para MOG-IgM y / o MOG-IgA: actualmente no recomendado; se han descrito anticuerpos MOG-IgM y MOG-IgA adicionales en algunos pacientes positivos para MOG-IgG [1, 2]; se desconoce la relevancia clínica de los resultados aislados de MOG-IgM o -IgA; la prueba de anticuerpos de la clase IgM requiere la eliminación de IgG total de la muestra para evitar los resultados falsos negativos (debido a IgM de alta afinidad de desplazamiento de IgG) y falsos positivos (debido a IgM anti-IgGFc factores) [65]

Informes de datos

La clase de inmunoglobulina detectada, el tipo de ensayo, el sustrato antigénico y el biomaterial utilizado, el título/concentración / unidades, los puntos de corte específicos del ensayo y el laboratorio de realización deben estar documentados (p. Ej., "MOG-IgG sérica 1: 1280 [punto de corte ≥ 1: 160^a; ensayo: CBA vivo, laboratorio de Innsbruck; antígeno: MOG humano de longitud completa] ")

Interpretación de datos

Al igual que con todas las pruebas de laboratorio, los resultados positivos de las pruebas siempre deben interpretarse en el contexto de la presentación general del paciente; si hay "banderas rojas" como se define en la Tabla 4, se recomienda realizar una nueva prueba de la muestra de suero positiva (o, si ya no está disponible, al menos la prueba de una muestra de suero de seguimiento); para reducir el riesgo potencial de reproducir resultados falsos positivos debido a problemas inherentes al mismo método empleado, es aconsejable el uso de un segundo (y, en el caso de resultados discrepantes, el tercero) un ensayo basado en células metodológicamente diferente; si tiene dudas, busque el consejo de un centro especializado

Problemas de tiempo

Las concentraciones séricas de MOG-IgG dependen de la actividad de la enfermedad (con concentraciones medianas más altas durante los ataques agudos que durante la remisión) y el estado del tratamiento (con concentraciones más bajas durante la inmunosupresión) y pueden desaparecer transitoriamente después del intercambio plasmático [3]; si MOG-IgG es negativo pero aún se sospecha MOG-EM, se vuelve a realizar la prueba durante ataques agudos, durante intervalos sin tratamiento, o 1-3 meses después del intercambio plasmático (o IVIGb) - Nota: algunos casos de MOG-monofásico positivo EM / ADEM en pacientes adultos se han descrito en el que MOG-IgG desapareció de forma permanente después de la recuperación clínica [2-4, 33-35].

Abreviaturas: EDEM aguda diseminada EM, CBA ensayo basado en células, líquido cefalorraquídeo CSF, ELISA ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas, EM encefalomielitis, FACS células  activadas por fluorescencia , IgG / A / M inmunoglobulina G/A/M, IFT prueba de fluorescencia indirecta , Inmunoglobulinas intravenosas IVIG, glicoproteína oligodendrocítica mielina MOG, intercambio de plasma PEX

a. Tenga en cuenta que el punto de corte dado aquí es solo un ejemplo; los valores de corte reales dependen del ensayo.

b. Generalmente, el pretratamiento con IgIV puede producir resultados falsos negativos y falsos positivos en ensayos de anticuerpos [66-68]; si alguna de las pruebas actualmente utilizadas para detectar MOG-IgG se ven afectadas por el pretratamiento con IgIV no se ha investigado hasta el momento.

"Banderas rojas": condiciones que deben incitar a los médicos a cuestionar un resultado positivo (considere volver a analizar al paciente, idealmente utilizando una alternativa, es decir, un ensayo basado en células metodológicamente diferente; en caso de duda, considere buscar el consejo de un centro especializado).tabla 4

Curso de enfermedad

Enfermedad progresiva crónica (muy rara en pacientes positivos para MOG-IgG [3]), incluido SPMS (especialmente SPMS sin recaídas) y PPMS^a

Inicio repentino de los síntomas, p. Ej., <4 h desde el inicio hasta el máximo (considerar la causa isquémica), o empeoramiento continuo de los síntomas durante semanas (considerar tumor, sarcoidosis, etc.)

MRI

Lesión adyacente a un ventrículo lateral que es ovoide / redonda o asociada a una lesión del lóbulo temporal inferior, o lesión dedos de Dawson. IRM cerebral activa a lo largo del tiempo con aumento silencioso de la carga de la lesión entre recaídas (evidencia limitada)

CSF

Reacción MRZ biespecífica o triespecífica^b(considerar EM)

Serología

Niveles MOG-IgG en o justo por encima del corte^cespecífico del ensayo, especialmente (pero no exclusivamente) si el cuadro clínico es atípico 

Resultado positivo MOG-IgM y / o MOG-IgA con MOG-IgG negativa (significado clínico desconocido)

La positividad de MOG-IgG en el CSF, pero no en el suero^d(MOG-IgG normalmente se produce extratecamente)

Resultados de la prueba AQP4-IgG / MOG-IgG "doblemente positivos" (extremadamente raros, deberían solicitar una nueva prueba para ambos anticuerpos)^e

Otros

Hallazgos clínicos o paraclínicos que sugieren diagnósticos distintos de MOG-EM, NMOSD o MS (p. Ej., Neurotuberculosis, neuroborreliosis, neurosífilis, neurosarcoidosis, síndrome de Behçet, degeneración combinada subaguda de la médula espinal, neuropatía óptica hereditaria de Leber, vasculitis, linfoma del SNC, gliomatosis cerebri, trastornos neurológicos paraneoplásicos^f, PRES, PML y evidencia de infección del SNC^g)

Desmielinización combinada central y periférica [69] (MOG no se expresa en el sistema nervioso periférico)^h

Abreviaturas: AQP4 aquaporina-4, sistema nervioso central SNC, líquido encefalorraquídeo CSF, encefalomielitis EM, inmunoglobulina Ig, glucoproteína mielina oligodendrocítica, MRZ, virus de la rubéola, sarampión y zoster, esclerosis múltiple MS, receptor N-metil-D-aspartato NMDAR, NMOSD Desorden  del espectro neuromielitis óptica , EM progresiva primaria PPMS, leucoencefalopatía multifocal progresiva PML, síndrome de encefalopatía posterior reversible PRES, EM progresiva secundaria SPMS, recuento de glóbulos blancos WCC

a. Solo un resultado límite de MOG-IgG encontrado entre 290 pacientes con PPMS (n = 174) o SPMS (n = 116) en un estudio reciente [29]

b. Sarampion  (M), rubeola (R) y zoster (Z) reacción: síntesis intratecal contra al menos dos de estos tres agentes virales (es decir, contra M + R, M + Z, R + Z o M + R + Z); parte de la reacción inmunológica humoral intratecal poliespecífica en la EM; presente en alrededor del 70% de los pacientes con EM, pero no en absoluto, o solo muy raramente, en pacientes con IgG MOG o AQP4-IgG (MOG-EM: 0/11; NMO: 1/42; "ADEM": 1/26 ) [3, 70, 71]

c. Excepto en pacientes que previamente eran positivos a niveles claramente superiores al límite, en cuyo caso los resultados de bajo título pueden reflejar un declive verdadero (espontáneo o relacionado con el tratamiento) en los niveles de anticuerpos

d. Puede ser válido en los raros casos en que los autoanticuerpos séricos coexistentes obstaculizan el análisis de suero, pero no el análisis de CSF (prueba de suero falso negativo)

e. Si se confirma en un segundo ensayo y se cumplen los criterios de IPND para NMOSD, se debe asumir la coexistencia de MOG-EM y AQP4-NMOSD.

f. Tenga en cuenta, sin embargo, que los informes preliminares sugieren una coincidencia ocasional de MOG-EM y la encefalitis NMDAR [61]; en tales pacientes, el teratoma debe ser excluido [60]

g. Tenga en cuenta que los hallazgos de LCR en MOG-EM (así como en AQP4-NMOSD) pueden imitar la infección del SNC con pleocitosis de neutrófilos, deterioro de la función de barrera CSF-sangre y la falta de bandas oligoclonales restringidas a CSF [3, 40, 51]. Los recuentos de glóbulos blancos en MOG-EM variaron entre 6 y 306 células / μl (mediana 33, rango de cuartiles 13-125) en un estudio europeo reciente [2]; WCC ≥ 100 células / μl estuvieron presentes al menos una vez en 9/32 (28.1%) pacientes; granulocitos neutrófilos estuvieron presentes al menos una vez en 9/14 (64.3%) pacientes con pleocitosis y datos disponibles (mediana 22% de todos los leucocitos, rango 3-69%)

h. Puede ser verdadero positivo en los raros casos en que coexisten MOG-EM y neuropatía periférica no relacionada de otra causa.

Criterios de diagnóstico para MOG-EM

Existe una necesidad insatisfecha de criterios de diagnóstico para MOG-EM. Sin embargo, aún no se han identificado hallazgos clínicos o radiológicos específicos (excepto por el requerimiento general de una lesión desmielinizante del SNC) que están presentes en todos los pacientes MOG-IgG-positivos y que, por lo tanto, representarían un sine qua non diagnóstico. La falta de lesiones tipo dedos de Dawson y lesiones ovoides / redondas en la resonancia magnética cerebral se han propuesto como típicas para MOG-EM, pero esto espera la confirmación en cohortes independientes y de mayor tamaño.

Proponemos que, por el momento, se debe diagnosticar MOG-EM en todos los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios:

1. ON aguda, mielitis, encefalitis cerebral o encefalitis aguda monofásica o recidivante, o cualquier combinación de estos síndromes

2. Resonancia magnética o electrofisiológicos (potenciales evocados visuales en pacientes con ON aislado) hallazgos compatibles con desmielinización del SNC

3. Seropositividad para MOG-IgG detectada mediante un ensayo basado en células que emplea MOG humana de longitud completa como antígeno diana

En pacientes con condiciones consideradas "señales de alerta" como se define en la Tabla 4 y en quienes MOG-IgG aún no se ha confirmado en un segundo (y tercero si es necesario), un ensayo basado en células metodológicamente diferente, un diagnóstico de "posible MOG-EM" "Debe hacerse, especialmente en el contexto de los estudios clínicos y ensayos de tratamiento.

Espero que sea util este blog con la informacion aportada , y que nos brinda los autores del articulo (consenso de expertos) , un importante aporte para la identificacion y diagnostico de la patologia MOG-EM