Esclerosis Múltiple: es útil el ejercicio físico en depresión emergente?

La salud mental puede definirse como la ausencia de trastornos clínicos de salud mental combinada con altos niveles de bienestar (Keyes C.L.M. Soc Indic Res 2006). La salud mental influye en la calidad de vida relacionada con la salud, que puede describirse como la percepción del individuo de la salud física y mental a lo largo del tiempo.

Cerca del  20 % y el 30 % de las personas con Esclerosis Múltiple presentan síntomas de depresión y ansiedad, respectivamente. Adicionalmente las personas con esclerosis múltiple tienen  entre un 58 % y un 91 % más de probabilidades de sufrir una afección psiquiátrica (como depresión, ansiedad, trastorno bipolar o esquizofrenia) que aquellas que no padecían la afección en los 5 años anteriores al inicio de los síntomas característicos de la Esclerosis Múltiple, según dos análisis que involucraron a un total de 44228 participantes en Canadá (Chertcoff A. et al. Neurology 2023).

En la actualidad, se cuentan con varios estudios que examinan el efecto del ejercicio en personas con Esclerosis Múltiple:

• Un estudio polaco, demostraron que el ejercicio no solo contribuye a las capacidades físicas de las personas con Esclerosis Múltiple, sino también a su estado de ánimo y actitud hacia el ejercicio (Kubsik et al.Adv Clin and Exp Med 2017)
• Un estudio alemán, informaron que el entrenamiento multicomponente era eficaz para mejorar la calidad de vida, la capacidad para caminar y el equilibrio, así como para reducir la depresión, la fatiga y la gravedad de la enfermedad en personas con Esclerosis Múltiple, (Grazioli E. et al. Curr Sports Med Rep 2019).

En una reciente revisión sistemática y metaanalisis, concluyeron los autores: 

• El ejercicio tuvo efectos beneficiosos en la mejora del equilibrio, la capacidad para caminar, la resistencia al caminar, la fatiga y la calidad de vida en personas con Esclerosis Múltiple. El ejercicio de resistencia y el ejercicio aeróbico son las intervenciones más eficaces para mejorar la fatiga y la calidad de vida en personas con Esclerosis Mùltiple, respectivamente. El efecto del ejercicio en la mejora de la fatiga se asoció con la edad de los participantes: cuanto más jóvenes eran los participantes, mayor era la mejora de la fatiga (Du L. et al. Front. Public Health 2024).

La siguiente revisión proporciona un metanálisis actualizado para abordar las siguientes preguntas de investigación: 

(a) en adultos con esclerosis múltiple, ¿cuáles son los efectos del ejercicio físico sobre los síntomas de depresión en comparación con ningún tratamiento o la atención habitual? y 

(b) ¿la muestra (p. ej., edad, gravedad de la enfermedad) y los parámetros del ejercicio (p. ej., duración y frecuencia) influyen en la efectividad del tratamiento?

Dieta mediterránea, microbiota y Esclerosis múltiple pediátrica

Hasta la fecha, la etiología de la Esclerosis Múltiple no se encuentra complemente dilucidada. Se han propuesto factores genéticos y ambientales como supuestos determinantes que influyen en el desarrollo y la respuesta del sistema inmunológico en los individuos, predisponiéndolos a la aparición de la Esclerosis Múltiple. Los principales factores de riesgo ambientales asociados con la Esclerosis Múltiple son la infección por el virus de Epstein-Barr, el tabaquismo, la deficiencia de vitamina D y la obesidad adolescente. (Olsson T et al. Nat Rev Neurol 2017, Waubant E. et al. Ann Clin Transl Neurol 2019). 

Desde 2016, se ha informado la presencia de disbiosis intestinal en personas con Esclerosis Múltiple Esclerosis Múltiple, lo que sugiere que la composición del microbiota intestinal podría considerarse un nuevo factor ambiental asociado con la enfermedad (Chen J et al Sci Rep 2016). El microbiota intestinal sana se caracteriza por un equilibrio entre comensales, es decir, microorganismos beneficiosos con interacciones mutualistas con el huésped, y patobiontes, que tienen una influencia patógena potencial en el organismo. Por el contrario, la disbiosis se define como alteraciones en el equilibrio de la composición del microbiota intestinal que pueden afectar las respuestas inmunes gastrointestinales e influir en los sitios efectores distales a través del eje intestino-cerebro (GBA), promoviendo el desarrollo de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), incluida la Esclerosis Múltiple.

Durante la última década, una gran cantidad de estudios preclínicos y en animales han demostrado que el microbiota intestinal participa en la activación de señales bidireccionales a través del eje intestino-cerebro. Este término describe el concepto de fisiología que incluye todas las vías moleculares aferentes y eferentes, endocrinas, inmunes, neurales y metabólicas, que participan en la señalización entre el sistema gastrointestinal y el SNC.

El microbioma intestinal desempeña un papel indispensable en el desarrollo de la función inmunitaria, un requisito previo para la aparición de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, la naturaleza precisa de este papel en el inicio y avance de la Esclerosis Múltiple sigue sin estar clara. Un área de particular interés radica en discernir las disparidades entre el microbiota de individuos sanos y los afectados por Esclerosis Múltiple. Estas diferencias son muy prometedoras para arrojar luz sobre la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple.

Hallazgos recientes de estudios en animales han revelado una conexión convincente entre la composición del microbiota intestinal y su influencia en la patogénesis y la progresión de la EM (Bronzini M. et al. Front. Immunol. 2023).

Investigaciones recientes han indicado que el creciente número de casos de Esclerosis Múltiple en todo el mundo, al igual que otros trastornos autoinmunes, puede atribuirse en parte a los cambios ambientales , como los inducidos por la dieta que podrían provocar alteraciones en el microbiota intestinal humana (Wolter M. et alNat Rev Gastroenterol Hepatol  2021). Durante siglos, los hábitos alimentarios se han basado generalmente en el consumo de alimentos de fácil acceso, como verduras, trigo y arroz, y la principal ingesta de proteínas procedía principalmente de las legumbres, ya que ocasionalmente se consumía carne animal. Los alimentos modernos parecen más seguros, están listos para el consumo y son ricos en sabor, con la adición de sal, azúcar, grasas y aditivos alimentarios. El consumo de cárnicos ,grasas  saturadas de origen animal, han aumentado considerablemente. Por el contrario, se ha producido una disminución del contenido de vegetales, legumbres, en general de fibra en la dieta, con la consiguiente reducción de su diversidad . Por lo tanto, se produjo una difusión mundial de un nuevo programa dietético llamado “dieta occidental” (WD). WD se compone de alimentos procesados ​​ricos en energía con bajo contenido de fibra y vitaminas y alto contenido de grasas saturadas y sacarosa. WD conduce a una selección de microorganismos intestinales que son más propensos a recolectar energía de los alimentos WD, lo que desencadena la producción de ácidos biliares y productos tóxicos para las bacterias fermentadoras de fibras. Esto da como resultado una menor diversidad del microbiota, un estado disbiótico y una inflamación intestinal. La disbiosis inducida por la dieta también promueve la permeabilidad intestinal, la activación inmune mediada por lipopolisacáridos , la inflamación sistémica y el daño de la barrera hematoencefálica, que se consideran vías críticas para la activación de la microglia y la inducción de la neuroinflamación en Esclerosis Múltiple.

Embarazo en Esclerosis Múltiple y uso de terapias modificadoras

La esclerosis múltiple suele afectar a mujeres en edad fértil, por lo que el efecto del embarazo sobre la enfermedad es un asunto que cobra importante interés clínico. Dado que el diagnóstico de esclerosis múltiple suele coincidir con los años de máxima actividad reproductiva, la enfermedad y su tratamiento plantean varios retos singulares, que se revisaran a continuación:

• La edad media de diagnóstico de la enfermedad es de 32 años (20-40 años) y el riesgo de que las mujeres desarrollen EM es tres veces mayor que el de los hombres (Walton C. et al. Mult Scler  2020). 
• Se ha estimado que entre una quinta y una tercera parte de las mujeres con esclerosis múltiple, presentan embarazo posterior al inicio de la enfermedad (Runmarker B et al. Brain 1995).
• Se ha establecido que el riesgo de recaída disminuye significativamente durante el embarazo, particularmente durante el tercer trimestre, sin embargo, se incrementa en cerca de tres veces, en los primeros tres o cuatro meses posteriores al parto, en comparación con el período que antecedió al embarazo. Esta reducción del 70% en la actividad de la enfermedad durante el tercer trimestre se informó por primera vez en el estudio PRIMS (Pregnancy in Multiple Sclerosis), un estudio prospectivo multicéntrico (Confavreux  C. et al., NEJM 1998). 
• Un estudio complementario, mostró que el seguimiento posparto de 2 años y un análisis de los factores clínicos que podrían predecir la probabilidad de una recaída en los 3 meses posteriores al parto que la tasa de recaídas se mantiene similar a la del año previo al embarazo, tras un aumento en el primer trimestre posterior al parto. Las mujeres con mayor actividad de la enfermedad en el año previo al embarazo y durante el embarazo tienen mayor riesgo de recaída en los 3 meses posparto (Vukusic S et al. Brain 2004).

La cantidad de tratamientos modificadores de enfermedad (DMT) disponibles ha creado la necesidad de realizar un análisis de riesgo-beneficio entre las mujeres con Esclerosis Múltiple que están considerando el embarazo y su médico tratante, ya que el perfil de riesgo-beneficio varía entre diferentes DMT. En las pacientes con Esclerosis Múltiple que están contemplando un embarazo, es necesario evaluar el impacto que puede tener el cese del tratamiento en el curso de su enfermedad. Para la mayoría de los DMT, generalmente se recomienda que las mujeres interrumpan el tratamiento antes de quedar embarazadas y no lo reinicien hasta después de haber dejado la lactancia. Sin embargo, esto coloca a la paciente en riesgo de recurrencia o rebote de la actividad de la enfermedad, en especial con algunos DMT. 

Estudios recientes han sugerido que algunos DMT no requieren un período de lavado antes de intentar el embarazo (Amato MP, Portaccio E.  CNS Drugs 2015) y los estudios de casos han demostrado que ciertos DMT se han usado durante el embarazo en mujeres con mayor actividad de Esclerosis Múltiple, sin mayores efectos adversos. Además, los datos publicados al momento han demostrado que la exposición a DMT en mujeres embarazadas con Esclerosis Múltiple, no han causado o su efecto es mínimo/nulo en el peso al nacer, talla, parto prematuro u otros resultados adversos del embarazo en comparación con las mujeres sin exposición a DMT (Thiel S, et al Mult Scler. 2016,  Herbstritt S, et al. Arch Dis Childhood. 2016 ,Landi D et al. Neurol J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022,Krysko K et al. Curr Treat Options Neurol 2021). 

En una reciente revision sistematica y meta análisis, con conclusión “Las investigaciones existentes sugieren que el uso de DMT en pacientes con Esclerosis Múltiple durante el embarazo generalmente se considera seguro, y siempre se debe tomar una decisión caso por caso (Khan E et al. J Neuroimmunology 2023).

A continuación, un estudio que proporciona una descripción general del mundo real de los patrones de uso de DMT y las recaídas durante los períodos previos a la concepción, el embarazo y el posparto entre mujeres con Esclerosis Múltiple.

 

Mult Scler Relat Disord 2024 junio doi: 10.1016/j.msard.2024.105738.

Patterns of disease-modifying therapy utilization before, during, and after pregnancy and postpartum relapses in women with multiple sclerosis

Patrones de utilización de terapias modificadoras de la enfermedad antes, durante y después del embarazo y las recaídas posparto en mujeres con esclerosis múltiple

Riley Bove, Angela Applebee, Katrina Bawden, Celeste Fine, Anna Shah, Robin L Avila, Nicholas Belviso, Filipe Branco, Kinyee Fong, James B Lewin, Jieruo Liu, Sarah M England, Megan Vignos

Abstract

Antecedentes: El embarazo es una consideración común para las personas con esclerosis múltiple (pwMS); El inicio de la EM suele producirse entre los 20 y los 45 años de edad, durante los años potenciales de fertilidad. La atención durante el embarazo y el posparto son un factor importante que influye en la selección de la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) para muchas personas con EM. Hasta la fecha, se considera seguro continuar con pocos DMT durante el embarazo y los patrones de tratamiento del mundo real antes, durante y después del embarazo siguen sin caracterizarse. Se necesita una orientación evolucionada sobre cómo optimizar el manejo del embarazo y los períodos posparto teniendo en cuenta el panorama cambiante del DMT. Este análisis en dos grandes bases de datos de reclamaciones describe la utilización de DMT para el tratamiento de la EM antes, durante y después del embarazo y los patrones de recaída durante el embarazo y el posparto.

Métodos: En este estudio observacional retrospectivo, se evaluó la base de datos de reclamos de Medicaid y MarketScan de EE. UU. para pacientes mujeres de 18 a 55 años con ≥1 reclamo de seguro presentado bajo el código de diagnóstico de EM del 1 de enero de 2016 al 30 de abril de 2021 e inscripción continua. elegibilidad desde ≥6 meses antes de la fecha del embarazo (preconcepción) hasta 6 meses de seguimiento después del parto (período posparto). Se examinaron las condiciones comórbidas antes de la concepción y el posparto, incluidas la ansiedad y la depresión. La recaída moderada/grave se definió como una hospitalización relacionada con la EM o una visita ambulatoria y un reclamo dentro de los 7 días posteriores a la visita con esteroides o recambio plasmático total.

Resultados: Un total de 944 pacientes (edad media [desviación estándar], 32,4 [5,0] años) fueron elegibles; 688 (73%) estaban asegurados comercialmente y 256 (27%) recibían Medicaid. En comparación con los pacientes con seguro comercial, el uso de DMT  fue menor entre los pacientes de Medicaid 6 meses antes de la concepción (25,4% frente a 40,4%; p <0,001), con patrones similares observados tanto durante el embarazo como durante el posparto. En general, la prevalencia del uso de DMT disminuyó drásticamente durante el embarazo, del 36,3% de las pacientes en los 6 meses previos a la concepción al 17,9%, 5,3% y 5,8% en los trimestres 1, 2 y 3, respectivamente. La utilización de DMT posparto aumentó al 20,9% entre los 0 y 3 meses y al 24,4% entre los 4 y 6 meses. De todos los pacientes en el período previo a la concepción, los DMT utilizados con mayor frecuencia fueron Acetato de Glatiramero (14,3%), Dimetil fumarato (6,0%), Interferón (5,2%) y Natalizumab (4,9%). Debido al pequeño tamaño de la muestra, la información fue limitada para los anti-CD20 y el alemtuzumab. La proporción de pacientes con alguna recaída moderada/grave disminuyó durante el embarazo (antes de la concepción, n = 82 [8,7%]; embarazo, n = 25 [2,6%]), pero aumentó después del parto (n = 94 [10,0%]). De las 889 pacientes que suspendieron la DMT durante el embarazo, el riesgo de recaídas posparto fue menor en las pacientes que reanudaron la DMT posparto (10/192) que en las pacientes que no lo hicieron (76/697) (5,2 % frente a 10,9 %; odds ratio, 0,455 [intervalo de confianza del 95% 0,216-0,860], p = 0,018). Los casos de depresión y ansiedad posparto fueron significativamente menores en pacientes con seguro comercial que en pacientes con Medicaid (depresión posparto, 13,7% frente a 27,0%, p <0,01; ansiedad posparto, 16,3% frente a 30,5%, p <0,01).

Conclusión: la utilización de DMT disminuyó drásticamente durante el embarazo; aumentó gradualmente después del parto, pero se mantuvo por debajo del uso previo al embarazo. La proporción de pacientes con EM que experimentaron una recaída moderada/grave y el número de recaídas disminuyeron durante el embarazo, pero aumentaron después del parto. El reinicio de DMT durante el período posparto se asoció con un menor riesgo de recaídas, lo que respalda el papel del reinicio temprano de DMT después del parto.

Cognición comprometida en NMOSD o MOGAD?

A pesar del creciente número de investigaciones en poblaciones con NMOSD y MOGAD, faltan investigaciones sobre las alteraciones cognitivas y su relevante papel en el compromiso y discapacidad. A continuación una mini revisión del tema y posteriormente el articulo a discutir sobre la prevalencia de compromiso cognitivo en pacientes con NMOSD y MOGAD.

El Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica  (NMOSD) es una astrocitopatía desmielinizante del sistema nervioso central. 

• Siendo las manifestaciones clínicas con mayor afectación y presentación con cuadros de neuritis óptica y lesiones medulares, también se acompaña de síntomas neuropsiquiátricos como ansiedad, dolor, fatiga y depresión (Shi Z et al. J Neuroimmunol 2016).
• La mayoría de los pacientes con NMOSD siguen un curso de acumulación temprana de discapacidad debido a recaídas frecuentes y potencialmente graves. En los últimos años, se ha prestado cada vez más atención a la prevalencia y el patrón de deterioro cognitivo en pacientes con NMOSD, ya que es un síntoma subestimado pero incapacitante con una descripción imprecisa (Eizaguirre  MB et al. Mult Scler Relat Disord 2017).
• La frecuencia de deterioro cognitivo varía sustancialmente entre los estudios, oscilando entre el 3% y el 75% con una prevalencia de 44% (Moghadasi AN et al. Mult Scler Relat Disord 2021).
• Se informado en estudios  que los volúmenes del hipocampo son menores en los pacientes con NMOSD en comparación con los controles sanos (LiuY et al, Neurology 2015). Adicionalmente, alrededor de la mitad a dos tercios de los pacientes con NMOSD con lesiones cerebrales presentan deterioro cognitivo. Los procesos cognitivos como la memoria, la velocidad de procesamiento, la función ejecutiva, la atención y la fluidez verbal se ven predominantemente afectados (Vanotti S et al. Arq Neuropsiquiatri 2013, Moore P et al J Neurol Sci 2016).
• Un dato a tener en cuenta es la descripcion de progresión silenciosa en la  atrofia cerebral que se documentado en pacientes con AQP4 + NMOSD, como sucede en  pacientes con Esclerosis Múltiple, incluso en los casos apareados clínicamente inactivos (Masuda H et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021).
• Otro estudio  documento neurodegeneración subclínica por tomografía de coherencia óptica en pacientes con AQP4 + NMOSD. Por lo tanto, la neurodegeneración subclínica puede ocurrir no solo en la retina, sino también en el cerebro en pacientes con AQP4 + NMOSD (Pisa M et al. Mult Scler 2020).
• La degeneración retrógrada subclínica podría ser la explicación de la atrofia cerebral apreciadas  en pacientes con AQP4 + NMOSD.

Enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del SNC asociada a anticuerpos MOG

• En el MOGAD posterior al ataque, aproximadamente entre el 40% y el 50% de los pacientes con MOGAD mantienen un curso monofásico, mientras que entre el 50% y el 60% de los casos experimentan recaídas de la enfermedad (Lopez S et al. JAMA Neurol 2018, Cobo-Calvo A et al. Neurology 2018). La persistencia de la positividad sérica de MOG-IgG después del primer ataque aumenta la probabilidad de recaídas posteriores, aunque también se pueden observar recaídas en una minoría de pacientes que se vuelven seronegativos. Además, muchos pacientes que son persistentemente positivos pueden permanecer monofásicos y, por lo tanto, no es posible una predicción exacta del curso de la enfermedad en el momento de la presentación basándose en los títulos de MOG-IgG. Una característica importante en MOGAD, resulta de las lesiones en resonancia magnética (MRI), la cual  es la tendencia a resolverse completamente después de los ataques agudos, lo que resulta en una normalización completa de la MRI del cerebro y/o la columna en 50 a 80% de los casos (Sechi E. et al, Neurology 2021, Cacciaguerra L et al Neurology 2024). Esto representa una diferencia importante con respecto a AQP4-IgG+NMOSD y Esclerosis Multiple, donde la resolución completa de la lesión es extremadamente rara. 
• De manera similar, la aparición de nuevas lesiones T2 asintomáticas es rara en MOGAD (aproximadamente el 3 % de los casos), lo que sugiere ausencia de actividad de la enfermedad entre ataques .

A diferencia de AQP4-IgG+NMOSD y Esclerosis Multiple, en MOGAD, se sabe poco sobre las secuelas cognitivas. 

• Se ha descrito en publicaciones de un numero reducido de pacientes MOGAD, donde la poblacion pediatrica de MOGAD con recaída demostró habilidades de razonamiento reducidas y un tiempo de respuesta general más lento, en relación con los controles (Fabri T. et al. Mult Scler Relat Disord 2022), en otro estudio se documento que cerca del  44 % de pacientes MOGAD  clínicamente mostraba un deterioro cognitivo, con mayor frecuencia en el nuevo aprendizaje y la función ejecutiva (Xiooyang L et al. Neurology 2023).
• Aproximadamente el 60% de los pacientes adultos desarrollan déficits neurológicos permanentes, incluidos síntomas motores y visuales y alrededor del 50% de los niños con MOGAD recurrente y afectación cerebral desarrollan problemas cognitivos (Hacohen Y et al. JAMA Neurol 2018).

A continuacion una  revisión actualizada sobre los  resultados cognitivos y psicopatológicos del desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD).

 

Mult Scler Relat Disord . 2024 doi: 10.1016/j.msard.2024.105596.

Cognitive and psychopathological features of neuromyelitis optica spectrum disorder and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: A narrative review

Características cognitivas y psicopatológicas del desorden  espectro de la neuromielitis óptica y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina: una revisión narrativa

 

Christina Kazzi, Rubina Alpitsis, Terence J O'Brien, Charles B Malpas, Mastura Monif

Abstract

Los médicos son cada vez más conscientes de las consecuencias cognitivas y psicopatológicas de las enfermedades neurológicas, que antes se pensaba que se manifestaban únicamente con alteraciones motoras y sensoriales. En particular, el perfil cognitivo de la esclerosis múltiple está ahora bien caracterizado. Se están realizando esfuerzos similares para caracterizar mejor el perfil cognitivo de otros trastornos autoinmunes desmielinizantes inflamatorios del sistema nervioso central. Esta revisión analiza la comprensión actual de las características cognitivas y psicológicas del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD). El análisis detallado de las secuelas cognitivas de las afecciones anteriores no sólo puede ayudar a comprender la patogénesis de la enfermedad, sino que también puede guiar el manejo adecuado de los síntomas y, en consecuencia, mejorar la calidad de vida y los resultados a largo plazo de estos pacientes. Esta revisión narrativa también identificará lagunas en la investigación y proporcionará recomendaciones para direcciones futuras en el campo.