A diferencia de la EM, en la que ocurre un proceso neurodegenerativo en paralelo con la actividad inflamatoria desde el inicio de la enfermedad, generando incremento en la tasa de atrofia cerebral y medular, fenomeno que esta incluso presente desde las primeras manifestaciones de la enfermedad (Perez-Miralles F et al. Mult Scler 2013, Daltonn CM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, Bischof A et al. ACTRIMS 2022 CE2.2) y acumulación progresiva de discapacidad en las etapas posteriores, aun independiente de actividad clinica de recaidas (Müller KJ et al. JAMA Neurol 2023). A diferencia de Esclerosis Multiple, las patologias desmielinizantes tipo NMOSD o MOGAD se conceptualizan actualmente como trastornos puramente recurrentes, con estabilidad clínica y radiográfica entre recaídas (Wingerchuk DM et al., Neurology 2007, Al-Ani A et al. J Neurol 2023).
El enfoque de tratamiento agudo para los ataques de MOGAD se basa en la experiencia adquirida en estudios de NMOSD con EM y AQP4-Ab positivos, así como en estudios observacionales retrospectivos realizados en cohortes relativamente pequeñas de pacientes con MOGAD (Whittam DH et al. J Neurol 2020,Lotan I et al. Mult Scler 2023).
El uso de metilprednisolona intravenosa (IVMP) es el tratamiento más común utilizado como tratamiento de primera línea para los ataques agudos en pacientes con MOGAD, que requiere por lo generalmente de continuacion con prednisona oral en retiro gradual. Se ha recomendado una reducción gradual de los corticosteroides basándose en estudios observacionales. El grupo de estudio MOG de Australasia y Nueva Zelanda documento que las recaídas ocurrían comúnmente con dosis de <20 mg de prednisona por día en adultos y que una duración del tratamiento inferior a 3 meses se asociaba con un riesgo dos veces mayor de recaídas, en comparación con pacientes tratados durante más tiempo (Ramanathan S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018). Otro estudio realizado en China demostró que la reducción gradual o la interrupción temprana de los esteroides orales dentro de los 30 días tuvo como resultado una recaída en el 59% de los pacientes (Song H, et al. J Ophthalmol. 2019). Por esto y otros estudios , se recomienda una reducción gradual prolongada de los esteroides con el fin de reducir la posibilidad de recaídas tempranas y proporcionar una buena opción de mantenimiento, con una estrecha vigilancia durante y después de la interrupción de los esteroides.
- En algunos casos, el tratamiento inicial con corticosteroides puede ser la única terapia necesaria después de un primer ataque de MOGAD. Un subgrupo de pacientes con MOGAD puede permanecer libre de recaídas sin inmunoterapia durante mucho tiempo después del tratamiento inicial con esteroides o solo experimentar una recaída después de muchos años.
- En pacientes que presentan ataques graves, como pérdida visual completa, parálisis grave o encefalopatía que requieren ingreso en cuidados intensivos, y que no mejoran después de la IVMP, normalmente se justifica un tratamiento escalonado. Las opciones de tratamiento escalonado incluyen recambio plasmático terapéutico (TPE), inmunoadsorción (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o TPE seguida de IVIG. Aunque está respaldado por una justificación teórica de eliminar y/o neutralizar los anticuerpos sistémicos responsables del proceso patogénico, la evidencia que respalda la utilidad terapéutica de estos tratamientos en MOGAD es limitada.
- La mejor terapia de mantenimiento para los pacientes con MOGAD sigue siendo un tema de debate continuo, particularmente considerando que aproximadamente el 50% de los pacientes con MOGAD presentan enfermedad monofásica y es posible que no requieran inmunosupresión a largo plazo. Desafortunadamente, es difícil predecir si un paciente recién diagnosticado está destinado a desarrollar un curso recurrente. Se encontró que la seropositividad longitudinal de MOG-IgG estaba asociada con la recaída de MOGAD, pero muchos de los pacientes que siguen siendo seropositivos no recaen. Aproximadamente el 25% de los pacientes con MOGAD se volverán seronegativos y es más probable que padezcan enfermedad monofásica (Oliveira LM et al. Mult Scler 2019, Cobo-Calvo A, et al. Ann Neurol 2021). Además, los hallazgos de Cobo-Calvo, sugieren que los adultos tienen un mayor riesgo de recaída y pueden experimentar peores resultados clínicos que los niños.
La decision del tipo de tratamiento de mantenimiento para el MOGAD recurrente sigue siendo objeto de controversia y se ha extrapolado de estudios de NMOSD . Esto no es ideal debido a las diferencias bien descritas en fisiopatología, demografía, gravedad y pronóstico entre las dos entidades patológicas. Las terapias de mantenimiento comunes empleadas pueden incluir esteroides orales, azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo (MMF) y terapia monoclonales biológica dirigidos a las células B, como rituximab (RTX) y tocilizumab, todos los cuales se han empleado en NMOSD, además a IVIG de mantenimiento, que no es un tratamiento común para NMOSD.
A continuacion un reciente estudio, de una gran cohorte de pacientes con MOGAD, donde se realizo un seguimiento a la efectividad de los tratamientos: prednisona, MMF, IVIG y depleción de células B (BCD). Determinaron los autores, los índices de tasas de incidencia (IRRs), las tasas de recaída anualizadas (ARR) y las probabilidades de ausencia de recaída para todas las terapias. Los pacientes fueron seguidos durante varios años, se analizaron más de 400 recaídas y el número de pacientes y años-paciente en diversos tratamientos fue significativamente mayor que el de estudios anteriores. Además, se consideró el tratamiento combinado, la monoterapia y la dosis óptima.
Mult Scler. doi: 10.1177/13524585241226830.
Effectiveness of immunotherapies in relapsing myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease
Efectividad de las inmunoterapias en la enfermedad recurrente asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina
Philippe Antoine Bilodeau, Anastasia Vishnevetsky, Negar Molazadeh, Itay Lotan, Monique Anderson, Gabriela Romanow, Rebecca Salky, Brian C Healy, Marcelo Matiello, Tanuja Chitnis, Michael Levy
Abstract
Antecedentes: la enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD) puede causar neuritis óptica, mielitis transversa o encefalomielitis aguda diseminada (ADEM). La inmunoterapia se utiliza a menudo para la enfermedad recurrente, pero existe variabilidad en las decisiones de tratamiento.
Objetivo: El objetivo fue determinar las tasas de recaída anualizadas (ARR) y los índices de tasas de incidencia (IRRs) en comparación con las probabilidades previas al tratamiento y de ausencia de recaída entre pacientes que reciben esteroides, depleción de células B (BCD), inmunoglobulina intravenosa (IVIG), y micofenolato de mofetilo (MMF).
Métodos: Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con MOGAD recidivante tratados en Mass General Brigham. Se calcularon las ARR y las IRRs en comparación con el tratamiento previo, y la probabilidad de ausencia de recaída y el odds ratio para la ausencia de recaída en comparación con prednisona.
Resultados: Un total de 88 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. La ARR con IVIG fue de 0,13 (intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,06-0,27) y la probabilidad de ausencia de recaída después de al menos 6 meses de tratamiento fue del 72 %. La ARR con BCD fue de 0,51 (IC del 95 % = 0,34-0,77) y la probabilidad de ausencia de recaída fue del 33 %. La ARR del MMF fue de 0,32 (IC del 95 % = 0,19-0,53) y la probabilidad de ausencia de recaída fue del 49 %. En la enfermedad de inicio pediátrico, el MMF tuvo las ARR más bajas (0,15; IC del 95 % = 0,07-0,33).
Conclusión: La IVIG tuvo las ARR y IRRs más bajas en comparación con el tratamiento previo y el odds ratio de libertad de recaída más alto en comparación con la prednisona, mientras que BCD tuvo la más baja. En MOGAD de inicio pediátrico, el MMF tuvo las ARR más bajas
Desde su descripción inicial, se han propuesto varios tratamientos para MOGAD, que incluyen inmunoglobulina intravenosa (IGIV), rituximab, micofenolato de mofetilo (MMF), azatioprina (AZA) y tocilizumab. Una encuesta internacional informó que AZA (30,8%), micofenolato (25,0%) y rituximab (17,3%) fueron los tratamientos más utilizados y el tratamiento con inmunosupresión reduce el riesgo de futuras recaídas. Varios estudios pequeños han informado éxitos con IVIG, MMF, rituximab y tocilizumab. Un gran estudio internacional demostró que rituximab reduce las tasas de recaída en un 63% cuando se usa en primera línea y conduce a la ausencia de recaídas en el 52,5% de los pacientes después de una mediana de 12,1 meses.
Un estudio reciente informó una mayor eficacia con IVIG 2 g/kg mensualmente en comparación con otros regímenes de tratamiento con IVIG. La mayoría de estos estudios estuvieron limitados por un pequeño número de pacientes y la variabilidad en los criterios y definiciones de inclusión.
Métodos
Cohorte de estudio
Análisis retrospectivo de las recaídas de MOGAD entre 1981 y 2022 en el Hospital General de Massachusetts y el Hospital Brigham and Women's. Los pacientes fueron incluidos si tenían una prueba MOG IgG positiva y cumplían con los criterios de diagnóstico MOGAD 2023. Los puntos de corte para positivo alto y bajo positivo se determinaron según las pautas de ensayo individuales. Para el ensayo de células vivas de Mayo, c títulos positivos incluidos ⩾ 1:100, mientras que títulos positivos bajos incluyeron títulos de 1:20 a 1:40. Para el ensayo basado en células fijas (ARUP, Athena, Quest), los títulos positivos claros incluyeron títulos de ⩾1:100, mientras que los positivos bajos incluyeron títulos de 1:10 a 1:100
Definiciones de recaída. Las recaídas se definieron como nuevos síntomas/signos del sistema nervioso central (SNC) compatibles con una manifestación conocida de MOGAD y que duran más de 24 horas. Se excluyó el empeoramiento transitorio debido a otras causas.
Definiciones de tratamiento. La monoterapia se definió como un único tratamiento inmunomodulador y no se consideró el arrastre de inmunoterapias anteriores.
- El tiempo que el paciente tomó prednisona incluyó el tiempo en que la dosis de prednisona se mantuvo en 10 mg o más. Los pacientes que recibieron BCD se incluyeron si completaron al menos la dosis de carga inicial. La dosis de rituximab fue de 1.000 mg cada 6 meses.
- Se incluyeron las recaídas con BCD si ocurrieron más de 1 mes después de la dosis inicial.
- La dosis óptima de MMF se definió como una dosis de al menos 1000 mg/m2, o un recuento absoluto de linfocitos inferior a 1500/μL.
- Se incluyeron las recaídas de MMF con la dosis óptima si ocurrieron después de al menos 3 meses de tratamiento, mientras que todas las recaídas durante la dosis final de MMF se consideraron para el tratamiento total.
- La dosis óptima de IVIG se definió como 2 g/kg mensualmente.
- Libre de recaídas se definió como no haber tenido recaídas en una terapia después de al menos 6 meses de tratamiento.
Resultados
- Se identificaron un total de 145 pacientes. Se incluyeron en el análisis un total de 88 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión.
- Hubo un total de 442 recaídas en la cohorte: 42 recaídas con prednisona, 24 recaídas con IVIG, 114 recaídas con BCD y 54 recaídas con MMF. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 6,9 años (IQR = 4,0–11,9) para el inicio en adultos y de 6,3 años (IQR = 3,4–12,1) para el inicio pediátrico. La mayoría de los pacientes no tenían bandas oligoclonales. Los pacientes con MOGAD de inicio pediátrico fueron seguidos durante más tiempo que los pacientes con inicio en adultos. La mayoría de los pacientes fueron evaluados mediante un ensayo basado en células vivas.
Discusión
- En la cohorte multicéntrica de 88 pacientes con MOGAD recurrente atendidos entre 1981 y 2022, el tratamiento con IVIG se asoció con la ARR más baja (0,13) y la probabilidad más alta de ausencia de recaída (72%).
- El MMF tuvo el segundo ARR más bajo (0,32) y la segunda probabilidad más baja de ausencia de recaída (49%). BCD tuvo la ARR más alta (0,54) y la probabilidad de ausencia de recaída más baja (33%).
- El uso de IVIG 2 g/kg mensual (IVIG óptima) se asoció con una ARR aún menor (0,00) y una mayor probabilidad de ausencia de recaída (85%). El MMF disminuyó significativamente la tasa de recaída, pero la probabilidad de ausencia de recaída fue menor que la de la IVIG.
- El MMF fue el tratamiento más eficaz en el MOGAD de inicio pediátrico
- En todos los grupos, BCD fue consistentemente inferior tanto a MMF como a IVIG. La probabilidad de ausencia de recaída con rituximab fue menor en nuestra cohorte (33%) que lo informado en un metanálisis reciente (55%, n = 238), a pesar de el hecho de que era más probable que se utilizara en primera línea.
Existen varias limitaciones para este estudio retrospectivo. En primer lugar, el hecho de que muchos pacientes estuvieran recibiendo terapias múltiples y superpuestas puede complicar la atribución de resultados a un tratamiento específico, haciendo difícil distinguir los efectos del tratamiento individual de los posibles efectos sinérgicos entre terapias y los efectos de arrastre de tratamientos anteriores. Otro factor que pudo influir es que se consideró que los pacientes tomaban prednisona si tomaban 10 mg o más de forma crónica; en consecuencia, probablemente se subestimó la eficacia de dosis más altas de prednisona.
En conclusión, en esta estudio los pacientes con MOGAD con un largo tiempo de seguimiento mostró que todos los tratamientos analizados redujeron las tasas de recaída en comparación con el grupo previo al tratamiento. IVIG tuvo la ARR y la IRRs más bajas, mientras que BCD tuvo la más alta. En el MOGAD de inicio pediátrico, el MMF tuvo la ARR y la IRRs más bajas, pero la interpretación está limitada por el pequeño número de pacientes.
La IVIG y el micofenolato podrían considerarse en el tratamiento de MOGAD recurrente.
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Dr. Carlos Navas
Neurología Clínica Universitaria Colombia
Hospital San Jose Centro
Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
Inmunonutrición
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