Another promising immunosuppressant for NMOSD.... Tacrolimus / Otro prometedor inmunosupresor para la NMOSD.. Tacrolimus

Structure of tacrolimus

Nervous tissue damage in neuromyelitis optica (NMO) is mediated by anti-aquaporin (AQP)-4 antibodies with activated complements. Patients with NMO require long-term immunosuppressive therapy, to reduce or prevent relapses.

In patients with NMOSDs, disability is attack related because each disease relapse causes an accumulation of disability. Within 5 years of the disease onset, half of the individuals diagnosed as having neuromyelitis optica require the use of a wheelchair or become functionally blind (Iorio R etal. Clin Exp Neuroimmunol. 2014) For this reason, the main goal of NMOSD therapy is to prevent disease relapses. 

Rituximab used as first-line therapy, especially when a systematic maintenance regimen is followed. 

Sci Rep. 2017 Apr 11;7(1):831. doi: 10.1038/s41598-017-00860-y.

Efficacy and safety of tacrolimus treatment for neuromyelitis optica spectrum disorder.

Chen B, Wu Q, Ke G, Bu B.

In this paper, the author conducted a retrospective study in 25 NMOSD patients who were treated with tacrolimus. They found in this retrospective cohort study provided the fact that tacrolimus alone or in combination with oral prednisone could significantly reduce the relapse rate (2.9 vs 0.4; P < 0.001) and improve disability (4.5 vs 2.3; P = 0.001) for a considerable duration. Meanwhile, the drug was also well tolerated and relatively easily accessible. 18 of 25 patients (72%) were relapse-free after tacrolimus treatment, and 96% had improved or maintained disability, although this analysis was performed in a relatively small number of patients.

Relapses in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) Before and A er Tacrolimus Treatment. Figure dipicts relapses before and a er treatment with tacrolimus in 25 NMOSD patients, showing a signi cant reduction in relapse rate (86.2%), with only 1 death. Each row of symbols on the y-axis represents a patient. All the patients were prescribed tacrolimus at time 0. First attack. Relapses. Last follow-up. Death.

It shows, like many other papers, the lack of efficacy of the use of azathioprine. In this study, a tendency that azathioprine was inferior to tacrolimus in the achievement of the state of relapse-free (48% vs 72%). Azathioprine exhibited a significantly lower rate of improvement of neurological disability relative to tacrolimus (62% vs 96%; P = 0.003). Also, azathioprine therapy contributed to a higher occurrence of a severe adverse event (24%) than tacrolimus treatment (4%).

Like other studies, one of the problems of tacrolimus it may take several months to exert therapeutic effects in some cases, make susceptible to relapses in the first months of the initiation of tacrolimus treatment.

Coincides like the authors, strongly recommend that the patients who are diagnosed with NMOSD should be treated with immunosuppressant as soon as possible, in consensus with the study by Jiao Y et al. JAMA Neurology) , which suggested that early initiation of immunotherapy may lead to a more favorable motor outcome. 

Previously, of this paper, ( Tanaka M , et al . Mult Scler. 2015 )  another retrospective cohort study of combination therapy with PSL and tacrolimus for preventing relapses in patients with NMO-related disorders, they analyzed 35 patients, that was treated with 15–60 mg/day of oral prednisolone (PSL) (mean ± standard deviation, 26.9 ± 11.6 mg/day) as induction therapy. Tacrolimus was orally administered >1 h before dinner. The dosage was adjusted to maintain a trough blood concentration of 3–7 ng/ml. Five patients were treated with PSL alone for an average of 44 months with a final dose of 3–10 mg/day (mean, 5.8 mg/day). After PSL induction therapy, 14 and 16 patients also received AZP (100 mg/ day) and tacrolimus, respectively. The duration of treatment with tacrolimus was 2–44 months (17.0 ± 12.4 months; median, 12 months). Of the 25 patients treated with tacrolimus at 1–6 mg/day (3.6 ± 1.5 mg/day; median, 3.0 mg/day), only two relapsed, after 5 and 12 months, because of low serum concentrations. Adverse effects occurred in two of 25 patients (diabetes mellitus and cholangitis).

We must wait, more studies, with more numbers of patients, but tacrolimus seems like another promising immunosuppressant for NMOSD.

Structure of tacrolimus

El daño del tejido nervioso en la neuromielitis óptica (NMO) está mediado por anticuerpos anti-aquaporina (AQP) 4 y activación del complemento. Los pacientes con NMO requieren terapia inmunosupresora a largo plazo, para reducir o prevenir las recaídas.

En los pacientes con NMOSD, la discapacidad está relacionada con el ataque, dado que cada recaída de la enfermedad, provoca una acumulación de discapacidad. A los 5 años de la aparición de la enfermedad, la mitad de los individuos diagnosticados con neuromielitis óptica requieren el uso de una silla de ruedas o presentan ceguera funcional (Iorio R etal. Clin Exp Neuroimmunol. 2014) Por esta razón, el objetivo principal de la terapia con NMOSD es prevenir las recaídas de la enfermedad.

Rituximab es utilizado como terapia de primera línea, especialmente cuando se sigue un régimen de mantenimiento sistemático.

Sci Rep. 2017 Apr 11;7(1):831. doi: 10.1038/s41598-017-00860-y.

Efficacy and safety of tacrolimus treatment for neuromyelitis optica spectrum disorder.

Chen B, Wu Q, Ke G, Bu B.

En este trabajo, el autor realizó un estudio retrospectivo en 25 pacientes con NMOSD tratados con tacrolimus.

En este estudio retrospectivo de cohorte se encontró que el tacrolimus solo o en combinación con la prednisona oral podría reducir significativamente la tasa de recaídas (2,9 vs 0,4, P <0,001) y mejorar la discapacidad (4,5 vs 2,3; P = 0,001). El fármaco fue bien tolerado y relativamente fácilmente accesible. 18 de los 25 pacientes (72%) estaban libres de recaídas después del tratamiento con tacrolimus y el 96% habían mejorado o mantenido la discapacidad, aunque este análisis se realizó en un número relativamente pequeño de pacientes.

Relapses in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) Before and A er Tacrolimus Treatment. Figure dipicts relapses before and a er treatment with tacrolimus in 25 NMOSD patients, showing a signi cant reduction in relapse rate (86.2%), with only 1 death. Each row of symbols on the y-axis represents a patient. All the patients were prescribed tacrolimus at time 0. First attack. Relapses. Last follow-up. Death.

Como muchos otros estudios, demostró la falta de eficacia del uso de azatioprina. En este estudio, la azatioprina fue inferior al tacrolimus en el logro del estado de libre de recaída (48% vs 72%). La azatioprina mostró una tasa significativamente menor de mejoría de la discapacidad neurológica en relación con tacrolimus (62% vs 96%, P = 0,003). Además, la terapia con azatioprina contribuyó a una mayor incidencia de un evento adverso grave (24%) que el tratamiento con tacrolimus (4%).

Al igual que otros estudios, uno de los problemas del tacrolimus fue tomar varios meses para ejercer efectos terapéuticos, lo que hace susceptible a recaídas en los primeros meses de la iniciación del tratamiento con tacrolimus.

Coincidentes como los autores, se recomienda que los pacientes diagnosticados con NMOSD deben ser tratados con inmunosupresores tan pronto como sea posible, en consenso con el estudio de Jiao Y et al. , que sugiere que el inicio temprano de la inmunoterapia puede conducir a un cuadro de mayor favorabilidad motora.

Otro estudio previo, ( Tanaka M , et al . Mult Scler. 2015 ), con relación a tacrolimus y NMO, estudio de tipo retrospectivo, cohorte de terapia combinada con PSL y tacrolimus para prevenir recaídas en pacientes con trastornos relacionados con NMO, analizando 35 pacientes tratados con 15-60 mg / día de prednisolona oral (PSL) (media ± desviación estándar, 26,9 ± 11,6 mg / día) como terapia de inducción. El tacrolimus se administró por vía oral> 1 h antes de la cena. La dosificación se ajustó para mantener una concentración de sangre de 3-7 ng / ml. Cinco pacientes fueron tratados con PSL sola durante un promedio de 44 meses con una dosis final de 3-10 mg / día (media, 5,8 mg / día). Después de la terapia de inducción PSL, 14 y 16 pacientes también recibieron AZP (100 mg / día) y tacrolimus, respectivamente. La duración del tratamiento con tacrolimus fue de 2-44 meses (17,0 ± 12,4 meses, mediana, 12 meses). De los 25 pacientes tratados con tacrolimus a 1-6 mg / día (3,6 ± 1,5 mg / día, mediana, 3,0 mg / día), sólo dos recayeron, después de 5 y 12 meses, debido a las bajas concentraciones séricas. Se produjeron efectos adversos en dos de los 25 pacientes (diabetes mellitus y colangitis).

Debemos esperar, más estudios, con más número de pacientes, pero el uso  tacrolimus podria ser otro inmunosupresor prometedor para la NMOSD.