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| Imagen Dr Fox 2020 |
Durante los últimos años, ha habido una evolución en varios conceptos clave de la fisiopatología inmunitaria de la Esclerosis Múltiple , asociado a incremento del arsenal terapéutico. Esta evolución de conceptos implica un cambio de la visión tradicional de que la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple está en gran medida mediada por células T a la visión de que las recaídas de la Esclerosis Múltiple implican interacciones bidireccionales clave entre varios tipos de células inmunitarias, incluidas las células B, tanto en la periferia como en el SNC (Michel L, Front Immunol. 2015, Baecher-Allan C, Neuron 2018).
Este marco conceptual actualizado de la inmunología celular subyacente a la actividad de la Esclerosis Múltiple se produjo después de la demostración de la gran eficacia de las terapias selectivas de depleción de células B (como los anticuerpos monoclonales anti-CD20), que señalan el papel clave de las células B en el desencadenamiento, actividad y progresión de la enfermedad de Esclerosis Múltiple.
Entre las terapias desarrolladas que median la depleción de las células B, están los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como rituximab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab, los cuales han presentado resultados positivos en los estudios de investigación en Esclerosis Múltiple (Hauser SL, et al N Engl J Med 2008, Montalban X, et. al. N Engl J Med 2017, Hauser SL, et al. N Engl J Med 2020, Steinman L et al. N Engl J Med 2022). La demostración de la gran eficacia y el buen perfil de seguridad de estas terapias selectivas de depleción de células B ha contribuido significativamente a ampliar el escenario terapéutico para tratar a los pacientes con EM.
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-CD20 se pueden dividir en mAbs tipo 1 y 2 según su mecanismo de acción Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab y Ublituximab son mAb IgG1 tipo 1 que usan mecanismos efectores una combinación de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis, mediadas principalmente por la molécula del receptor de fragmentos cristalizables (Fc) FcγRIIIa. (Teeling J. et al. J Immunol 2006).
Ofatumumab demuestra mayor eficacia en la inducción de CDC que Rituximab,Ocrelizumab y Ublituximab. Ocrelizumab y Ublituximab son más efectivos para inducir ADCC que Rituximab en base a su mayor afinidad por FcγRIIIa, y esto puede conducir a una depleción de células B más efectiva con Ocrelizumab y Ublituximab que con Rituximab, especialmente en pacientes que expresan una variante de baja afinidad de FcγRIIIa. Los mAbs anti-CD20 de tipo 2 dependen principalmente de la inducción directa de la muerte celular para depleción de las células CD20, pero también pueden inducir ADCC y fagocitosis.(Klein C, et al. MAbs. 2013).
Varios ensayos clínicos han demostrado que estos tratamientos son seguros y efectivos en la EM; sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha comparado directamente dos anticuerpos anti-CD20 diferentes. En ausencia de dicho estudio, es imposible sacar conclusiones definitivas sobre la seguridad o eficacia relativa de cualquier tratamiento en particular. Mientras tanto, se puede realizar análisis estadísticos de los ensayos existentes para obtener obtener un panorama basado aproximado.
Un reciente metaanálisis (Asha MZI, et al. IBRO Neurosci Rep. 2021), sobre el papel de los los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como rituximab, ocrelizumab y ofatumumab, incluyeron a 3938 pacientes con Esclerosis Múltiple Recaída Remisión. Alrededor de dos tercios de los participantes del ensayo eran mujeres, y la edad promedio en los ensayos fue entre los 30 y los 40 años.
Los resultados mostraron que los diversos anticuerpos anti-CD20 redujeron significativamente el riesgo de recaídas, en comparación con el placebo o los medicamentos (Interferón Beta 1-a, Teriflunomida). La estimación de la tasa anual de recaídas fueaproximadamente un 44 % más baja con Ocrelizumab vs Interferón beta-1a, y aproximadamente un 55 % más baja con Ofatumumab vs Teriflunomida.
Los análisis de seguridad no mostraron diferencias en el riesgo de efectos secundarios adversos con los diferentes medicamentos (rituximab, ocrelizumab y ofatumumab).
El resultado del metaanálisis no identifico diferencias significativas entre los tres medicamentos biológicos en términos de resultados de eficacia y seguridad.
Los investigadores notaron que su análisis estuvo limitado por la pequeña cantidad de ensayos, la mayoría de los cuales se llevaron a cabo durante un período de tiempo relativamente corto.
Dado el papel central de las células B en la patogénesis de la Esclerosis Múltiple, actualmente se están investigando nuevas estrategias terapéuticas dirigidas contra las células B:
anti-CD19, un miembro de la superfamilia de Ig, participa en la transducción de señales después de la activación del receptor de células B y representa uno de los principales reguladores de la activación de las células B y la inmunidad humoral. CD19 se expresa más ampliamente en células de linaje B ya que, a diferencia de CD20, también se expresa en células pro-B, plasmablastos y células plasmáticas productoras de Ig. Las terapias anti-CD19 producen una depleción de células B más duradera y una marcada disminución en las concentraciones de Ig (Chen D, et al. J Clin Med. 2016).
Entre los diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD19, el Inebilizumab es un anticuerpo anti-CD19 afucosilado y modificado por glicoingeniería que tiene una alta afinidad por FcyRIIA y causa la depleción de células B a través de ADCC. Actualmente en estudio para Esclerosis Múltiple.
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una quinasa citoplasmática que se expresa en las células del linaje hematopoyético, a excepción de las células T, las células asesinas naturales (NK) y las células plasmáticas, y contribuye a la transducción de señales del receptor de células B (BCR) al PI3K, Vías MAPK y NF-κB, regulando así la supervivencia, activación, proliferación y diferenciación de células B a células plasmáticas. (Torke S, et al. Expert Opin Investig 2020). Se han propuesto varios inhibidores de BTK para el tratamiento de Esclerosis Múltiple (Navas C. Mult Scler 2022)
A continuación, en MSJ, en su sección de controversias en Esclerosis Múltiple, este mes (online) el tema trata si los diferentes Mabs anti-CD20 tienen eficacia y riesgo similar, excelentes argumentos de discusión en ambos extremos de la controversia:
All anti-CD20 monoclonal antibodies have similar efficacy and risks: No
- Finn Sellebjerg
- Jeppe Romme Christensen
El articulo muestra la evidencia de diferencias sustanciales en los efectos de los diferentes mAb anti-CD20, siendo probable que estas diferencias se traduzcan en disimilitud de riesgos de efectos secundarios y, posiblemente, en la efectos clínicos del tratamiento.
All anti-CD20 monoclonal antibodies have similar efficacy and safety risks: Yes
- Bruce AC Cree
Concluye: los resultados similares clínicos y en resonancia que arrojan los estudios fase III de los 3 MAbs anti CD20 (ocrelizumab, ofatumumab, ublituximab). Los datos de la fase III para rituximab no están disponibles; sin embargo, apunta el Dr. Cree que el uso clínico generalizado de este producto en Suecia es coherente con un beneficio clínico que puede ser comparable al de otros productos. “Por lo tanto, la diferencia en el uso clínico de estos medicamentos se basará en las vías de administración, la duración de la infusión, la necesidad de premedicaciones concomitantes y el acceso al tratamiento por parte del paciente y del proveedor”.
En nuestros países de LATAM, igualmente un tema prioritario a tener en cuenta es el acceso a estos productos por costo, situación analizada por un grupo en Colombia sobre dos de los Mabs anti-CD20:
Cost-utility analysis comparing ocrelizumab vs rituximab in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: The Colombian perspective
Navarro CE, Betancur JE, Porras-Ramírez A
Conclusiones
Ocrelizumab no fue un fármaco costo-efectivo comparado con rituximab para el tratamiento de pacientes con EMRR en Colombia.
Otro artículo reciente, sobre costo efectividad con relación con Mabs anti-CD20*, en este caso en Canadá
Pharmacoecon Open. 2022 Sep 15. doi: 10.1007/s41669-022-00363-1.
Moogeh Baharnoori, Virender Bhan, Fraser Clift , Kimberly Thomas, Soukaïna Mouallif , Nicholas Adlard, Philip Cooney, François Blanchette, Barkha P Patel, Daniel Grima
PMID: 36107307 DOI: 10.1007/s41669-022-00363-1
Resultados: Entre las terapias indicadas de primera línea para la EMRR, ofatumumab fue dominante (más efectivo, costos más bajos) sobre teriflunomida, interferones, dimetilfumarato y ocrelizumab. En comparación con el acetato de glatiramero y la mejor atención de apoyo, ofatumumab resultó en índices de costo-efectividad incrementales (ICER) de $ 24,189 dólares canadienses por año de vida ajustado por calidad (QALY) y $ 28,014 / QALY, respectivamente. Con un umbral de disposición a pagar de $50 000/QALY, ofatumumab tenía una probabilidad del 64,3 % de ser rentable. Entre las terapias de segunda línea (análisis de escenarios), ofatumumab dominó a natalizumab y fingolimod y resultó en una ICER de $50,969 versus cladribina.
Conclusiones: Ofatumumab es rentable frente a todos los comparadores y dominante frente a todos los DMT de primera línea actualmente aprobados y reembolsados para RRMS, excepto el acetato de glatiramero.
*estudio conto con financiamiento de la industria.
Dr. Carlos Navas
Neurología Clínica Universitaria Colombia
Hospital San Jose centro
