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Los síndromes inflamatorios desmielinizantes del SNC incluyen, además de la Esclerosis Múltiple (EM), diferentes enfermedades de carácter monofásico o recurrente, que incluyen Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) y encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Hoftberger R, Lassmann H. Handb Clin Neurol. (2017).
La diferenciación diagnóstica temprana es crucial para diseñar estrategias de tratamiento individual. Sin embargo, debido a la superposición de características clínicas y paraclínicas, el diagnóstico en el primer evento desmielinizante no siempre es posible.
Con el desarrollo de tecnicas mas precisas en la identificacion de los anticuerpos anti-AQP-4 ab para el diagnóstico de NMO, se avanzo mucho en este tema, aun asi un subgrupo de pacientes con evento desmielinizantes presentaban test negativo para AQP-4 ab. Este subgrupo de pacientes, en descripcion de cohortes , se acercaba un tercio de pacientes AQP-4 negativas presentaban ab contra MOG. Jarius S, et al. in cooperation with the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neuroinflammation. 2016. Cobo-Calvo A. et al. OFSEP and NOMADMUS Study Group. Neurology 2018. Esta distincion de un subgrupo MOG ab + de pacientes con enfermedad desmielinizante del SNC solo fue posible cuando se desarrollo la tecnica ensayo basado en celulas para detectar enfermedad asociada a MOG ab. Antes, varios ensayos de ELISA y Western blot arrojaron resultados contradictorios.
Un panel internacional de expertos recientemente propuso recomendaciones para las pruebas de MOG-IgG, y proporcionó una lista de "señales de alerta" que deberían incitar a los médicos a cuestionar la validez de un resultado positivo de la prueba de MOG-IgG (Jarius, S., et al., MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing. J. Neuroinflammation 2018). La semana previa, un grupo cuestiona estas recomendaciones porque podrían simplificar los hallazgos clínicos y de laboratorio que deben considerarse para realizar la prueba MOG-IgG sin comprometer la sensibilidad y la especificidad del ensayo en pacientes adultos con un evento desmielinizante que no cumple con los criterios de McDonald para Esclerosis Multiple y que son AQP4-IgG negativos en el tamizaje (Orlandi R.et al. Journal of Neuroimmunology 2020).
Los resultados de las pruebas de laboratorio pueden ser particularmente útiles para distinguir a los pacientes positivos para anti-MOG de aquellos con NMO clásico, así como aquellos con Esclerosis Mùltiple. Similar a la NMO positiva para AQP-4, la producción de anticuerpos intratecales se detecta solo en un pequeño número de pacientes positivos para anti-MOG y, en consecuencia, las bandas oligoclonales a menudo son negativas. La producción de inmunoglobulina intratecal contra virus neurotrópicos, como se encuentra comúnmente en la Esclerosis Mùltiple, no se detecta en pacientes positivos para anti-MOG. Tomados junto con la detección de anticuerpos séricos contra MOG, estos hallazgos negativos del líquido cefalorraquídeo pueden servir como un conjunto adicional de biomarcadores para distinguir a estos pacientes de aquellos con Esclerosis Mùltiple. Jarius S, et al. Fluids Barriers CNS. 2012 , Weber MS, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2018.
En el siguiente articulo, se determinan las características patológicas que diferencian claramente la enfermedad ocasionada por MOG-ab como entidad de enfermedad desmielinizante autoinmune independiente de la Esclerosis Múltiple y el NMOSD AQP4 positivo.
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Abstract
Conformation-sensitive antibodies against myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) are detectable in patients with optic neuritis, myelitis, opticomyelitis, acute or multiphasic disseminated encephalomyelitis (ADEM/MDEM) and brainstem/cerebral cortical encephalitis but are rarely detected in patients with prototypic multiple sclerosis. So far, there has been no systematic study on the pathological relationship between demyelinating lesions and cellular/humoral immunity in MOG antibody-associated disease. Furthermore, it is unclear whether the pathomechanisms of MOG antibody-mediated demyelination are similar to the demyelination patterns of multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) with AQP4 antibody, or ADEM. In this study, we immunohistochemically analysed biopsied brain tissues from 11 patients with MOG antibody-associated disease and other inflammatory demyelinating diseases. Patient median onset age was 29 years (range 9-64), and the median interval from attack to biopsy was 1 month (range 0.5-96). The clinical diagnoses were ADEM (n = 2), MDEM (n = 1), multiple brain lesions without encephalopathy (n = 3), leukoencephalopathy (n = 3) and cortical encephalitis (n = 2). All these cases had multiple/extensive lesions on MRI and were oligoclonal IgG band negative. Most demyelinating lesions in 10 of 11 cases showed a perivenous demyelinating pattern previously reported in ADEM (153/167 lesions) and a fusion pattern (11/167 lesions) mainly in the cortico-medullary junctions and white matter, and only three lesions in two cases showed confluent demyelinated plaques. In addition, 60 of 167 demyelinating lesions (mainly in the early phase) showed MOG-dominant myelin loss, but relatively preserved oligodendrocytes, which were distinct from those of AQP4 antibody-positive NMOSD exhibiting myelin-associated glycoprotein-dominant oligodendrogliopathy. In MOG antibody-associated diseases, MOG-laden macrophages were found in the perivascular spaces and demyelinating lesions, and infiltrated cells were abundant surrounding multiple blood vessels in and around the demyelinating lesions, mainly consisting of macrophages (CD68; 1814 ± 1188 cells/mm2), B cells (CD20; 468 ± 817 cells/mm2), and T cells (CD3; 2286 ± 1951 cells/mm2), with CD4-dominance (CD4+ versus CD8+; 1281 ± 1196 cells/mm2 versus 851 ± 762 cells/mm2, P < 0.01). Humoral immunity, evidenced by perivascular deposits of activated complements and immunoglobulins, was occasionally observed in some MOG antibody-associated demyelinating lesions, and the frequency was much lower than that in AQP4 antibody-positive NMOSD. Subpial lesions with perivenous demyelination were observed in both ADEM and cortical encephalitis. Our study suggests that ADEM-like perivenous inflammatory demyelination with MOG-dominant myelin loss is a characteristic finding of MOG antibody-associated disease regardless of whether the diagnostic criteria of ADEM are met. These pathological features are clearly different from those of multiple sclerosis and AQP4 antibody positive NMOSD, suggesting an independent autoimmune demyelinating disease entity.
Brain. 2020 May 1;143(5):1431-1446.
Enfermedad asociada a anticuerpos de glicoproteína de la mielina de oligodendrocitos: un estudio inmunopatológico
Abstract
Los anticuerpos sensibles a la conformación contra la glucoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG) son detectables en pacientes con neuritis óptica, mielitis, opticomielitis, encefalomielitis diseminada aguda o multifásica (ADEM / MDEM) y encefalitis cortical cerebral / tronco encefálico, pero rara vez se detectan en pacientes con Esclerosis Múltiple prototípica. Hasta el momento, no ha se ha realizado un estudio sistemático sobre la relación patológica entre las lesiones desmielinizantes y la inmunidad celular / humoral en la enfermedad asociada a los anticuerpos MOG. Además, no está claro si los mecanismos patologicos de la desmielinización mediada por anticuerpos MOG son similares a los patrones de desmielinización de la Esclerosis Múltiple, Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) con el anticuerpo AQP4 o ADEM. En este estudio, analizamos inmunohistoquímicamente tejidos cerebrales biopsiados de 11 pacientes con enfermedad asociada a anticuerpos MOG y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. La mediana de edad de inicio del paciente fue de 29 años (rango 9-64), y el intervalo medio desde el ataque hasta la biopsia fue de 1 mes (rango 0.5-96). Los diagnósticos clínicos fueron ADEM (n = 2), MDEM (n = 1), lesiones cerebrales múltiples sin encefalopatía (n = 3), leucoencefalopatía (n = 3) y encefalitis cortical (n = 2). Todos estos casos tuvieron lesiones múltiples / extensas en la resonancia magnética y presentaron bandas oligoclonales IgG negativas. La mayoría de las lesiones desmielinizantes en 10 de 11 casos mostraron un patrón desmielinizante perivenoso previamente reportado en ADEM (153/167 lesiones) y un patrón de fusión (11/167 lesiones) principalmente en las uniones cortico-medulares y la sustancia blanca, y solo tres lesiones en dos los casos mostraron placas desmielinizadas confluentes. Además, 60 de 167 lesiones desmielinizantes (principalmente en la fase temprana) mostraron pérdida de mielina dominante en MOG, pero oligodendrocitos relativamente conservados, que eran distintos de los de NMOSD positivo para anticuerpos AQP4 que exhiben oligodendrogliopatía dominante en glucoproteína asociada a mielina. En las enfermedades asociadas con los anticuerpos MOG, se encontraron macrófagos cargados con MOG en los espacios perivasculares y las lesiones desmielinizantes, y las células infiltradas abundaban alrededor de múltiples vasos sanguíneos dentro y alrededor de las lesiones desmielinizantes, que consisten principalmente en macrófagos (CD68; 1814 ± 1188 células / mm2 ), Células B (CD20; 468 ± 817 células / mm2) y células T (CD3; 2286 ± 1951 células / mm2), con dominancia de CD4 (CD4 + versus CD8 +; 1281 ± 1196 células / mm2 versus 851 ± 762 células / mm2, P < 0,01). La inmunidad humoral, evidenciada por depósitos perivasculares de complementos activados e inmunoglobulinas, se observó ocasionalmente en algunas lesiones desmielinizantes asociadas a anticuerpos MOG, y la frecuencia fue mucho menor que la de NMOSD con anticuerpos AQP4 positivos. Se observaron lesiones subpiales con desmielinización perivenosa tanto en ADEM como en encefalitis cortical. Nuestro estudio sugiere que la desmielinización inflamatoria perivenosa similar a ADEM con pérdida de mielina dominante en MOG es un hallazgo característico de la enfermedad asociada a anticuerpos MOG independientemente de si se cumplen los criterios de diagnóstico de ADEM. Estas características patológicas son claramente diferentes de las de la Esclerosis Múltiple y el NMOSD positivo para anticuerpos AQP4, lo que sugiere una entidad de enfermedad desmielinizante autoinmune independiente.
En este estudio, encontraron que la patología en la mayoría de los pacientes con enfermedad asociada a anticuerpos MOG era caracterizada por una desmielinización perivenosa similar a ADEM tanto con lesiones múltiples / diseminadas con pérdida dominante de MOG en comparación con otras proteínas de mielina como MBP y MAG, pero no por una desmielinización confluente similar a la Esclerosis Múltiple.
- Esas características fueron consistentes independientemente de los diagnósticos clínicos (ADEM, MDEM, encefalitis cortical, leucoencefalopatía o lesiones multifocales sin encefalopatía).
- Estos resultados concuerdan bien con el hecho de que el anticuerpo MOG rara vez se detecta en casos típicos de Esclerosis Múltiple.
- Por lo tanto, proponen que la localización perivenosa de la desmielinización dominante en MOG es una de las características patológicas esenciales de la enfermedad asociada a anticuerpos MOG, que es similar a la pérdida vasculocéntrica de AQP4 y GFAP (proteína ácida fibrilar glial) en NMOSD con anticuerpos AQP4 positivos pero es bastante diferente de la Esclerosis Múltiple prototípica con lesiones desmielinizantes crónicas en expansión con macrófagos activados en la periferia.
- Otro hallazgo importante en este estudio es que las lesiones desmielinizantes encontradas en pacientes con enfermedades asociadas a anticuerpos MOG exhiben pérdida de mielina dominante en MOG, especialmente en lesiones en etapa temprana con la actividad de macrófagos fagocíticos de mielina.
- Estos hallazgos apoyan que la enfermedad asociada a anticuerpos MOG su target esta dirigido a MOG para causar desmielinización mediada por autoinmunidad. Además, se confirmó la preservación relativa de oligodendrocitos en lesiones desmielinizantes relativamente grandes en la enfermedad asociada a anticuerpos MOG.
Como MOG se expresa en la capa más externa de la vaina de mielina, la desmielinización asociada a anticuerpos MOG puede ocurrir inicialmente en la superficie de la vaina de mielina. Estos hallazgos patológicos de la desmielinización asociada al anticuerpo MOG son claramente distintos del patrón de desmielinización del NMOSD AQP4+, que se caracteriza por una marcada reducción en los oligodendrocitos y la pérdida de MAG, que son las características de la oligodendrogliopatía distal primaria.
Este Sábado 30 de Mayo 2020, estaremos realizando un especial por Facebook LIVE por motivo de la Celebración día Mundial de la Esclerosis Múltiple.
Los esperamos desde las 14 horas GMT-5, con transmisión simultánea:
ACN (ACNeurologia)
Alem Medellin
RedLatem
neuronavasms
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Neurologia Bogota
Neurologo Enfermedad Desmielinizante
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