Cetirizina y Neuromielitis Optica

Estructura Cetirizina 

Open-label, add-on trial of cetirizine for neuromyelitis optica

Ilana Katz Sand, Michelle T. Fabian, Russell Telford, Thomas A. Kraus, Mirna Chehade, Madhan Masilamani, Thomas Moran, Colleen Farrell, Shelly Ebel, Lawrence J. Cook, John Rose and Fred D. Lublin

March 01, 2018; 5 (2) ARTICLE OPEN ACCESS

First published February 2, 2018,  DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000441

Abstract

Objective This pilot study preliminarily examined the efficacy and tolerability of cetirizine as an add-on to standard therapy for neuromyelitis optica (NMO).

Methods Eligible participants met the Wingerchuk 2006 diagnostic criteria or had a single typical episode along with positive NMO immunoglobulin G. After baseline clinical and laboratory assessments, participants began treatment with cetirizine 10 mg orally daily, in addition to their usual disease-modifying therapy for NMO, and continued for 1 year. The primary end point was the annualized relapse rate (ARR) while on the same disease-modifying therapy before starting cetirizine compared with after taking cetirizine. Additional end points included disability (Expanded Disability Status Scale [EDSS]), relapse severity, tolerability, especially with respect to drowsiness measured by the Epworth Sleepiness Scale (ESS), and laboratory parameters.

Results The ARR before cetirizine was 0.4 ± 0.80 and after cetirizine was 0.1 ± 0.24 (p = 0.047). There was no statistically significant difference in the EDSS (mean 3.9 ± 2.18 before the start of the study and 3.2 ± 2.31 at the conclusion of the study, p = 0.500). The ESS remained fairly consistent throughout the study (mean 6.5 ± 5.33 at baseline and 6.9 ± 4.50 at month 12, p = 0.740). Laboratory studies were unrevealing.

Conclusions In this pilot study, cetirizine was well tolerated, and the prespecified primary efficacy end point was satisfied. However, the open-label design and the small sample size of this pilot study preclude definitive conclusions. Further research is needed.

Classification of evidence This study provides Class IV evidence that in patients with NMO, the addition of cetirizine to standard therapy is safe, well tolerated, and reduces relapses.

Glossary

AQP4=aquaporin-4; 

ARR=annualized relapse rate; 

EDSS=Expanded Disability Status Scale; 

ESS=Epworth Sleepiness Scale; 

ICAM=intercellular adhesion molecule; 

IgG=immunoglobulin G; 

IL=interleukin; 

NMO=neuromyelitis optica; 

NMOSD=NMO spectrum disorder

Abstract

Objetivo Este estudio piloto examinó preliminarmente la eficacia y la tolerabilidad de la cetirizina como un agregado al tratamiento estándar para la neuromielitis óptica (NMO).

Métodos Los participantes elegibles cumplieron con los criterios de diagnóstico de Wingerchuk 2006 o tuvieron un único episodio típico junto con inmunoglobulina G anti NMO positiva . Después de evaluaciones clínicas y de laboratorio iniciales, los participantes comenzaron el tratamiento con 10 mg de cetirizina por vía oral al día, además de su terapia habitual modificadora de la enfermedad para NMO y continuó durante 1 año. El punto final primario fue la tasa de recaída anualizada (ARR) mientras estaba en la misma terapia modificadora de la enfermedad antes de comenzar la cetirizina en comparación con después de tomar cetirizina. Los puntos finales adicionales incluyeron la discapacidad (escala de estado de discapacidad expandida [EDSS]), gravedad de la recaída, tolerabilidad, especialmente con respecto a la somnolencia medida por la escala de somnolencia de Epworth (ESE) y los parámetros de laboratorio.

Resultados La ARR antes de la cetirizina fue de 0.4 ± 0.80 y después de la cetirizina fue de 0.1 ± 0.24 (p = 0.047). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el EDSS (media 3,9 ± 2,18 antes del inicio del estudio y 3,2 ± 2,31 al final del estudio, p = 0,500). El EDSS se mantuvo bastante constante durante todo el estudio (media de 6,5 ± 5,33 al inicio del estudio y 6,9 ± 4,5 al mes 12, p = 0,740). Los estudios de laboratorio no revelaron diferencias. 

Conclusiones En este estudio piloto, la cetirizina fue bien tolerada y se cumplió el criterio de valoración primario de eficacia preespecificado. Sin embargo, el diseño de etiqueta abierta y el tamaño de muestra pequeño de este estudio piloto impiden conclusiones definitivas. Se necesita más investigación.

Clasificación de la evidencia Este estudio proporciona evidencia de Clase IV que en pacientes con NMO, la adición de cetirizina a la terapia estándar es segura, bien tolerada y reduce las recaídas.

Glosario

AQP4 = aquaporina-4;

ARR = tasa de recaída anualizada;

EDSS = escala de estado de discapacidad expandida;

ESS = escala de somnolencia de Epworth;

ICAM = molécula de adhesión intercelular;

IgG = inmunoglobulina G;

IL = interleucina;

NMO = neuromielitis óptica;

NMOSD = trastorno del espectro NMO

La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad desmielinizante, autoinmune del sistema nervioso central (SNC) que generalmente afecta el nervio óptico y la médula espinal. Las lesiones son necróticas, cavitarias y están infiltradas con macrófagos y granulocitos. Los autoanticuerpos anti-aquaporina 4 (AQP4) están presentes en la mayoría de los pacientes. Estos anticuerpos patógenos son altamente específicos para NMO y son una de las características que lo distinguen de la Esclerosis Múltiple. Los pacientes con NMO tienen muchos otros autoanticuerpos y existe una fuerte asociación con otras enfermedades autoinmunes ( ej :  gastritis autoinmune , miastenia gravis ,etc. ) , siendo mas frecuente  en mujeres que en hombres ( relación 9:1).

La Neuromielitis Óptica se ha distinguido recientemente por  la infiltración de eosinófilos , siendo una  de las características distintivas. La primera descripción de eosinófilos en la infiltración en lesiones NMO fue realizada por Lucchinetti y colegas en2002. Al analizar lesiones de autopsias de pacientes NMO, encontraron eosinófilos en la infiltración de lesiones tempranas activas. La presencia de eosinófilos en la infiltración se localiza a nivel meníngeos y perivasculares en las lesiones de la médula espinal. Se encuentran tanto eosinófilos intactos como desgranulados. Desde esta observación original, múltiples estudios han descrito la infiltración de eosinófilos en la médula espinal, el nervio óptico, el tronco encefálico y el líquido cefalorraquídeo. Otro estudio encontró que el líquido cefalorraquídeo de pacientes con NMO contiene niveles más altos de eotaxina-2, eotaxina-3 y ECP en comparación con controles sanos o pacientes con esclerosis múltiple. Además, la estimulación de células del líquido cefalorraquídeo con glicoproteína de oligodendrocitos de mielina da como resultado un aumento en la producción de IL-5 en NMO en comparación con los controles. En conjunto, estos estudios establecen claramente que los eosinófilos se infiltran y degranulan en las lesiones de NMO, lo que sugiere un papel patogénico para los eosinófilos.

La cetirizina (que tiene acciones estabilizadoras de eosinófilos) redujo la patología de la NMO en modelos de ratones in vivo y ex vivo, lo que sugiere la utilidad potencial de las terapias dirigidas a neutrófilos y eosinófilos en las NMO. La cetirizina, que mostró la mayor potencia in vitro y ex vivo, se probó en ratones in vivo. El trabajo  de Zhang Hua, uso a ratones donde les  administró cetirizina (10 mg / kg b.i.d.) por vía oral, como se hizo previamente en otros modelos de enfermedad en ratones, 1 día antes y durante la infusión intracerebral de 3 días con NMO-IgG y complemento. Los resultados mostraron notablemente menos eosinófilos en las lesiones, con una reducción significativa de la gravedad de la lesión. En este modelo también se probaron tres análogos antihistamínicos de primera generación: cetirizina , clorfenamina, mepiramina e hidroxicina. Los análogos mostraron una inhibición débil de la desgranulación de eosinófilos in vitro evaluada por EPO y ninguna reducción significativa del tamaño de la lesión de NMO in vivo.

La cetirizina (Zyrtec) es un medicamento de venta libre aprobado clínicamente que es antagonista del receptor H1 de histamina de acción prolongada de segunda generación, utilizado en el tratamiento de la dermatitis atópica, la urticaria y la rinitis alérgica. La cetirizina es un fármaco que tiene múltiples acciones sobre los eosinófilos, incluida la inhibición de la desgranulación de los eosinófilos, la adhesión a las células endoteliales, la migración en respuesta a la quimiotaxina fMLP, C5a y LTB4 y la supervivencia general. La falta de protección por los análogos de cetirizina de primera generación clorfenamina, mepiramina e hidroxicina indica que los efectos de la cetirizina son independientes de los receptores de histamina H1. Las bajas concentraciones de cetirizina aumentan el orden de lípidos en la valva exterior de las membranas plasmáticas de eosinófilos, disminuyen la heterogeneidad de la membrana y bloquean los cambios inducidos por PAF en la fluidez de la membrana. La Cetirizina se diseñó originalmente para una penetración mínima en la barrera hemato-encefalica para reducir el efecto secundario sedante de los antihistamínicos de primera generación. En particular, la barrera hematoencefálica es permeable en lesiones NMO, lo que sugiere la penetración efectiva de cetirizina en estas lesiones. Los estudios farmacocinéticos mostraron una concentración sérica máxima media de cetirizina de 900 ng / ml, similar a su IC50 encontrada aquí para la inhibición de la liberación de EPO eosinófilo.

Aunque varios datos indican los mecanismos probables por los que la acumulación de eosinófilos en lesiones NMO produce patología NMO, es difícil cuantificar la contribución precisa de los eosinófilos en la NMO humana debido a las limitaciones de los modelos animales disponibles de NMO.

El papel demostrado de los eosinófilos en la patogenia de la NMO, la efectividad de la cetirizina en un modelo de animal NMO y el perfil de seguridad favorable de la cetirizina inspiraron a los autores de este estudio , a  un ensayo piloto, abierto y complementario de cetirizina para NMO (NCT02865018). 

Este grupo desde el 2015 ha realizado descripciones sobre los efectos de cetirizina en pacientes con NMO: Los pacientes fueron  seguidos clínicamente y con análisis de suero / LCR para citoquinas / quimiocinas asociadas a eosinófilos (IL-3, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-alfa), quimiotaxis (eotaxinas, RANTES, IL-8) , desgranulación (ECP y EDN) y expresión de marcadores de activación y desgranulación (CXCR2, CXCR4, CD63, CD69, ICAM-1) mediante citometría de flujo en múltiples puntos de tiempo durante 1 año. Los criterios de valoración incluyen las tasas de recaída y la gravedad de la recaída antes y después de la cetirizina, la tolerabilidad y los cambios en los parámetros inmunológicos.

Ya del estudio, publicado recientemente (2018) ,  los resultados fueron : La ARR antes de la cetirizina, mientras que los participantes fueron tratados con la misma terapia modificadora de la enfermedad que al inicio del estudio fue de 0,4 ± 0,80. Con cetirizina como complemento durante el período de seguimiento de 1 año, la ARR fue de 0,1 ± 0,24. Esta diferencia alcanzó significancia estadística, con un valor p de 0.047. Cabe destacar que durante el análisis de datos, se observó que de los 9 eventos que contribuyen a la ARR previa al estudio, 3 de ellos ocurrieron antes de la marca de 6 meses sobre la terapia actual modificadora de la enfermedad, el momento en el que generalmente se reconocen las terapias orales para alcanzar la eficacia completa Si estos 3 episodios se eliminan por completo, solo hay 6 eventos que contribuyen a la ARR previa al estudio en el año anterior al inicio del estudio en lugar de 9, lo que da como resultado la pérdida de significación estadística de la ARR de precetirizina frente a la postcetirizina. La EDSS media fue de 3.9 ± 2.18 antes del inicio del estudio y de 3.2 ± 2.31 al final del estudio (p = 0.500).

La población de estudio mostro adecuada tolerancia a la cetirizina.  En particular, no se observó un aumento en la somnolencia. Varios participantes se mostraron complacidos con la mejoría en las alergias estacionales. Como se señaló, por su naturaleza, este estudio piloto está limitado por su pequeño tamaño de muestra y la falta de un grupo de control. Las futuras direcciones de investigación podrían incluir un ensayo controlado aleatorizado más grande de cetirizina versus placebo como complemento de la terapia estándar administrada en mantenimiento como en este protocolo y / o la incorporación de una dosis mayor de cetirizina en un régimen que se utilizará en el momento de la recaída, además de esteroides o plasmaféresis.