La Esclerosis Multiple (EM) afecta la totalidad del sistema nervioso central y el daño comienza desde el inicio de la enfermedad . La atrofia cerebral, tanto en la corteza como en la sustancia blanca, es progresiva y se acelera con el tiempo. La evidencia de las imágenes por resonancia magnética muestra que incluso en las primeras etapas de la EM, las personas pierden volumen cerebral, y que se pierde al mismo ritmo que alguien con enfermedad en etapa posterior. Si bien la reparación de las placas cerebrales se puede detectar en las primeras etapas de la EM, el potencial regenerativo del cerebro es limitado y se vuelve menos efectivo con la edad. (Luchinetti C et al . Continuum 2013). Los resultados de los ensayos que intentan inducir la regeneración hasta ahora no han sido muy prometedores. Todo esto sugiere que la acción rápida para prevenir o retardar el daño al cerebro es crucial. Los neurologos deben actuar antes de que la enfermedad cause un daño irreparable al cerebro y antes de que se pierdan los mecanismos limitados de reparación del cerebro.
Existe un consenso cada vez mayor sobre la importancia de la intervención temprana para maximizar el control de la neurodegeneracion.
La mejor evidencia a largo plazo que tenemos, proviene de los estudios de seguimiento de participantes en los primeros ensayos de interferón beta, que mostró una mejoria en la mortalidad de los pacientes que comenzaron el DMT (tratamiento modificador de enfermedad) 1 o 2 años antes. (Goodin D.S et al . Neurology 2012) ,también podemos ver un impacto en la discapacidad. El seguimiento a largo plazo de los ensayos tempranos de natalizumab mostró que, incluso después de 5 años, los pacientes que estaban en el grupo de tratamiento inicial tenían una puntuación más baja en la Escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) que aquellos que fueron tratados inicialmente con placebo y comenzaron un tratamiento activo 2 años después. (O`Connor P. et al Neurology 2014)
La diferencia en la capacidad de respuesta al DMT entre la extremidad superior y la disfunción de la extremidad inferior sugiere un grado de dependencia de la longitud del daño nervioso. La evidencia sugiere que los tractos largos de nervios tienen más probabilidades de sufrir daños en más lugares que los tractos de fibra nerviosa más cortos. (Giovannoni G et al .MSARD 2016, Petrova N . et al. Brain Pathology 2017)
El impacto del tratamiento puede disminuir a medida que la enfermedad se desarrolla en línea con la historia natural de la EM, donde podemos ver que el impacto de las recaídas en la progresión de la discapacidad es mayor en las etapas iniciales de la enfermedad.(Tremlett H et al . Neurology 2010)
Una deducción del concepto de "tratamiento temprano" es que, más allá de un cierto punto de discapacidad, generalmente expresado como alrededor del estadio 3 o 4 en el EDSS, la enfermedad ya no puede modificarse y, por lo tanto, el DMT puede perder efectividad (Leray E et al Brain 2010). Este concepto ha sido cuestionado recientemente posterior a revision de datos con DMT de alta efectividad ( Coles Aj et al . J Neurol 2006, Giovannoni G et al . Neurology 2017, Montalban S et al N Engl J Med 2016) , lo que indica que incluso las personas en una etapa más avanzada de la EM pueden beneficiarse del DMT.
Previamente existe evidencia que indica que la terapia inmunomoduladora reduce la tasa de recaída, en gran medida faltan estudios sobre el efecto del tratamiento en las trayectorias de discapacidad una vez que se ha alcanzado una discapacidad significativa. El estudio de Lizak N et al J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 demuestran que la exposición sostenida a DMT inmunomoduladores más efectivos (en este estudio: fingolimod y natalizumab) pero no por DMT de menor eficacia (en este estudio : interferón β y acetato de glatiramer) contribuye una menor acumulación de discapacidad incluso después de que se haya producido una discapacidad significativa (EDSS 3, 4 o 6).
Mateo M et al Neurology 2015, demostro una asociación entre el número de recaídas y el riesgo de alcanzar el EDSS 6, después del inicio de la enfermedad progresiva (en la EM progresiva primaria y secundaria). Este estudio informó una disminución del riesgo de EDSS 6 entre los pacientes que recibieron terapia inmunomoduladora durante la etapa progresiva de la enfermedad, lo que implica que incluso en las etapas más avanzadas de la EM, la inflamación, que puede manifestarse con recaídas, contribuye a la acumulación de discapacidad permanente. Frischer JM et al Brain 2009, demostro que la neurodegeneración en la EM progresiva es proporcional a la magnitud de la actividad inflamatoria . Este concepto tiene importantes implicaciones terapéuticas, ya que orienta hacia la utilidad de uso de la terapia inmunomoduladora en pacientes con EM más avanzada.
El siguiente estudio de cohorte observacional de MSBase (una base de datos internacional), se investigo el papel inflamatorio de las recaídas en la acumulación de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple (EM) de inicio progresivo. Los hallazgos revelaron un menor riesgo de progresión confirmada de la discapacidad en asociación con recaídas superpuestas en la EM de inicio progresivo. Esto parece estar relacionado con la asociación de uso de DMT con la prevención de la acumulación de discapacidad relacionada con la recaída en pacientes con recaída superpuesta. Por lo tanto, los hallazgos resaltan que en la enfermedad de inicio progresivo, las recaídas inflamatorias son un determinante importante y modificable de la acumulación de discapacidad.
JAMA Neurol. 2018 Nov 1;75(11):1407-1415. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.2109.
Hughes J, Jokubaitis V, Lugaresi A, Hupperts R, Izquierdo G, Prat A, Girard M, Duquette P, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Ramo-Tello C, Trojano M, Slee M, Shaygannejad V, Boz C, Lechner-Scott J, Van Pesch V, Pucci E, Solaro C, Verheul F, Terzi M, Granella F, Spitaleri D, Alroughani R, Jun JK, Fambiatos A, Van der Walt A, Butzkueven H, Kalincik T; MSBase Study Group.
Abstract
IMPORTANCE:
The role of inflammatory disease activity as a determinant of disability in progressive-onset multiple sclerosis (MS) remains contested.
OBJECTIVE:
To examine the association of superimposed relapses in progressive-onset MS on disease outcomes.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
An observational cohort study from MSBase, a prospectively collected, international database. Data were collected between January 1995 and February 2017. Analyses began in February 2017. From 44 449 patients at the time of extraction, 1419 eligible patients (31.9%) were identified for analysis. Inclusion criteria consisted of primary progressive MS (PPMS) or progressive-relapsing MS (PRMS), adult-onset disease, and minimum data set (including ≥3 visits with disability recorded, ≥3 months between second and last visit). Data were analyzed using multivariable regression models (Andersen-Gill) with mixed effects. Two sensitivity analyses to exclude both relapse-related disability progression and bout-onset progressive MS were performed.
EXPOSURES:
Grouped according to the presence or absence of relapse, defined as an acute episode of clinical worsening. Quantifiable disability change or correlation on imaging was not required to confirm relapse.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
Cumulative hazard of disability progression.
RESULTS:
Patients with PRMS were younger than those with PPMS (mean [SD] age, 46 [15] vs 51 [10] years, Cohen d = 0.40) and demonstrated a mean lower Expanded Disability Status Scale score (mean [SD] score, 4.0 [3] vs 4.5 [2.5], Cohen d = 0.28) at inclusion. The ratio of men to women was similar in the PRMS and PPMS groups (252:301 vs 394:472). The overall mean (SD) age was 48 (11) years for men and 50 (10) years for women. Likelihood of confirmed disability progression was lower in patients with superimposed relapses (hazard ratio [HR], 0.83; 95% CI, 0.74-0.94; P = .003). Proportion of follow-up time spent on disease-modifying therapy significantly reduced the hazard of confirmed disability progression in the cohort with relapse (HR, 0.96; 95% CI, 0.94-0.99; P = .01) but not in those without relapse (HR, 1.02; 95% CI, 0.99-1.05; P = .26). When accounting for relapse-related progression, the association of disease-modifying therapy in the cohort with superimposed relapse was no longer observed (HR, 1.10; 95% CI, 0.96-1.24; P = .16).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
In progressive-onset MS, superimposed relapses are associated with a lower risk of confirmed disability progression. This is most likely attributed to the association of disease-modifying therapy with the prevention of relapse-related disability accrual in patients with superimposed relapse. These findings suggest that inflammatory relapses are an important and modifiable determinant of disability accrual in progressive-onset disease.
Asociación de la inflamación y la acumulación de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple de inicio progresivo.
Hughes J, Jokubaitis V, Lugaresi A, Hupperts R, Izquierdo G, Prat A, Girard M, Duquette P, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Ramo-Tello C, Trojano M, Slee M, Shaygannejad V, Boz C, Lechner-Scott J, Van Pesch V, Pucci E, Solaro C, Verheul F, Terzi M, Granella F, Spitaleri D, Alroughani R, Jun JK, Fambiatos A, Van der Walt A, Butzkueven H, Kalincik T; MSBase Study Group.
Abstract
IMPORTANCIA:
El papel de la actividad de la enfermedad inflamatoria como determinante de la discapacidad en la esclerosis múltiple (EM) de inicio progresivo sigue siendo cuestionado.
OBJETIVO:
Examinar la asociación de recaídas superpuestas en la EM de inicio progresivo en los resultados de la enfermedad.
DISEÑO, AJUSTE, Y PARTICIPANTES:
Un estudio observacional de cohorte de MSBase, una base de datos internacional prospectiva recopilada. Los datos se recopilaron entre enero de 1995 y febrero de 2017. Los análisis comenzaron en febrero de 2017. De 44449 pacientes en el momento de la extracción, se identificaron 1419 pacientes elegibles (31.9%) para el análisis. Los criterios de inclusión consistieron en EM primaria progresiva (EMPP) o EM con recaída progresiva (EMP), enfermedad de aparición en adultos y un conjunto mínimo de datos (incluidas ≥3 visitas con discapacidad registradas, ≥3 meses entre la segunda y la última visita). Los datos se analizaron utilizando modelos de regresión multivariable (Andersen-Gill) con efectos mixtos. Se realizaron dos análisis de sensibilidad para excluir tanto la progresión de la discapacidad relacionada con la recaída como la EM progresiva de inicio del episodio.
EXPOSICIONES:
Agrupados según la presencia o ausencia de recaída, definida como un episodio agudo de empeoramiento clínico. El cambio cuantificable de la discapacidad o la correlación en las imágenes no fue necesario para confirmar la recaída.
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:
Riesgo acumulativo de progresión de la discapacidad.
RESULTADOS:
Los pacientes con PRMS eran más jóvenes que aquellos con PPMS (edad media [SD], 46 [15] frente a 51 [10] años, Cohen d = 0,40) y demostraron una puntuación media más baja en la Escala de estado de discapacidad expandida (puntuación media [SD], 4,0 [3] vs 4.5 [2.5], Cohen d = 0.28) en la inclusión. La proporción de hombres a mujeres fue similar en los grupos PRMS y PPMS (252: 301 vs 394: 472). La edad media (DE) general fue de 48 (11) años para los hombres y 50 (10) años para las mujeres. La probabilidad de progresión de la discapacidad confirmada fue menor en pacientes con recaídas superpuestas (cociente de riesgo [HR], 0,83; IC 95%, 0,74-0,94; p = 0,003). La proporción de tiempo de seguimiento dedicado a la terapia modificadora de la enfermedad redujo significativamente el riesgo de progresión confirmada de la discapacidad en la cohorte con recaída (HR, 0,96; IC del 95%, 0,94-0,99; P = 0,01), pero no en aquellos sin recaída ( HR, 1,02; IC del 95%, 0,99-1,05; P = 0,26). Cuando se considera la progresión relacionada con la recaída, ya no se observó la asociación de la terapia modificadora de la enfermedad en la cohorte con la recaída superpuesta (HR, 1.10; IC del 95%, 0.96-1.24; P = .16).
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:
En la EM de inicio progresivo, las recaídas superpuestas se asocian con un menor riesgo de progresión confirmada de la discapacidad. Esto se atribuye muy probablemente a la asociación de la terapia modificadora de la enfermedad con la prevención de la acumulación de discapacidad relacionada con la recaída en pacientes con recaída superpuesta. Estos hallazgos sugieren que las recaídas inflamatorias son un determinante importante y modificable de la acumulación de discapacidad en la enfermedad de inicio progresivo.
Los datos de 44 449 pacientes de 117 centros en 36 países se extrajeron del registro MSBase en febrero de 2017. El estudio siguió el principio de análisis de caso completo. Los criterios de inclusión consistieron en el diagnóstico de PPMS o PRMS definitivos (según los criterios de McDonald revisados de 2005 o 2010), enfermedad de inicio en adultos, 3 o más visitas con puntaje (EDSS), más de 3 meses entre el segundo y ultima visita, y disponibilidad del conjunto mínimo de datos. Los requisitos mínimos del conjunto de datos incluyeron la fecha de nacimiento, sexo, curso de EM y centro; solo se incluyeron los datos de pacientes de los centros que aportaron 10 o más registros de pacientes.
Lublin et al han definido PPMS como con o sin recaídas, que reemplazaron los diagnósticos anteriores de PRMS y PPMS, respectivamente. Para simplificar, usan PRMS y PPMS como categorías de diagnóstico en el resto del artículo y en la EM de inicio progresivo cuando describa ambos grupos. Los pacientes se clasificaron en el grupo PRMS según el diagnóstico de PRMS y / o la EM de inicio progresivo con una recaída registrada en el conjunto de datos; de lo contrario se categorizaron como PPMS.
El Objetivo primario del estudio fue un evento confirmado de progresión de la discapacidad, definido como un aumento en la puntuación EDSS en 1,5 puntos si la puntuación inicial EDSS era 0, un 1 punto si el score inicial EDSS era 1 a 5,5, y 0,5 puntos si la puntuación inicial EDSS era 6 o mayor. A medida que se permitieron eventos de progresión múltiple por paciente, se midieron los períodos de progresión de la puntuación EDSS de cada visita base, definidos como la fecha de inclusión y 1 día después de los eventos de progresión confirmados subsiguientes. La puntuación EDSS se confirmó en un mínimo de 3 meses y se mantuvo durante el resto del seguimiento. Si bien las puntuaciones de la EDSS, independientemente de su asociación con recaída, fueron elegibles para establecer la progresión de la discapacidad, solo las puntuaciones de la EDSS registraron más de 30 días desde el inicio de recaída se podría utilizar para confirmar la progresión de la discapacidad. Los pacientes que no llegaron a los puntos finales fueron retirados en la última visita elegible.
Analisis primario
El análisis preliminar univariable no ajustado para las covariables de confusión reveló un menor riesgo de progresión de la discapacidad en pacientes con PRMS en comparación con el PPMS (cociente de riesgo [HR], 0.86; IC 95%: 0.78-0.96; P = .005). Al ajustar los factores de confusión potenciales de los resultados de la enfermedad, se mantuvo una menor probabilidad de progresión de la discapacidad confirmada en PRMS (HR, 0,83; IC del 95%, 0,74-0,94; p = 0,003).
En la cohorte de PRMS (n = 553), observaron una disminución relativa del 4% en el riesgo de eventos de progresión de discapacidad confirmados por cada incremento del 10% en la persistencia de DMT (HR, 0,96; IC del 95%, 0,94-0,99; P = .01). Esta asociación no se observó en la cohorte de PPMS (n = 866; HR, 1.02; IC del 95%, 0.99-1.05; P = .26). Además, observamos que el sexo masculino (grupo PRMS: HR, 1.19; IC 95%, 1.00-1.40; P = .04; grupo PPMS: HR, 1.22; IC 95%, 1.07- 1.39; P = .003) y puntuación EDSS en cada visita base (grupo PRMS: HR, 1.09; IC 95%, 1.04-1.14; P <.001; grupo PPMS: HR, 1.04; IC 95%, 1.00-1.08; P = .03) aumentó la probabilidad de la progresión de la discapacidad confirmada dentro de los grupos PRMS y PPMS. No observaron ninguna asociación entre la edad (grupo PRMS: HR, 1.00; IC 95%, 0.99-1.00; P = .40; grupo PPMS: HR, 1.00; IC 95%, 0.99-1.00; P = .14) o proporción de seguimiento de inmunosupresión que recibe (grupo PRMS: HR, 1.00; IC 95%, 0.98-1.03; P = .77; grupo PPMS: HR, 1.00; IC 95%, 0.96-1.03; P = .82) y probabilidad de progresión confirmada de la discapacidad.
Discusión
En este estudio de 1419 pacientes de la cohorte internacional de observación MSBase, hemos demostrado que la presencia de recaída superpuesta en la EM de inicio progresivo se asocia con una progresión reducida de la discapacidad. Interesamntemente , demostraron que el DMT reduce la probabilidad de progresión en la EM de inicio progresivo con recaída, pero no en la EM de inicio progresivo sin recaída, excluyendo los eventos de progresión de la discapacidad que fueron precedidos por recaídas, que muestran que la asociación de DMT con la progresión de la discapacidad está mediada a través del control del deterioro por discapacidad relacionada con la recaída. Esto sugiere que las recaídas en la EM de inicio progresivo, como un correlato clínico de la actividad inflamatoria episódica, representan un marcador de pronóstico positivo y brindan una oportunidad para mejorar los resultados de la enfermedad mediante la prevención de la acumulación de discapacidades relacionadas con la recaída.
Para finalizar , excelente LACTRIMS 2018 , felicitaciones Dr Hamuy y Dr Abad . A todos los participantes, speakers , amigos , colegas , una reunion de excelente nivel academico . Colombia y la sede de Bogota , estaremos como anfitriones en el 2020. Iniciamos trabajos con el fin se convierta en un exito academico .
Importante que las asociaciones y grupo de pacientes y familiares de Esclerosis Multiple , tengan en cuenta la Declaracion de Asuncion de 2018.
Adicionalmente , en el blog se anexo la conferencia que realice en LACTRIMS 2018 , link: Complicaciones de los DMT en EM
Adicionalmente , en el blog se anexo la conferencia que realice en LACTRIMS 2018 , link: Complicaciones de los DMT en EM
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