Anti- Rituximab antibodies and MS / Anti-Rituximab anticuerpos y MS

Since the publication of the HERMES and OLYMPUS  trials, rituximab has been increasingly used off-label to treat MS in Sweden, in progressive MS with signs of disease activity, and in JCV-positive RRMS with active disease course. 

The immunogenicity of rituximab has been described in other disease cohorts but with highly variable reported frequencies of ADAs. In patients with non- Hodgkin lymphoma (NHL), the reported frequency is 1%; in rheumatoid arthritis (RA), between 4% and 11%; and in systemic lupus erythematosus (SLE) 26%–65%.

In MS, the frequency of ADAs was reported to be 25% and 29% in two RRMS cohorts, respectively, and 7% in PPMS. However, no apparent correlation with clinical out- comes was found, and thus, the biological significance of ADAs remains unclear.

Mult Scler. 2017 Jul 1:1352458517720044. doi: 10.1177/1352458517720044. [Epub ahead of print]

Rituximab in multiple sclerosis: Frequency and clinical relevance of anti-drug antibodies.

Dunn N, Juto A, Ryner M, Manouchehrinia A, Piccoli L, Fink K, Piehl F, Fogdell-Hahn A.

Abstract

BACKGROUND: 

Rituximab is a chimeric monoclonal anti-CD20 B-cell-depleting antibody increasingly used off-label in multiple sclerosis(MS). The clinical relevance of anti-drug antibodies (ADAs) against rituximab in MS is unknown.

OBJECTIVE: 

To determine the frequency of ADA in relation to B-cell counts, allergic reactions and clinical efficacy in a large cohort of MS-treated patients.

METHODS: 

Cross-sectional study with collection of serum samples from 339 MS patients immediately before a scheduled rituximab infusion. ADAs were detected using an in-house-validated electrochemiluminescent immunoassay and a commercial enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to compare methods. Data on patient demographics and clinical outcomes were retrieved from the Swedish MS Registry and patient records.

RESULTS: 

ADAs were detected in 37% of relapsing-remitting MS and 26% in progressive forms of MS. Presence of ADAs decreased with increasing number of rituximab infusions. There was a significant association between both presence and titers of ADAs and incomplete B-cell depletion, but not with infusion/adverse reactions or clinical outcomes at the group level. Only five patients terminated rituximab during follow-up, four of which were ADA positive.

CONCLUSION: 

Rituximab treatment is associated with a high degree of ADAs, which correlates with the efficacy of B-cell depletion; however, the clinical relevance of ADAs remains uncertain.

Graph demonstrating the change in frequency of ADA status with increasing number of infusions

The biological significance of ADAs with rituximab treatment is not clearly understood in any disease cohort. They demonstrate a strong association between ADA positivity, higher BCC and thus incomplete BCD at the time of next rituximab infusion, notably greater with higher titers of ADAs (>5AU/mL). 

Consistent with previous studies, an overall improvement was seen with rituximab treatment; however, no significant difference in treatment efficacy was found between ADA groups. Still, the fact that four of the five patients who discontinued rituximab treatment during the study period due to disease progression or to secondary loss of response were ADA positive indicates that there could possibly be a clinically relevant effect of ADAs in a subgroup of patients 

ESPAÑOL 

Desde la publicación de los ensayos HERMES y  OLYMPUS  rituximab se ha utilizado cada vez más fuera de la etiqueta para tratar la EM en Suecia, en la EM progresiva con signos de actividad de la enfermedad, y en RRM positivo con JCV con curso de enfermedad activa.
La inmunogenicidad del rituximab se ha descrito en otras cohortes de enfermedades pero con frecuencias de ADAs muy variables. En los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH), la frecuencia notificada es del 1%; En artritis reumatoide (AR), entre 4% y 11%; Y en el lupus eritematoso sistémico (LES) 26% -65%.
En la EM, se informó que la frecuencia de ADA era del 25% y del 29% en dos cohortes de RRMS, respectivamente, y del 7% en PPMS. Sin embargo, no se encontró correlación aparente con los resultados clínicos y, por lo tanto, la significación biológica de las ADA sigue siendo incierta

Mult Scler. 2017 Jul 1:1352458517720044. doi: 10.1177/1352458517720044. [Epub ahead of print]

Rituximab en la esclerosis múltiple: Frecuencia y relevancia clínica de anticuerpos anti-Rituximab.

Dunn N, Juto A, Ryner M, Manouchehrinia A, Piccoli L, Fink K, Piehl F, Fogdell-Hahn A.

Abstract

BACKGROUND: 

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 depleción de células B que se utiliza cada vez más fuera de la etiqueta en la esclerosis múltiple (EM). Se desconoce la relevancia clínica de los anticuerpos anti-fármacos (ADA) contra el rituximab en la EM.

OBJECTIVE: 

Determinar la frecuencia de la ADA en relación con el recuento de células B, las reacciones alérgicas y la eficacia clínica en una gran cohorte de pacientes tratados con EM.

METHODS: 

Estudio transversal con recolección de muestras de suero de 339 pacientes con EM inmediatamente antes de una perfusión programada de rituximab. Los ADAs fueron detectados usando un inmunoensayo electroquimioluminiscente validado internamente y un ensayo comercial inmunoenzimático (ELISA) para comparar métodos. Los datos sobre la demografía de los pacientes y los resultados clínicos se obtuvieron del Registro sueco de EM y los registros de pacientes.

RESULTS: 

ADAs se detectaron en el 37% de EM recurrente-remitente y el 26% en formas progresivas de EM. La presencia de ADA disminuyó con el aumento del número de infusiones de rituximab. Hubo una asociación significativa entre la presencia y los títulos de ADAs y el agotamiento incompleto de células B, pero no con infusión / reacciones adversas o resultados clínicos a nivel de grupo. Sólo cinco pacientes terminaron rituximab durante el seguimiento, cuatro de los cuales fueron ADA positivo.

CONCLUSION: 

El tratamiento con rituximab se asocia con un alto grado de ADAs, que se correlaciona con la eficacia del agotamiento de las células B; Sin embargo, la relevancia clínica de las ADA sigue siendo incierta.

El significado biologíco  de las ADA con el tratamiento con rituximab no se entiende claramente en ninguna cohorte de enfermedad. Demuestran una fuerte asociación entre la positividad de ADA, BCC más alta y, por tanto, BCD incompleta en el momento de la próxima infusión de rituximab, notablemente mayor con títulos más altos de ADA (> 5AU / mL).

De acuerdo con estudios previos, se observó una mejoría general con el tratamiento con rituximab; Sin embargo, no se encontró diferencia significativa en la eficacia del tratamiento entre los grupos de ADA. Sin embargo, el hecho de que cuatro de los cinco pacientes que descontinuaron el tratamiento con rituximab durante el período de estudio debido a la progresión de la enfermedad oa una pérdida secundaria de respuesta fueron ADA positivos indica que podría haber un efecto clínicamente relevante de ADA en un subgrupo de pacientes.