Adverse events non-cardiologic of Fingolimod / Eventos adversos no cardiológicos de Fingolimod

Fingolimod ( Gilenya®, Novartis ) belongs to a class of molecules targeting the sphingolipid-regulated signaling system. Within the body, fingolimod is rapidly phosphorylated to fingolimod-phosphate, the active formulation of the drug, which binds to four of the five known sphingosine-1- phosphate (S1P) receptors. The main effects on immune cells are transmitted through the sphingosine1P1 receptor. After ligation, the sphingosine1P1 receptor is internalized and degraded, which leads to lymphocyte homing in peripheral lymphatic tissues and prevents the invasion of autoaggressive T-cells into the central nervous system (CNS) without suppression of systemic immune responses.

Fingolimod has demonstrated superior efficacy to placebo as well as to  intramuscular (IM) interferon beta-1a in a phase 2 study and three phase 3 studies: FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis (FREEDOMS), FREEDOMS II and Trial Assessing Injectable Interferon Versus FTY720 Oral in Relapsing– Remitting Multiple Sclerosis (TRANSFORMS) in relapsing MS.

The safety profile for fingolimod determined after over 200,000 patient/years of treatment is favorable. A variety of mild and transient symptoms like a headache, nausea, and fatigue were reported during phase III trials, but they were of no major concern. The best-known significant adverse event due to fingolimod relates to the cardiocirculatory system. The initiation of fingolimod was associated with a transient, dose-dependent reduction in heart rate, including infrequent conduction delay, which was usually asymptomatic. These effects are not unexpected because they are likely to be mediated by modulation of S1PRs in atrial myocytes and in sinus and AV nodal cells. However, tolerance rapidly develops to these effects due to internalization of the receptors. Owing to the potential risk of rhythm disturbances, fingolimod should not be used in patients with second-degree Mobitz type II or higher AV blocks, sick-sinus syndrome or sino-atrial heart block, or in patients with QT prolongation or who are receiving drugs that have a known association with the development of torsades de pointes.

Acta Neurol Belg. 2017 May 20. doi: 10.1007/s13760-017-0794-7. [Epub ahead of print]

Multiple sclerosis treatment with fingolimod: profile of non-cardiologic adverse events

Fragoso YD

This paper review the reports of non-cardiovascular side effects due to fingolimod like infections (herpes simplex, herpes zoster, Cryptococcus, Epstein–Barr virus, hepatitis, Molluscum Contagiosum, and leishmaniosis), lung and thyroid complications, refractory headaches, encephalopathy, vasculopathy, tumefactive lesions in magnetic resonance imaging and ophthalmological disorders

It calls my attention, not mention of cancer, mainly skin, being recommended an annual review by Dermatology, as well as Gynecology for breast cancer.

ESPAÑOL 

Fingolimod (Gilenya®, Novartis) pertenece a una clase de moléculas dirigidas al sistema de señalización regulado por esfingolípidos. Dentro del cuerpo, fingolimod es rápidamente fosforilado al fingolimod-fosfato, la formulación activa del fármaco, que se une a cuatro de los cinco receptores conocidos de esfingosina-1-fosfato (S1P). Los principales efectos sobre las células inmunitarias se transmiten a través del receptor sphingosine1P1. Después de la ligadura, el receptor de la esfingosina 1P1 se interioriza y degrada, lo que conduce al homing de los linfocitos en los tejidos linfáticos periféricos y previene la invasión de células T autoagresivas al sistema nervioso central (SNC) sin supresión de las respuestas inmunitarias sistémicas.

Fingolimod ha demostrado una eficacia superior al placebo así como al interferón beta-1a intramuscular (IM) en un estudio de fase 2 y tres estudios de fase 3: FTY720 Investigación Evaluación de efectos de la terapia oral diaria en esclerosis múltiple (FREEDOMS), FREEDOMS II y Trial Assessing Injectable Interferón versus FTY720 Oral en la recaída-Remisión de Esclerosis Múltiple (TRANSFORMS) en la EM recidivante.

El perfil de seguridad para fingolimod determinado después de más de 200.000 pacientes / años de tratamiento es favorable. Durante los ensayos de fase III se informó una variedad de síntomas leves y transitorios como dolor de cabeza, náuseas y fatiga, pero no fueron de gran preocupación. El efecto adverso significativo más conocido debido al fingolimod se relaciona con el sistema cardiocirculatorio. La iniciación del fingolimod se asoció con una reducción transitoria, dependiente de la dosis, de la frecuencia cardiaca, incluyendo un retraso de conducción infrecuente, que usualmente era asintomático. Estos efectos son inesperados porque es probable que estén mediados por la modulación de S1PRs en los miocitos auriculares y en el seno y las células del nodo AV. Sin embargo, la tolerancia se desarrolla rápidamente a estos efectos debido a la internalización de los receptores. Debido al riesgo potencial de trastornos del ritmo, el fingolimod no debe utilizarse en pacientes con bloques AV de Mobitz de segundo grado de grado II o superiores, síndrome de seno enfermo o bloqueo cardíaco sino-auricular o en pacientes con prolongación del intervalo QT o que estén recibiendo fármacos Eso tiene una asociación conocida con el desarrollo de torsades de pointes.

Acta Neurol Belg. 2017 May 20. doi: 10.1007/s13760-017-0794-7. [Epub ahead of print]

Tratamiento de esclerosis múltiple con fingolimod: perfil de eventos adversos no cardiológicos

Fragoso YD

En este trabajo se revisan los informes de efectos secundarios no cardiovasculares debidos a infecciones de tipo fingolimod (herpes simple, herpes zoster, Cryptococcus, virus Epstein-Barr, hepatitis, Molluscum contagiosum y leishmaniosis), complicaciones pulmonares y tiroideas, cefaleas refractarias, Vasculopatía, lesiones tumefactivas en resonancia magnética y trastornos oftalmológicos

Llama mi atención, no mención de cáncer, principalmente piel, siendo recomendada una revisión anual por Dermatología, así como Ginecología para cáncer de mama.

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¿Por qué traigo ésta artículo  para comentarlo?  

Primero:  Recientemente han asistido un cierto número de pacientes con EM  a consultar, una segunda opinion , todos ellos con caracteristicas muy similiares: enfermedad entre 3-6 años , estables, sin actividad inflamatoria documentada por MRI  ( no incremento carga lesional T2, no lesiones GD+) ,  no recaídas y ausencia de incremento de discapacidad ( EDSS de los pacientes  entre 0 a 2 )  , en resumen con estabilidad y cumplimiento de NEDA .

Otra similitud entre los pacientes mencionados,  es que venían recibiendo terapia con inmunomodulador inyectable, ya sea en forma interdiaria o 3 veces por semana subcutaneo, con tolerancia adecuada de la misma . 

Segundo :  A estos paciente se les realizó cambio de terapia a Fingolimod....  lo que generó incertidumbre entre ellos ¿Por que´el cambio de medicamento?

Considero a esta molecula ( Fingolimod )  , como un medicamento efectivo , con un perfil de seguridad,  que requiere cada dia estar mas atentos al seguimiento y monitoreo estricto , con el fin de minimizar los riesgos inherentes a su ingesta cronica  . El conocimiento adecuado de su  mecanismo de accion ,  monitorizacion  periodica de biomarcadores sericos , revision de pretest previo a su inicio ( PPD ,  niveles de Ig G varicela , fx hepatica , hemograma , prueba de embarazo ) junto con EKG y medicion de QT ,   entre los principales  , asi mismo el acompañamiento de un grupo multidisciplinario (dermatologia , ginecologia  con revisiones anuales ) hace de este producto , como un modificador de enfermedad , valioso en el armamentario en la lucha contra la Esclerosis Multiple . ( no olvidar igualmente revision periodica de cifras de glicemia , cifras tensionales y el OCT a los tres meses del inicio ) . 

Ahora bien ,  el comentario se realiza es con el fin que los pacientes con Esclerosis Multiple ( pEM) deben igualmente conocer las indicaciones de realizacion cambio , en que momento se considera falla terapeutica , las recomendaciones de escalonamiento y por ultimo los pro y contras del medicamento a tomar, esta informacion sale de la consulta con el medico neurologo , que en forma diligente y con paciencia , da las pautas previamente descritas y las discute  con su paciente . El paciente debe conocer el riesgo inherente al cambio de medicamento , siempre anteponiendo el concepto de progresion o actividad de la enfermedad . 

Cuando la enfermedad evoluciona y presenta actividad o progresion , es necesario realizar cambios que permitan un mejor control de la misma , evitando acumulacion de lesion y discapacidad , es por ello que se recurre a medicamentos con mayor efectividad  en el control de las variables inflamatorias y posiblemente en progresion de discapacidad, pero este incremento en efectividad se paga con perfiles de seguridad que requieren mayor seguimiento y conocimiento de la patologia  .  Por eso la importancia de estos articulos que nos ilustran las diferentes complicaciones que surgen en el pasar del tiempo de este medicamento , con el fin de tenerlos en cuenta y obrar en forma precisa y temprana para su identificacion y  beneficio de nuestros pacientes . 

La pregunta que me ronda , si esta controlada la enfermedad,  cual es la indicacion del cambio?  conoce el paciente los nuevos riesgos?  Se discute con el paciente y se le explica claramente la indicacion del cambio de terapia?   

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