11 de septiembre de 2022

Neuromielitis Optica: Comparación entre los medicamentos para prevenir recaídas. Bonus: Tocilizumab

En esta entrega semanal, la revisión  de articulo  reciente, que realiza comparación cuantitativa integral de siete medicamentos para el tratamiento del Desorden  del Espectro de la Neuromielitis Óptica (NMOSD), con resultados esperables pero igualmente llamativos de la terapia tocilizumab en comparación con otras, inclusive con nuevos medicamentos de igual linea anti IL-6, se realizan comentarios y referencias al respecto. 

NMOSD es una grave enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central mediada por el sistema inmunitario, que puede conducir fácilmente a discapacidad permanente  y tiene un alto riesgo de recaídas.

Las terapias inmunosupresoras para la prevención de recaídas del Desorden  del Espectro de la Neuromielitis Óptica han evolucionado rápidamente en los últimos años. De 2019 a 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó   tres anticuerpos monoclonales para el tratamiento del NMOSD Eculizumab (Pittock SJ, et al. N Engl J Med 2019), Inebilizumab (Cree BAC, et al. Lancet 2019), Satralizumab (Yamamura T, et al. N Engl J Med 2019). 

Terapias Off label (sin etiqueta) han sido utilizadas previamente a la autorización de estos medicamentos, mostrando en algunos casos gran eficacia en la prevención a largo plazo de recaídas  y aceptable seguridad en NMOSD,  como Rituximab (RTX),  Tocilizumab (TCZ), Micofenolato (MMF) y Azatioprina (AZA).

Diversos estudios y análisis de datos han comparado prospectivamente la eficacia y la seguridad de RTX, AZA y MMF:  algunos han informado que RTX y MMF son superiores a AZA en términos de eficacia y perfil de seguridad. (Yang Y, et al. J Neurol Sci. 2018). En un reciente metaanálisis (Ma J, et al. J Neuroimmunol 2022), analizaron pacientes con NMOSD, que habían sido tratados con MMF (930 ptes), AZA (933 ptes) y RTX (732 ptes). Los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis mostraron que el tratamiento de pacientes con NMOSD con RTX, MMF y AZA también se asocian con una disminución del número de recaídas y una mejoría de la discapacidad, sin diferencias significativas en el efecto de los tres fármacos sobre reduciendo las puntuaciones de EDSS, pero RTX redujo significativamente la tasa analizada de recaidas (ARR) en comparación con los otros dos fármacos.

El metanálisis basado en modelos (MBMA) es un método importante de la estrategia de desarrollo de fármacos basada en modelos, que puede describir con precisión la relación entre el tiempo y el curso y explorar la heterogeneidad entre los estudios. Con base en los datos de la literatura, el siguiente estudio construyo un modelo farmacodinámico desde el momento de la primera recaída para realizar un análisis cuantitativo integral del efecto a largo plazo de los medicamentos y el placebo en NMOSD utilizando el método de MBMA.

Int Immunopharmacol septiembre 2022 . doi: 10.1016/j.intimp.2022.109004.

Comparación del efecto de siete fármacos para prevenir las recaídas del desorden del espectro de la neuromielitis óptica: un análisis de modelos de datos agregados de la literatura

Jieren Luo, Jiesen Yu, Zichao Sui, Ying Zhong, Qingshan Zheng, Lujin Li

Resumen

Antecedentes: El desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) son una enfermedad desmielinizante inmunomediada del sistema nervioso central. Este estudio tuvo como objetivo realizar una comparación exhaustiva del efecto de siete medicamentos para prevenir las recaídas de NMOSD.

Método: Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos públicas. Se identificaron estudios clínicos sobre los siete fármacos (eculizumab, inebilizumab, satralizumab, rituximab, tocilizumab, azatioprina y micofenolato mofetilo) para prevenir las recaídas del NMOSD. Se estableció un modelo de evolución temporal utilizando el tiempo transcurrido hasta la primera recaída como criterio principal de valoración para evaluar el efecto a largo plazo de cada fármaco en la prevención de recaídas.

Resultados: Veinticuatro ensayos, incluidos 2207 pacientes, se incluyeron en el análisis del modelo. Los resultados mostraron que la terapia con anticuerpos monoclonales podría prolongar significativamente el tiempo hasta la primera recaída. Entre los siete medicamentos, eculizumab puede prevenir de manera más significativa que el paciente recaiga. La proporción estimada de pacientes libres de recaída tratados con eculizumab fue del 98,9 % a los 24 meses.

Conclusión: Basado en la construcción de un modelo farmacodinámico de evolución temporal, este estudio realizó por primera vez una comparación cuantitativa integral de siete medicamentos para el tratamiento del NMOSD. Estos resultados no solo pueden servir como un complemento cuantitativo para el uso racional de los medicamentos en la práctica clínica, sino que también pueden proporcionar una referencia farmacodinámica para el diseño de ensayos clínicos y la toma de decisiones en el futuro.

Métodos : Búsqueda de literatura

Se realizaron búsquedas de ensayos clínicos de NMOSD en las bases de datos médicas públicas, PubMed y Embase, con una fecha límite de búsqueda del 24 de enero de 2022. El idioma se limitó al inglés.

  • Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) ensayos clínicos y estudios retrospectivos relacionados con el tratamiento a largo plazo del NMOSD; (2) los fármacos utilizados en los ensayos incluían al menos uno de los fármacos buscados; (3) el tiempo hasta la primera recaída (mostrado por la curva de Kaplan-Meier) se informó en los ensayos.
  • Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) los participantes sufrían ataques agudos de NMOSD; (2) los participantes recibieron otros tratamientos inmunosupresores concomitantes (excepto corticosteroides orales en dosis bajas concomitantes

Resultados

Características de los estudios incluidos

Se identificaron un total de 1481 estudios. En el análisis se incluyeron veinticuatro estudios, incluidos 45 brazos de ensayo y 2207 participantes.

Según los resultados del metanálisis, se pudo simular el efecto típico de siete tipos de medicamentos y placebo en 24 meses.

Las proporciones de pacientes sin recaída a los 24 meses de cada intervención fueron las siguientes: ECZ (99,0 %), TCZ (81,9 %), IBZ (77,5 %), RTX (73,4 %), STZ (69,5 %), MMF (67,6%), AZA (59,6%), placebo (36,7%). A través de 1000 simulaciones de Monte Carlo, también se obtuvieron IC del 90% del efecto de cada fármaco y se compararon con el placebo. El efecto de todos los fármacos fue mejor que el del placebo.

La distribución de probabilidad de la clasificación del efecto sobre la recaída muestra que ECZ sigue siendo el mejor fármaco y los demás anticuerpos monoclonales están clasificados por encima de AZA, MMF y placebo a los 24 meses. 

En resumen, los fármacos se pueden clasificar en orden de efecto sobre la recaída de la siguiente manera: ECZ > TCZ > IBZ > RTX > STZ > MMF > AZA > placebo.

Discusión

En comparación con los metanálisis tradicionales, este estudio tiene los siguientes aspectos destacados: en primer lugar, este estudio comparó exhaustivamente los medicamentos de uso común en el tratamiento clínico del NMOSD, incluidos los anticuerpos monoclonales y los medicamentos inmunosupresores; en segundo lugar, este estudio incluyó una bibliografía más completa, incluidos datos de 24 estudios con un total de 45 brazos de ensayo, todos más que metanálisis anteriores; tercero, este estudio utilizó el método MBMA para determinar la relación tiempo-efecto de cada fármaco y para describir cuantitativamente el curso temporal de la proporción de pacientes libres de recaídas; cuarto, este estudio simuló sus valores típicos de eficacia y sus intervalos de confianza de cada fármaco y placebo, y determinó las ventajas y desventajas de eficacia por simulación; quinto, este estudio exploró si había heterogeneidad entre los estudios incluidos y las posibles influencias que afectan la eficacia del fármaco mediante el análisis de covariables. 

Los resultados mostraron que el efecto de los anticuerpos monoclonales fue significativamente mejor que el de los inmunosupresores tradicionales (AZA y MMF). A los 24 meses, la proporción de pacientes libres de recaída de los cinco anticuerpos monoclonales fue superior al 70%, mientras que la de inmunosupresores tradicionales y placebo fue inferior al 70%. Los mecanismos de los cinco anticuerpos monoclonales incluidos en este estudio (ECZ, TCZ, IBZ, RTX, SAT) estaban todos relacionados con el agotamiento de las células B o la inhibición de vías inflamatorias (receptor de IL-6 o complemento C5).

ECZ, un anticuerpo monoclonal que inhibe específicamente el complemento C5, mostró el mejor efecto de prevención de recaídas en este estudio.

Tolizumab mostró en este metaanálisis mejor desempeño comparado con otros monoclonales (incluido Rituximab y Satralizumab). 

En el mundo, muchas entidades reguladoras, asociaciones de pacientes, entidades pagadoras , se hacen la pregunta:   La mayoría de los pacientes con NMOSD o el sistema de salud,  pueden pagar o mantener el alto costo de ciertos  anticuerpos monoclonales? a la luz de los resultados es vital realizarse dicha pregunta. La discusión que siempre se coloca en la mesa, es el tener etiqueta o indicación FDA, EMA , etc, pero quizás el aspecto más importante con respecto al medicamento off-label, y una de las principales ventajas, es que satisface las necesidades médicas no cubiertas por los enfoques terapéuticos convencionales, aumentando el acceso a la medicación para categorías especiales de pacientes (enfermedades huérfanas). De acuerdo con el informe de la Comisión Europea,  sobre el uso fuera de etiqueta off label, la literatura revela que dicha practrica está muy extendida en enfermedades huérfanas. 

Con respecto a Tocilizumab:  


  • Recientemente Yan S. et al. J. Neurol. 2022, publican en septiembre 2022 un estudio del mundo real del bloqueo del receptor de la interleucina 6 en pacientes con Desorden del espectro de la neuromielitis Óptica, revisarón 65 pacientes con NMOSD que recibierón la administración intravenosa regular de tocilizumab (8 mg/kg) entre octubre de 2017 y enero de 2022. El resultado primario fue la tasa de recaída anualizada (ARR). Durante la mediana de seguimiento de 34,1 meses, el 23 % (15/65) de los pacientes recayó durante el tratamiento con tocilizumab, pero la mediana de ARR disminuyó de 1,9 (rango 0,12-6,29) a 0,1 (rango 0 –1,43, p < 0,0001). Un intervalo de infusión prolongado (> 4 semanas, odds ratio [OR]: 10,7, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,6–71,4, p= 0,014) y un nivel plasmático inicial de GFAP > 220 pg/ml (OR: 20,6, IC 95% 3.3–129.4, p = 0.001) fueron factores de riesgo para futuras recaídas. Durante el tratamiento, la mediana de la puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad disminuyó significativamente en los pacientes con anticuerpos positivos y negativos para acuaporina-4, pero el dolor no mejoró considerablemente. No hubo problemas graves de seguridad. La conclusión de esta serie, tocilizumab redujo significativamente la tasa de recaídas en pacientes con NMOSD. Sin embargo, los intervalos de infusión prolongados y los niveles basales altos de GFAP en plasma pueden aumentar el riesgo de recaída durante la terapia con tocilizumab.

 

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
Inmunonutrición