28 de agosto de 2022

Prometedor biomarcador de diagnóstico por imagen en la Esclerosis Múltiple: Paramagnetic rims

Optimizar la precisión diagnóstica es una necesidad clínica importante en la esclerosis múltiple (EM). Esto es especialmente crucial en la era terapéutica actual, donde algunos tratamientos modificadores de enfermedad son altamente inmunosupresores y potencialmente asociados a complicaciones.  

En un esfuerzo por reducir los diagnósticos erróneos, que podrían ser del 20 %, (Solomon AJ, et al. Neurology 2016,   Kaisey M. ,et al. Mult Scler Relat Disord 2019), el descubrimiento de biomarcadores de imágenes nuevos y patológicamente específicos son importantes en el arsenal diagnóstico de la esclerosis múltiple).

La resonancia magnética (RM) basada en la susceptibilidad, que distingue los tejidos en función de su susceptibilidad magnética, es extremadamente sensible al contenido mineral en el cerebro. Destacando su importancia, las imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI), una técnica que combina información de magnitud y fase ofrece un excelente contraste entre tejidos de diferentes susceptibilidades magnéticas, lo que permite la evaluación cualitativa de características diamagnéticas y paramagnéticas en el cerebro con alta sensibilidad . Los enfoques de imágenes basados ​​en la susceptibilidad también incluyen el mapeo de susceptibilidad cuantitativa (QSM), que permite estimar las concentraciones absolutas de hierro en los tejidos.

Se han observado bordes paramagnéticos como una característica de algunas lesiones de esclerosis múltiple en la resonancia magnética sensible a la susceptibilidad e indican inflamación en curso, que consiste principalmente en microglía/macrófagos activados compartimentados.

Una lesión de borde paramagnético, o PRL, es un punto de desmielinización inflamatoria crónica en el cerebro. Las PRL se definen con la caracterización de un núcleo central de desmielinización pronunciada, rodeado por un "borde" de células inmunitarias cargadas de hierro (microglía y macrófagos), que tiene un aspecto característico en las resonancias magnéticas cerebrales. La utilidad pronóstica y diagnóstica de las PRL es un tema de investigación en curso. 

El análisis patológico de las lesiones de EM que están rodeadas por un borde de señal hipointensa en la RM basada en la susceptibilidad ha demostrado el correspondiente depósito de hierro, con focos de células mieloides activadas alrededor de los márgenes de la lesión (Dal-Bianco A, et al. Acta Neuropathol. 2017,  Absinta M, et al. Jama Neurol. 2019).

La presencia de macrófagos/microglía enriquecidos con hierro podría potencialmente seguir la captación de hierro liberado en respuesta al daño a la mielina y los oligodendrocitos, sugiriendo que estas lesiones de "borde", que se han denominado de diversas formas en la literatura, reflejan la desmielinización inflamatoria crónica en pacientes con EM (Kuhlmann T. et al. Acta Neuropathol 2017).

Estudios recientes han demostrado que las "lesiones crónicas activas", que se caracterizan histológicamente por una desmielinización en curso en el borde de un núcleo desmielinizado inactivo y que predominan en formas progresivas de EM (Luchetti S, et al. Acta neuropathologica. 2018 Calvi A, et al. Mult Scler. 2020), pueden identificarse en RM como lesiones con borde hipoinntenso que no realzan con gadolinio (Yao, B, et al. Radiology 2012Elliot C, et al. Mult Scler 2019Sethi V, et al. Mult Scler 2016). Se ha descubierto que los pacientes con EM con tales "lesiones crónicas activas" experimentan una progresión más temprana de la discapacidad y una disminución de los volúmenes cerebrales, lo que indica su posible importancia pronóstica (Absinta M, et al. Jama Neurol. 2019). Los estudios longitudinales  de imágenes también han demostrado que es más probable que las lesiones de los bordes se expandan con el tiempo en comparación con las que no tienen bordes y la expansión lenta se ha sugerido como un marcador alternativo para la desmielinización activa crónica (Elliot C, et al. Mult Scler 2019). El mecanismo de este proceso neurodegenerativo probablemente sea multifactorial y, al menos en parte, se relacione con la inflamación crónica compartimentada. Aunque el realce con gadolinio sirve como un marcador confiable de lesiones agudas (es decir, activas), la detección por imágenes de lesiones latentes sigue siendo un desafío.

Debido al impacto potencial de las lesiones borde paramagnético en la progresión de la enfermedad y el daño tisular, investigar su influencia en la discapacidad y la neurodegeneración es fundamental para establecer el impacto de estas lesiones en el curso de la enfermedad

 

Además de los bordes paramagnéticos, la resonancia magnética basada en la susceptibilidad también ha demostrado el signo de  vena central dentro de las lesiones de la sustancia blanca; ambas características parecen ser muy específicas de la EM y, por lo tanto, importantes factores a tener en cuenta como  posibles marcadores de diagnóstico (Louapre C. Curr Opin Neurol. 2020Maggi P, et al. Ann Neurol. 2020,  Kwong K et al Neuroradiology 2022Clarke MA, et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2020).

 

En un trabajo presentado recientemente en ACTRIMS 2022,  Renner B, et al. Examinaron la prevalencia y el rendimiento diagnóstico de las PRL en 95 personas que estaban siendo evaluadas para un posible diagnóstico de EM.

Estas personas se inscribieron en uno de los 10 sitios de North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS) de 2018 a 2020, y se realizaron resonancias magnéticas para evaluar las PRL.

Alrededor de las tres cuartas partes de ellos eran mujeres, con una edad promedio de alrededor de 45 años, y con puntajes de discapacidad bajos.  De estas personas, 44 cumplían los criterios diagnósticos de EM. El resto fueron diagnosticados con formas precursoras de EM, denominadas síndrome clínicamente aislado (CIS) y síndrome radiológicamente aislado (RIS), o con otros trastornos.

Un poco menos de la mitad de los participantes del estudio (41 de 95) tenían al menos una PRL. Entre las 44 personas a las que se les diagnosticó EM, 35 (80 %) tenían una o más PRL. En comparación, solo seis de las 51 personas sin EM (12 %) tenían PRL.

Luego, los investigadores calcularon la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico de EM en función de las PRL: La sensibilidad para el diagnóstico de EM basado en PRL fue del 80 % y la especificidad del 88 %. La precisión general fue del 84%.Cuando los pacientes con CIS y RIS se agruparon con los que recibieron un diagnóstico de EM, el 95 % de los pacientes sin EM no tenían PRL. Al volver a calcular la sensibilidad y la especificidad con base en esta agrupación, el diagnóstico basado en PRL arrojó una sensibilidad del 67 %, una especificidad del 95 % y una precisión del 78 %.

 

En el siguiente trabajo los investigadores evalúan  la sensibilidad y la especificidad de las PRL para diferenciar la Esclerosis Múltiple de enfermedades imitadoras (mimics: Incluida la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso, la migraña y el NMOSD)  utilizando escáneres de resonancia magnética 3T.

 

 

Mult Scler. 2022 Aug 26;13524585221118677.

 doi: 10.1177/13524585221118677.Online ahead of print.

Paramagnetic rims are a promising diagnostic imaging biomarker in multiple sclerosis

Isobel MeatonAmjad AltokhisChristopher Martin AllenMargareta A ClarkeTim SinneckerDominik MeierChristian EnzingerMassimiliano CalabreseNicola De StefanoAlain PitiotAntonio GiorgioMenno M SchoonheimFriedemann PaulMikolaj A PawlakReinhold SchmidtCristina GranzieraLudwig KapposXavier MontalbanÀlex RoviraJens WuerfelNikos Evangelou.

 

 

Resumen

Antecedentes: las lesiones de sustancia blanca (WML) en la resonancia magnética (RM) cerebral en la esclerosis múltiple (EM) pueden contribuir a un diagnóstico erróneo. En las lesiones crónicas activas, los macrófagos periféricos cargados de hierro aparecen como lesiones de borde paramagnético (PRL).

 

Objetivo: Evaluar la sensibilidad y la especificidad de las PRL para diferenciar la EM de los mimics utilizando escáneres de resonancia magnética 3T clínicos.

 

Método: este estudio internacional retrospectivo revisó resonancias magnéticas de pacientes con EM (n = 254), imitadores de EM (n = 91) y controles sanos mayores (n = 217). Los WML, detectados mediante MRI de recuperación de inversión atenuada por fluido, se analizaron con imágenes sensibles a la fase. Se evaluaron la sensibilidad y la especificidad de las PRL.

 

Resultados: Se encontró al menos una PRL en el 22,9% de los pacientes con EM y en el 26,1% de los pacientes con síndrome clínicamente aislado (CIS). Solo se encontró una PRL en otro lugar. La identificación de 1 PRL fue el punto de corte óptimo y tuvo una alta especificidad (99,7 %, intervalo de confianza (IC) = 98,20 %-99,99 %) al distinguir de los mimics de  EM y el CIS y los controles sanos, pero una sensibilidad más baja (24,0 %, IC = 18,9%-36,6%). Todos los pacientes con una PRL que mostraba un signo de la vena central (CVS) en la misma lesión (n = 54) tenían EM o CIS, lo que daba una especificidad del 100 % (IC = 98,8 %-100,0 %) pero una sensibilidad igualmente baja (21,3 %, IC = 16,4%-26,81%).

 

Conclusión: las PRL pueden reducir la incertidumbre diagnóstica en la EM al ser un biomarcador de diagnóstico por imágenes altamente específico, especialmente cuando se usan junto con el CVS.



  • Métodos
Participantes

El estudio incluyó a 562 participantes escaneados en 7 centros de EM en toda Europa entre 2010 y 2016

Todos los pacientes con NMOSD tenían anticuerpos contra la acuaporina 4.14 Se analizaron imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) y exploraciones tridimensionales (3D) de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) adquiridas a 3T de calidad suficiente.

Una PRL se definió como una estructura anular hipointensa en la imagen sensible a la fase. El borde tenía que corresponder al borde WML en el escaneo FLAIR, rodearlo total o parcialmente y debe ser visible en al menos dos cortes de imagen consecutivos. Como parte de este estudio, CVS también se analizó utilizando los criterios de North American Imaging in MS Cooperative (NAIMS). Sati, P, et al.  Nat Rev Neurol 2016

 

  • Resultados
Recuento y distribución de lesiones

Se analizaron un total de 6017 WML, con 3987 en pacientes con EM o síndrome clínicamente aislado (CIS).

Lesiones del borde paramagnético

Se detectaron PRL en 130 lesiones en 62 pacientes. Dentro de la cohorte de EM, 38 pacientes (22,9 %) tenían al menos una PRL. En la cohorte CIS, la proporción de individuos con al menos una PRL fue del 26,1% , o 23 pacientes. La mitad de las exploraciones positivas de PRL tenían una sola PRL . Se encontró una sola PRL en la exploración de un paciente diabético, y esta fue la única PRL detectada fuera de las cohortes de EM/CIS. Aunque la sensibilidad combinada de PRL para MS/CIS fue del 24,0% (IC = 18,9%–29,8%), las PRL tuvieron una especificidad muy alta del 99,7% (IC = 98,2%–99,99%) y un VPP (valor predictivo positivo) de 98.39.

La identificación de  ⩾ 1 PRL (punto de corte óptimo) se asoció con una alta especificidad del 99,7 %, pero una baja sensibilidad del 24,0 % y una precisión general: área bajo la curva (AUC)  = 0,71, IC del 95 % = 0,64–0,78. La detección de CVS sola (punto de corte óptimo de ⩾ 4 CVS) tuvo una especificidad del 88,3 %, una sensibilidad del 56,7 % y una precisión: AUC = 0,82, IC del 95 % = 0,79–0,86.

La combinación de los dos biomarcadores (cumplimiento de  ⩾ 1 PRL o  ⩾ 4 CVS) mejoró aún más la especificidad (90,6 %) y un aumento relativo de la sensibilidad (57,9 %). La precisión general: AUC = 0,83 (95 % IC = 0,79–0,87).

  • Conclusión

Los anillos paramagnéticos son un biomarcador de imagen potencial, con alta especificidad diagnóstica para la EM. 

 


Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante