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Sin embargo, la inflamación crónica también representa un factor de riesgo reconocido para el desarrollo del cáncer Greten F. et al. Immunity 2019. La inmunoterapia para la Esclerosis Múltiple podría aumentar potencialmente el riesgo de cáncer entre los pacientes con Esclerosis Múltiple, como se muestra en las cohortes que se encuentran bajo tratamiento con quimioterapias. Buttmann M. et al. Neurology 2016, Ragonese P. et al. BMC Neurology 2017, donde varios informes sugieren un aumento en el riesgo de cáncer entre los pacientes con Esclerosis Múltiple tratados con inmunosupresores como mitoxantrona, azatioprina y ciclofosfamida. Debido a su acción sobre el sistema inmunológico, y debido a la falta de datos disponibles a largo plazo, una advertencia especial del riesgo potencial de cáncer acompaña al uso de inmunosupresores como cladribina, fingolimod, natalizumab o alemtuzumab. En la mayoría de los estudios, no se han considerado factores como la dieta, el tabaquismo, la radiación solar y la terapia hormonal, todos los cuales influyen en el riesgo de cáncer. Para fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, dimetilfumarato, teriflunomida, cladribina y ocrelizumab, los planes de gestión de riesgos descritos por las agencias reguladoras son obligatorios (FDA, EMA), lo que permite la detección temprana de algunas señales de alerta, en particular las de un mayor riesgo de cáncer.
Los estudios que evalúan la prevalencia e incidencia del cáncer en la Esclerosis Múltiple reflejan esta controversia, mostrando de manera inconsistente un riesgo similar en los estudios: Midgard R, et al. Acta Neurol Scand 1996, Sumelahti ML, et al.Neuroepidemiology 2004, Nielsen NM, et al. Int J Cancer 2006, Hongell K, et al. Mult Scler Relat Disord 2019, riesgo disminuido: Gaindh D et al. J Neurol Sci 2016, Achiron A et al. Best Cancer ResTreat 2005, Kingwell E. et al. Brain 2012, Lebrun C. et al. Mult Scler 2008, o mayor Møller H. et al. Acta Neurol Scand 1991, Grytten N. et al. Mult Scler 2019, Ge F. et al. Mult Scler Rel Disord 2021.
Sin embargo, según estudios poblacionales, los cánceres con mayor incidencia en la población con Esclerosis Múltiple fueron los cánceres de cuello uterino, de mama y del sistema digestivo. Marrie RA et al. Mult Scler 2015., Krhut J et al. Act Neurol Scand 2014. Recientemente dos estudios sugieren relación con dos tipos de cáncer, el primero un estudio que utilizó un análisis de randomización mendeliana indicó que la Esclerosis Múltiple es un factor de riesgo causal en el desarrollo de cáncer de pulmón. Ge F. et al. Mult Scler Rel Disord 2021. El segundo donde se incluyen 53.983 casos de Esclerosis Múltiple y 269.915 controles. Los análisis multivariables no mostraron diferencias en el riesgo de cáncer de mama (índice de riesgo combinado [HR] 0,92 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,78-1,09]) o el riesgo de cáncer colorrectal (HR combinado 0,83 [IC del 95%: 0,64-1,07]) entre las cohortes . Las tasas de mortalidad de mama y colorrectal no difirieron entre las cohortes. Las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de vejiga fueron mas altas entre la cohorte de Esclerosis Múltiple. Aunque la incidencia de cánceres de próstata, útero y SNC difirió entre la Esclerosis Múltiple y las cohortes emparejadas, las tasas de mortalidad no lo hicieron. Marrie RA et al. Neurology 2021.
En la actualidad, no está claro si el perfil inmunológico de los pacientes con Esclerosis Múltiple puede estar relacionado con el aumento o la reducción de la frecuencia de algunos cánceres.
Los diferentes diseños de estudio, métodos de determinación de casos y períodos de estudio bien pueden explicar al menos parte de estos hallazgos contradictorios. La genética, así como los factores ambientales establecidos asociados a la Esclerosis Múltiple, como el tabaquismo, la obesidad, la actividad física y el nivel socioeconómico, también pueden modular el riesgo de cáncer en pacientes con Esclerosis Múltiple Lebrum C. et al. J Neurol 2011,Bahmanyar S. et al. Neurology 2009, actuando como factores de confusión relevantes cuando no se tienen en cuenta, como se comento previamente. Además, la evolución continua de los agentes inmunomoduladores e inmunosupresores de la Esclerosis Múltiple posiblemente influya en la vigilancia inmunitaria y el desarrollo del cáncer en la Esclerosis Múltiple, mostrando en algunos estudios donde la incidencia de cáncer entre los pacientes con esclerosis múltiple tratados después del advenimiento de las terapias inmunes mostró un aumento, en comparación con las generaciones anteriores. Grytten N. et al. Mult Scler 2019.
En el siguiente estudio, el objetivo fue analizar el riesgo de cáncer en una cohorte de pacientes con Esclerosis Múltiple tratados con azatioprina en un periodo cercano a 30 años y evaluar la influencia de otros tratamientos modificadores de enfermedad sobre dicho riesgo.
Neurol Sci 2021 Mar 31. doi: 10.1007/s10072-021-05216-z
Cancer risk for multiple sclerosis patients treated with azathioprine and disease-modifying therapies: an Italian observational study
Riesgo de cáncer para pacientes con esclerosis múltiple tratados con azatioprina y terapias que modifican la enfermedad: un estudio observacional italiano
Loredana La Mantia, Maria Donata Benedetti, Milena Sant, Alessia d'Arma, Sonia Di Tella, Roberto Lillini, Laura Mendozzi, Antonio Marangi, Marco Turatti, Domenico Caputo, Marco Rovaris
Resumen:
Antecedentes: el riesgo de malignidad asociado con las terapias secuenciales de modificación de la enfermedad (DMT) para pacientes con esclerosis múltiple (EM) es incierto. El objetivo de este estudio fue analizar el riesgo de cáncer en pacientes con EM tratados con azatioprina (AZA) y la influencia de los DMT secuenciales en el riesgo.
Método: Reclutamos retrospectivamente una cohorte de pacientes con EM tratados con AZA seguidos en dos centros italianos desde 1987 hasta 2019. La proporción entre los cánceres observados y esperados en la población general italiana se calculó como proporción de incidencia estandarizada (SIR). Las asociaciones entre AZA y DMT y el cáncer se estimaron mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Resultados: Identificamos 500 pacientes con EM tratados con AZA, seguidos durante una mediana de tiempo de 9,7 (0,1-45,7) años: el 61,8% de ellos fueron tratados con DMT. Encontramos 22 casos de cáncer (4,4%). La SIR fue 1,14 (IC 95% 0,98-1,29), no aumentó significativamente en comparación con la población general. Sin embargo, el riesgo fue significativamente mayor en los quintiles de edad 32-45, SIR 1,21 (IC del 95%: 1,21-1,42) y 46-51, SIR 1,11 (IC del 95%: 1,11-1,32) que en los casos de mayor edad. La edad al inicio del tratamiento con AZA fue la única covariable significativamente relacionada con la incidencia de cáncer (HR = 1.049, IC del 95%: 1.007-1.093). La exposición a otros DMT no modificó el riesgo.
Conclusión: El riesgo de malignidad en pacientes con EM después de AZA fue similar al de la población general y no cambió con otros tratamientos secuenciales de DMT. El aumento del riesgo en edades más tempranas debe tenerse en cuenta en la evaluación del tratamiento.
Población de estudio
Los pacientes con un diagnóstico de Esclerosis Múltiple según los criterios de McDonald's referidos a los centros clínicos de EsclerosisMúltiple participantes, con al menos una prescripción de AZA en el período 1987-2019, fueron identificados e incluidos de forma retrospectiva en el estudio.
Tratamiento
Además de AZA, el tratamiento objeto de estudio, definimos cuatro categorías de inmunoterapias según la actividad inmunobiológica: inmunosupresores, inmunomoduladores, secuestrantes de linfocitos y depletores.
Resultados
El resultado fue la aparición de cáncer durante el seguimiento, según lo registrado en la historia clínica por los neurólogos a cargo de los pacientes y, en caso necesario, confirmado por el contacto directo con los médicos implicados en el tratamiento del cáncer
Más del 64% de los casos eran mujeres. . En más del 63% de los casos, el fenotipo fue remitente-remisión al inicio de la AZA. La mediana de duración de la enfermedad fue de 20,8 años (rango 3 a 57) y la mediana del tiempo de seguimiento desde el inicio de la AZA fue de 9,7 años (rango 0,1 a 45,7). La mediana de edad en la última visita fue de 52 años (rango 23-83) y la última mediana de EDSS fue de 6,0 (rango 0-10), ≤ 5,5 en el 49% y ≥ 7,5 en el 18% de los casos.
Durante el seguimiento se diagnosticó cáncer en 22 casos (4,4%): 5 hombres (carcinoma de pulmón, colon-recto, tiroides, basocelular cutáneo y de mama) y 17 mujeres (cáncer de mama en 8 casos, cáncer de endometrio en 2 , cáncer de ovario, pulmón, tiroides, lengua, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no Hodgkin, en un caso cada uno). Todos los pacientes respondieron al tratamiento con cirugía (16 pacientes), radioterapia (6) y / o quimioterapia (4), excepto una mujer de 60 años que falleció por metástasis de cáncer de mama. Otros tres casos fallecieron: un hombre de 66 años y una mujer de 49 por dificultad respiratoria, y una mujer de 58 años por un empeoramiento neurológico progresivo relacionado con la Esclerosis Múltiple.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la duración del tratamiento con AZA (mediana 38 meses, rango 0.2-363), dosis acumulada (mediana 133.1 gramos, rango 0.4-1089), duración de la enfermedad, edad al inicio de AZA, edad en la última visita, tiempo de seguimiento - desde el inicio de la AZA, la puntuación de la EDSS al inicio del tratamiento y en el último seguimiento entre los casos con y sin cáncer.
En el último seguimiento, 91 de 500 casos (18,2%) estaban en tratamiento con AZA, mientras que 409 casos (81,8%) lo han interrumpido en algún momento del curso de la enfermedad, 89 de ellos por causa desconocida. El tratamiento de larga duración fue el principal motivo para suspender la AZA (33,4%), seguido de la falta de eficacia (26,6%) y los eventos adversos (26,9%); Los eventos adversos graves ocurrieron en el 1,9% de los casos.
No hubo diferencias en los tratamientos entre pacientes con y sin cáncer, aunque los primeros habían recibido con mayor frecuencia inmunomoduladores y agentes secuestrantes, y nadie fue tratado con agentes depletantes.
Discusión
En esta cohorte retrospectiva de 500 pacientes con Esclerosis Múltiple expuestos a AZA durante el curso de su enfermedad, encontraron un aumento del riesgo de cáncer del 14% en comparación con la población general que no fue estadísticamente significativo.
Encontraron que la incidencia de cáncer era significativamente mayor en el rango de edad de 32 a 51 años que en los casos de mayor edad, lo que sugiere una posible mayor susceptibilidad en los pacientes jóvenes.
Observaron que un número no significativamente mayor de pacientes con cáncer cambiaron más de dos DMT en comparación con aquellos sin cáncer, en concordancia con estudios previos que muestran un mayor riesgo de cáncer en pacientes con Esclerosis Múltiple que cambiaron más de dos o más de tres DMT, sin asociación con un agente específico.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los datos incompletos debido al diseño del estudio retrospectivo y la posible pérdida de seguimiento, aunque los pacientes incluidos fueron seguidos de forma prospectiva y se hizo todo lo posible por actualizar sus datos.
El próximo jueves 08 de Abril 2021 a las 19:30 horas UTC-5, se realiza el coloquio nocturno, donde se discutirá este articulo del blog sobre el tema Cancer y su relación con Enfermedad Desmielinizante y DMT con la participación de especialistas en Oncologia y Neurologia, donde se abordara este tema de manera multidisciplinaria.
La transmisión se realizara por neuronavasms: YouTube, Facebook live, Periscope.
Dr.Carlos Navas
