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El eje cerebro-intestino sirve como conexión bidireccional entre el microbioma intestinal, la barrera intestinal y el sistema inmunológico que podría ser relevante para la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias desmielinizantes. Se ha demostrado que las personas con Esclerosis Múltiple tienen un microbioma alterado, una mayor permeabilidad intestinal y cambios en el metabolismo de los ácidos biliares. (Pröbstel AK, et al. Neurotherapeutics 2018). La evidencia experimental sugiere que estos cambios pueden conducir a profundas alteraciones de la regulación inmunológica del sistema nervioso central y periférico. También es de destacar que las alteraciones en el intestino están relacionadas tanto con la depresión (Anderson G. et al., Advance in Protein Chemistry and Structural Biology. 2012) como con la fatiga (Maes M, Leunis JC, Neuroendocrinology Letters 2008).
Investigaciones anteriores han sugerido una conexión entre el microbioma intestinal y la inflamación del cerebro, pero se desconoce en gran medida cómo están vinculados los dos y cómo la dieta y los productos microbianos influyen en esta conexión. Quintana F, et al. Nature Medicine 2016, realizaron análisis transcripcionales de todo el genoma en astrocitos, en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, identificando una vía molecular involucrada en la inflamación. Descubrieron que las moléculas derivadas del triptófano de la dieta (los alimentos con alto contenido de triptófano incluyen nueces, semillas, tofu, queso, pavo, pescado, avena, frijoles, lentejas y huevos) actúan en esta vía, y que cuando hay más de estas moléculas presentes, los astrocitos fueron capaces de limitar la inflamación cerebral. En muestras de sangre de pacientes con esclerosis múltiple, los autores encontraron niveles reducidos de estas moléculas derivadas del triptófano.
La vía de la quinurenina (KP) del metabolismo del triptófano es un importante regulador de la producción de compuestos neuroactivos, tanto neuroprotectores como neurotóxicos.
La siguiente revisión se centra en las vías inmunoinflamatorias, la vía quinurenina y el eje intestino-cerebro.
Review
Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep 28;46:102533.
doi: 10.1016/j.msard.2020.102533.Online ahead of print.
Chronic fatigue and depression due to multiple sclerosis: Immune-inflammatory pathways, tryptophan catabolites and the gut-brain axis as possible shared pathways
Fatiga crónica y depresión por Esclerosis Múltiple: vías inmunoinflamatorias, catabolitos de triptófano y el eje intestino-cerebro como posibles vías compartidas
Heidi Ormstad , Cecilia Smith Simonsen , Line Broch , Dr Michael Maes , George Anderson , Elisabeth G Celius
Resumen:
La fatiga crónica y los síntomas similares a la depresión mayor (TDM) son manifestaciones comunes de la Esclerosis Múltiple (EM), ambas con un gran impacto en la calidad de vida. La depresión puede manifestarse como fatiga y los síntomas depresivos a menudo se confunden con fatiga y viceversa. Las dos condiciones a veces son difíciles de diferenciar y su relación no está clara. Aún se debate si la fatiga crónica y la depresión ocurren principalmente, secundaria o coincidentemente con las vías inmunoinflamatorias activadas en la EM. Hemos realizado una revisión descriptiva con el objetivo de obtener una comprensión más profunda de la relación entre la fatiga crónica y la depresión en la EM, y las vías compartidas que sustentan ambas condiciones. Esta revisión se centra en las vías inmunoinflamatorias, la vía quinurenina y el eje intestino-cerebro. Parece probable que las citocinas proinflamatorias, los catabolitos de triptófano (la vía KYN) y el eje intestino-cerebro estén involucrados en los mecanismos que causan fatiga crónica y síntomas similares al TDM en la EM. Sin embargo, la base de evidencia es débil y se necesita más investigación. Con el fin de avanzar en nuestra comprensión de los mecanismos patológicos subyacentes, la fatiga y la depresión relacionadas con la EM deben examinarse mediante un diseño longitudinal y deben medirse los biomarcadores de la vía KYN e inmunoinflamatorios, las características clínicas relevantes deben registrarse con criterio y los instrumentos de autoinforme para deben utilizarse tanto la fatiga como la depresión.
La vía de la quinurenina (KP) y el vínculo con el sistema inmunológico
Durante la última década, la vía de la quinurenina (KP) del metabolismo del triptófano ha surgido como quizás el regulador más importante de la producción de compuestos neuroprotectores y neurotóxicos. El aminoácido esencial triptófano (TRP) se degrada a numerosos compuestos neuroactivos en una cascada enzimática conocida como vía del ácido cinurénico (KA) o catabolito de TRP (TRYCAT).
El KP puede estar activo tanto en el sistema nervioso periférico como en el central.
La activación del KP da como resultado una disminución de la disponibilidad cerebral de TRP para la síntesis de serotonina y alteraciones en las cantidades de catabolitos neuroprotectores y neurotóxicos.
La vía de la quinurenina puede tener efectos excitotóxicos y neurotóxicos e inducir síntomas de depresión o ansiedad.
El KP y posible implicación en la Esclerosis Múltiple
Un estudio reciente (Lim et al., 2017) mostró que la relación KYN / TRP (que refleja una mayor actividad de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)) estaba elevada en pacientes con Esclerosis Múltiple, lo que indica que el metabolismo de KP es desviado en la EM, lo que está de acuerdo con hallazgos anteriores (Aeinehband et al., 2016; Mancuso et al., 2015).
Además, se ha sugerido que la inducción de la KP (es decir, la regulación positiva de la IDO) puede ser inicialmente beneficiosa ya que la IDO media un efecto inmunomodulador, pero que la activación crónica de la IDO puede cambiar el equilibrio excitotóxico. aumentando la producción de ácido quinolínico y también alterando la síntesis de serotonina y melatonina en el cerebro. Esto nuevamente puede tener implicaciones y, por lo tanto, conexiones mecánicas con la fatiga y la depresión en la Esclerosis Múltiple.
El eje intestino-cerebro en la Esclerosis Múltiple
Una disminución en la producción de ácidos grasos de cadena corta, butirato, acetato y propionato, por parte del microbioma intestinal es común en la disbiosis intestinal y median muchos de los cambios asociados con la disbiosis intestinal. Una disminución del butirato puede ser de particular relevancia, dado que el butirato disminuye la desmielinización y aumenta la remielinización (Chen et al., 2019). El butirato también es un poderoso regulador epigenético, ya que es un inhibidor de histona desacetilasa (HDACi), además de amortiguar la inflamación inmunitaria, optimizar la función mitocondrial y disminuir los niveles de ceramida (Anderson et al., 2019). El butirato también ayuda a mantener la barrera intestinal, por ejemplo, al aumentar la vía melatonérgica en las células epiteliales intestinales (Jin et al., 2016).
El debilitamiento de las uniones estrechas entre las células epiteliales intestinales conduce a un "intestino permeable" y, por lo tanto, a un aumento de los lipopolisacáridos circulantes (LPS). El LPS actúa sobre el receptor tipo toll (TLR) 4 para modular la actividad de muchas células, incluidas las células inmunitarias y gliales. Como tal, el aumento de la permeabilidad intestinal puede modular las respuestas inmunitarias / gliales sistémicas y centrales y contribuir a su desregulación en la EM.
Las variaciones en la disbiosis / permeabilidad intestinal pueden ser un aspecto importante de cómo la patofisiología de la EM se asocia con un mayor riesgo de depresión y fatiga.
Fatiga en la EM
- Papel de la inflamación y las citocinas.
Las citocinas proinflamatorias pueden influir en las funciones neuronales y neuroendocrinas e inducir síntomas conductuales denominados comportamiento de enfermedad, siendo los síntomas fiebre y fatiga, pérdida de apetito, somnolencia, abstinencia de las actividades sociales normales, dolor en las articulaciones y déficits cognitivos.
- Papel del metabolismo de TRP / KP
El KP anormal en la EM puede conducir potencialmente a anomalías del estado de ánimo / comportamiento y del sueño, neurodegeneración inducida por excitotoxicidad y agotamiento de energía relacionado con la fatiga cognitiva en la EM. Es significativo que los datos de investigación indiquen una relación causal entre la activación del KA y el desarrollo de fatiga patológica en diferentes poblaciones.
- Papel del eje intestino-cerebro
El aumento de la permeabilidad intestinal puede contribuir a cambios en la ceramida a través de la EM, depresión y fatiga, con LPS a través de TLR4 elevando los niveles de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y superóxido, que se combinan fácilmente para formar peroxinitrito, el principal inductor de esfingomielinasa ácida y ceramida (Anderson et al., 2019). Como tal, las alteraciones en el microbioma intestinal y la permeabilidad intestinal pueden contribuir a los efectos perjudiciales de la ceramida en pacientes con EM, incluidos el estado de ánimo deprimido y la fatiga.
Depresión en la EM
La depresión es común en la EM y la experimenta alrededor del 50% de los pacientes. Las estimaciones de prevalencia son generalmente de 2 a 3 veces más altas que las de la población general. Los factores de riesgo generales de depresión, como la edad (más joven), el sexo (femenino) y los antecedentes familiares de depresión, se asocian de forma menos constante con la depresión debido a la EM que en la población general.
- Papel de la inflamación y las citocinas.
Numerosos estudios han mostrado niveles anormales de citocinas proinflamatorias en pacientes con EM.
- Papel del metabolismo de TRP / KP
La implicación de KP en MDD todavía está en debate porque los estudios de KP en pacientes con depresión tienen inconsistencias.
- Papel del eje intestino-cerebro
Las alteraciones en el butirato, el LPS y la melatonina tienen impactos significativos en el sistema opioide, lo que sugiere que los cambios en el sistema opioide en el sistema inmunológico, la glía y las neuronas son importantes para la aparición de depresión y fatiga en personas que presentan EM.
Conclusiones
El intestino está emergiendo como un sitio importante en la regulación de una serie de diversas afecciones médicas y puede estar relacionado con la fisiopatología de la EM. Será importante determinar la importancia de los factores relacionados con el intestino en la aparición de la depresión y la fatiga a partir de la fisiopatología de la EM, incluida la forma en que esto actúa para regular el sistema inmunitario, la glía, la ceramida, las mitocondrias y la vía melatonérgica, así como para integrar los efectos de citocinas inflamatorias y la vía quinurenina.
Dr. Carlos Navas
