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Debido a que la mayor parte de la producción de MOG-Ab es de origen extratecal, se recomienda respaldar el diagnóstico de enfermedades asociadas a MOG-Ab en función de su presencia en el suero, no en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Jarius S. et al.,J Neuroinflamm 2018).
Sin embargo, informes de casos recientes han descrito pacientes con encefalomielitis , donde los estudios serológicos en búsqueda de anticuerpo anti-MOG (MOG-Ab), son seronegativos pero con resultados positivos en liquido cefalorraquídeo (LCR) para MOG-Ab (Yanagida A. et al. J. Neurol Sci 2017, Yamamoto D. et al. Neurol. Clin. Neurosci 2017), y de pacientes con síndrome similar a ADEM en quienes se documento MOG-Ab intratecal (Kortvelyessy P. et al., Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2017).
Ahora se considera que MOG-IgG denota una entidad patológica única, distinta de la Esclerosis Múltiple clásica y de los Desordenes del Espectro NMO positivos para AQP4-IgG (NMOSD). En la actualidad las patologías relacionadas con anticuerpo anti-MOG, se conocen como encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG- EM) o enfermedad autoinmune asociada a MOG-IgG.
Se dispone de datos limitados sobre el perfil del LCR en MOG-EM, con información escasa de solo un fragmento de parámetros seleccionados del LCR.
A continuación, los autores de los siguientes dos artículos analizaron de forma sistemática y exhaustiva los resultados de 163 punciones lumbares (LP) de una cohorte de 100 pacientes adultos de ascendencia principalmente caucásica con EM MOG-IgG-positivo.
J Neuroinflammation 2020 Sep. 3;17(1):261. doi: 10.1186/s12974-020-01824-2.
Cerebrospinal fluid findings in patients with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibodies. Part 1: Results from 163 lumbar punctures in 100 adult patients
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Resumen
Antecedentes: los ensayos basados en células de nueva generación han demostrado una sólida asociación de autoanticuerpos séricos con la glucoproteína oligodendrocitaria de mielina humana de longitud completa (MOG-IgG) con neuritis óptica (en su mayoría recurrentes), mielitis y encefalitis del tronco encefálico, así como con neuromielitis óptica. Presentaciones similares a (NMO) o encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Sin embargo, solo se dispone de datos limitados sobre los hallazgos del líquido cefalorraquídeo (LCR) en la encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG-EM; también denominada enfermedad asociada a anticuerpos MOG, MOGAD).
Objetivo: Describir sistemáticamente el perfil de LCR en MOG-EM.
Material y métodos: Hallazgos citológicos y bioquímicos (incluidos recuentos y diferenciación de glóbulos blancos; frecuencia y patrones de bandas oligoclonales; concentraciones de IgG / IgM / IgA y albúmina y cocientes de LCR / suero; fracciones de IgG / IgA / IgM intratecales; IgG / IgM de producción local / Concentraciones de IgA; patrones de clases de inmunoglobulinas; reibergramas de IgG / IgA / IgM; índice de enlace; reacción de sarampión / rubéola / zóster (MRZ); otros índices de anticuerpos antivirales y antibacterianos; proteína total en LCR; L-lactato en LCR) de 163 punciones lumbares de 100 pacientes adultos , retrospectivamente, ascendencia principalmente caucásica con MOG-EM.
Resultados: lo más sorprendente es que las bandas de IgG oligoclonales restringidas en LCR, un sello distintivo de la esclerosis múltiple (EM), estuvieron ausentes en casi el 90% de las muestras (N = 151), y la reacción MRZ, el marcador de laboratorio más específico de EM conocido hasta ahora. , en 100% (N = 62). Si estaba presente, la síntesis de IgG intratecal (y, más raramente, IgM) fue baja, a menudo transitoria y principalmente restringida a ataques agudos. CSF WCC se elevó en > 50% de las muestras (mediana 31 células / μl; principalmente linfocitos y monocitos; > 100 / μl en 12%). Los neutrófilos estaban presentes en> 40% de las muestras; los linfocitos activados se encontraron con menos frecuencia y los eosinófilos y / o las células plasmáticas solo en muy raras ocasiones (< 4%). La disfunción de la barrera barrera hemato- encefálica (indicada por una proporción elevada de albúmina LCR / suero) estuvo presente en el 48% de todas las muestras y al menos una vez en el 55% de todos los pacientes (N = 88) analizados. La frecuencia y el grado de alteraciones del LCR fueron significativamente mayores en pacientes con mielitis aguda que en pacientes con neuritis óptica (NO) aguda y variaron mucho según la gravedad del ataque. Los niveles de L-lactato en el LCR se correlacionaron significativamente con la carga de lesión de la médula espinal en pacientes con mielitis aguda (p < 0,0001). Al igual que la pleocitosis, la disfunción de la barrera hemato- encefálica también estuvo presente durante la remisión en un número sustancial de pacientes.
Conclusión: MOG-EM-IgG positiva se caracteriza por características del LCR que son distintas de las de la Esclerosis Múltiple. Nuestros hallazgos son importantes para el diagnóstico diferencial de la Esclerosis Múltiple y MOG-EM y se suman a la comprensión de la inmunopatogénesis de esta enfermedad autoinmune descrita recientemente.
Los autores analizaron retrospectivamente los resultados de 163 punciones lumbares (PL) en 100 pacientes adultos con MOG-IgG positivo. MOG-EM se definió como ON aguda monofásica o recidivante, mielitis, encefalitis del tronco encefálico o encefalitis asociada a IRM (imagen por resonancia magnetica) o (solo en el caso de ON) hallazgos electrofisiológicos compatibles con desmielinización del SNC y con MOG-IgG detectada por medio de ensayo basado en células (CBA) que emplea MOG de longitud completa humana como antígeno.
Noventa y siete de 100 pacientes (97%) fueron evaluados por medio de dos o más CBA independientes, incluyendo al menos un CBA vivo y un CBA fijo. Ninguno de los pacientes fue positivo para AQP4-IgG. Los resultados de la punción lumbar (PL) de seguimiento (es decir, cualquier PL realizada durante el curso de la enfermedad, pero después del primer PL) estaban disponibles para 36/100 (36%) pacientes. En total, se realizaron 63 exámenes de LCR de seguimiento (mediana 1 examen de seguimiento por paciente; rango 1-7). El primer PL se realizó después de una mediana de 10 días después del inicio de la enfermedad y la PL de seguimiento después de una mediana de 16 días del último ataque ; la proporción de muestras tomadas durante la recaída no difirió significativamente entre los dos grupos (84,2% frente a 81,1%). El intervalo de tiempo medio entre PL fue de 424 días (mediana 79 días).
- Evaluación de la respuesta inmune humoral
Las bandas oligoclonales de IgG se evaluaron mediante isoelectroenfoque y se evaluaron de acuerdo con un consenso internacional. Las inmunoglobulinas y la albúmina se midieron inmunonefelométricamente.
- Evaluación de la barrera hematoencefalica
El cociente de LCR / albúmina sérica, QAlb = AlbCSF [mg / l] / Albserum [g / l], se utilizó para evaluar la función de la hematoencefalica.
Examen citológico, proteína LCR total y L-lactato
Un recuento de glóbulos blancos> 5 / μl se clasificó como aumentado.
- Estadísticas
Se utilizaron la prueba exacta de Fisher, la prueba U de Mann-Whitney y la prueba de Kruskal-Wallis para detectar diferencias estadísticas entre los grupos.
Resultados
- Características del paciente
La mediana de edad en PL fue de 38 años (rango 18-78). La proporción de hombres a mujeres fue de 1: 1,4. El 92,6% de todas las muestras se obtuvieron de pacientes de ascendencia caucásica; 7,4% de pacientes de ascendencia árabe o asiática. La mediana de duración de la enfermedad fue ≤ 1 mes en el momento de la PL (máximo 489 meses) y 29 meses (rango 0-511) en el último seguimiento.
- Respuesta inmune celular
Se encontró un aumento en el recuento de glóbulos blancos (WCC) en el LCR en 82/159 (51,6%) muestras examinadas, con una mediana de 31 células / μl (rango, 6-463). WCC ≥ 50 células / μl, estaban presentes en el 19,1% (30/157) de las muestras. Se encontró pleocitosis grave, definida como WCC ≥ 100 células / μl, en 19/157 (12,1%) muestras (mediana, 177; rango, 108-463), 18 de las cuales se tomaron durante un ataque agudo y 13 de las cuales se obtuvieron de pacientes no tratados. CSF WCC superó las 200 células / μl solo en 7/157 (4,5%) muestras y 300 células / μl en 3 muestras (1,9%). En total, se observó pleocitosis al menos una vez en 56/99 (56,6%) pacientes con datos disponibles.
Los linfocitos, encontrados en 77/77 (100%) muestras con datos citológicos disponibles, y los monocitos, detectados en 57/77 (74%) muestras, fueron los tipos de células inmunes predominantes en el LCR. Los recuentos relativos de linfocitos oscilaron entre el 33% y el 100% (mediana del 80%; N = 53) de todas las células del LCR y los recuentos relativos de monocitos entre el 1% y el 75% (mediana del 20%; N = 47).
Sin embargo, es importante destacar que los neutrófilos estaban presentes en al menos el 42,9% (33/77) de las muestras. Los neutrófilos representaron hasta el 66% de todos los leucocitos (datos disponibles para 29 muestras) y hasta el 41% en muestras con pleocitosis (N = 19). Si solo se consideran las PL con pleocitosis y los datos citológicos disponibles, los granulocitos neutrófilos estaban presentes incluso en el 50% (22/44) de las muestras. Los neutrófilos se encontraron con mayor frecuencia durante los ataques agudos.
Por el contrario, los eosinófilos y los basófilos fueron hallazgos raros, presentes en solo 2/77 (2,6%) y 2/77 (2,6%) muestras, respectivamente. Se observaron linfocitos activados en 12/77 (15,6%) muestras y células plasmáticas en 3/77 (3,9%).
La pleocitosis fue significativamente menos común en el subgrupo de ON aguda que en el subgrupo de mielitis aguda (34% frente a 85,2%) (p < 0,000001). De manera similar, la mediana del número de células fue menor en el subgrupo de ON aguda (3, rango 0-135, frente a 45,5 células / μl, rango, 1-463) (p < 0,000001); CSF WCC ≥ 50 células / μl se encontraron casi exclusivamente en pacientes con mielitis aguda en el momento de PL (presente en el 46,3%, o 25/54, frente al 1,9%, o 1/52, en el subgrupo de ON aguda).
La pleocitosis también fue significativamente más frecuente en las muestras obtenidas durante los ataques agudos (p < 0,005); de manera similar, el número de células fue significativamente mayor durante los ataques agudos (p < 0,0007)
- Síntesis de IgG intratecal
Los OCB restringidas en LCR fueron positivas en solo 20/151 (13,2%) muestras (patrón 2 de OCB en 14/150 o 9,3%; patrón 3 en 5/150 o 3,3%; sin datos en 1), y QIgG se elevó en solo 11/133 (8%) (mediana QIgG 4; rango 2,3-7)
En 28/150 (18,7%) muestras, OCB idéntico en suero y LCR, pero no había bandas restringidas al LCR (patrón 4). El patrón 5, que indica gammopatía monoclonal, estuvo presente en 2/150 muestras (1,3%) de dos pacientes. En general, 15/100 (15%) pacientes mostraron OCB restringido en LCR al menos una vez, y QIgG fue positivo en 9/88 (10,2%) pacientes al menos una vez. Mientras que los OCB fueron detectables con una frecuencia similar tanto durante los ataques agudos (13/112; 11,6%) como en remisión (2/24; 8,3%).
Hubo una tendencia hacia una mayor frecuencia de OCB restringidas en LCR (patrón 2 o 3) en el subgrupo de mielitis aguda que en el subgrupo de ON aguda (14% frente a 6%; p = n.s.).
- Reacción MRZ
Los resultados de la determinación del índice de anticuerpos (AI) del virus del sarampión (M), del virus de la rubéola (R) y del virus de la varicela-zóster (Z) estuvieron disponibles para 61, 52 y 76 muestras, respectivamente. Los tres AI se probaron en 46 muestras y dos AI en 16 muestras adicionales. Un MRZR positivo, definido por la presencia de un AI IgG positivo para al menos dos de sus tres constituyentes M, R y Z (es decir, por cualquiera de las siguientes combinaciones: MR, MZ, RZ o MRZ), es detectable en alrededor del 63% de los casos en EM. Por el contrario, la reacción MRZ estuvo ausente en 62/62 (100%) muestras de 48 pacientes positivos para MOG-IgG con datos disponibles (p <0,000001 en comparación con los datos de un documento de referencia sobre MRZR en EM.
- L-lactato en LCR
Los niveles elevados de lactato se encontraron con más frecuencia durante los ataques agudos que durante la remisión (31,6% frente a 5%; p = 0,020).
- Severidad del ataque
La mayoría de los parámetros del LCR evaluados fueron más altos y / o alterados patológicamente con mayor frecuencia en pacientes clasificados como tener un ataque severo en el momento de la PL por el médico tratante que en los pacientes clasificados como con enfermedad leve o moderada en el momento de la PL.
- Estado de tratamiento
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre muestras de pacientes no tratados en el momento de PL (N = 102) y muestras de pacientes tratados con esteroides, inmunosupresores o fármacos inmunomoduladores en el momento de LP (N = 56). Los esteroides utilizados incluyeron metilprednisolona, prednisona y dexametasona (N = 47); Los tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores utilizados incluyeron azatioprina, rituximab, fingolimod, inmunoglobulinas intravenosas, dimetilfumarato, teriflunomida, ciclofosfamida y se utilizaron solos (N = 9) o en combinación con esteroides (N = 9). Sorprendentemente, se encontraron pleocitosis, OCB restringida en LCR, QIgG elevado, daño de BHE (como lo sugiere un QAlb elevado) y un aumento en las concentraciones de TP en el LCR con igual o incluso mayor frecuencia con muestras de pacientes tratados.
- MOG-EM con OCB positivo frente a OCB negativo
Los pacientes con OCB positivas no difirieron significativamente de los pacientes con OCB negativos con respecto a la edad, el sexo, el origen o la duración de la enfermedad.
Ataques agudos versus remisión
Una frecuencia significativamente mayor de pleocitosis (94,7% frente a 13,5%; p <0,005), un CSF WCC significativamente mayor (p <0,0007) y una frecuencia significativamente mayor de elevación de L-lactato en LCR (31,6% frente a 5%; p = 0,020) en muestras de LCR obtenidas durante los ataques agudos en comparación con las muestras obtenidas durante la remisión si se tuvieron en cuenta todas las muestras.
- LCR 'normal'
Un número sustancial de muestras de LCR no presentó cambios patológicos. Si CSF WCC, OCB, QIgG, Link index, QIgM, QIgA, QAlb, CSF TP y CSF L-lactato se tienen en cuenta, 15/163 (9,2%) muestras mostraron valores exclusivamente normales.
Conclusiones
- En marcado contraste con la Esclerosis Múltiple clásica, la síntesis de IgG intratecal es rara en la Encefalitis positiva para MOG-IgG.
- Si está presente, la síntesis de IgG intratecal es baja en la mayoría de los pacientes, a menudo transitoria y principalmente restringida a ataques agudos.
- Los hallazgos en el LCR en la mielitis aguda difieren sustancial y significativamente de los de la ON aguda (los hallazgos normales en el LCR son frecuentes en la ON y no excluyen el diagnóstico), lo cual es de gran relevancia clínica potencial.
- Los hallazgos de LCR en MOG-EM "monofásico" no son significativamente diferentes de los de MOG-EM recidivante.
- El grado de alteración del LCR depende significativamente de la actividad de la enfermedad y la gravedad del ataque.
- Los niveles de L-lactato en LCR, QAlb y los niveles de TP en LCR se correlacionaron con la carga de lesión de la médula espinal en pacientes con mielitis aguda.
- El número de glóbulos blancos en el LCR en MOG-EM puede exceder los que se observan típicamente en la Esclerosis Múltiple , en particular en la mielitis aguda (> 50 células / µl en alrededor del 50% durante la LETM aguda)
- La falta de pleocitosis, por otro lado, no descarta la condición, pero es un hallazgo frecuente (alrededor del 66% en ON aguda).
- La respuesta inmune viral policlonal (la llamada reacción MRZ) discrimina claramente entre MOG-EM y esclerosis múltiple, y una reacción MRZ positiva en pacientes con sospecha de MOG-EM puede indicar que un resultado falso positivo de MOG-IgG es de relevancia para el diagnóstico diferencial.
- Pleocitosis neutrofílica y concentraciones elevadas de L-lactato en LCR hacen que la afección, al igual que la NMOSD positiva para AQP4-IgG, sea un diagnóstico diferencial de laboratorio relevante de infección bacteriana (especialmente no purulenta o crónica) en un subconjunto de pacientes.
- QAlb y WCC se elevan con relativa frecuencia también durante la remisión, lo que indica una disfunción sostenida de la barrera sanguínea del LCR y posiblemente una inflamación subclínica en pacientes con MOG-EM. En muchos aspectos, los hallazgos de LCR en MOG-EM comparten muchas más similitudes con NMOSD que con Esclerosis Múltiple.
