Recomendaciones de consenso de MAGNIMS sobre el uso de medidas de atrofia del cerebro y la médula espinal en la práctica clínica.

Introducción: 

Una creciente evidencia actual nos  indica que la destrucción irreversible de los tejidos, incluida la degeneración axonal y neuronal, es un componente clave del proceso de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple (EM). La atrofia cerebral y de la médula espinal puede ser una característica temprana de la esclerosis múltiple, progresa con el tiempo y refleja la inflamación subyacente o la neurodegeneración. Se desconoce en forma certera  la fisiopatología de la atrofia del sistema nervioso central (SNC) en la Esclerosis Múltiple, pero probablemente representa un epifenómeno relacionado con los efectos de la inflamación, incluida la desmielinización crónica, la lesión axonal, la pérdida neuronal y la degeneración walleriana. La imagen por resonancia magnética (IRM) es una técnica diagnosticam  que nos  puede ayudar a los enfoques de análisis para detectar la atrofia progresiva del cerebro y la médula espinal. Cada vez hay más pruebas que indican que la atrofia del SNC se correlaciona con la discapacidad clínica en la Esclerosis Múltiple. Bermel R. et al. Lancet Neurol 2006,   Zivadinov R. et al. Expert Rev Neurother 2016, Rojas JL, et al. Arq Neuropsiquiatr 2016,  Sastre-Garriga J, et al. Neuroimaging Clin N Am 2017, Jacobsen C, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. 

Esto contrasta con una correlación relativamente pobre entre las medidas de imagen convencionales basadas en lesiones de la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple y la discapacidad clínica. Zivadinov R. et al. J Neuroimaging 2005. Los estudios volumétricos de IRM  han demostrado correlaciones entre discapacidad y atrofia de todo el cerebro, sustancia blanca cerebral, sustancia gris cerebral y médula espinal cervical. Fisher E, et al. Neurology 2002, Turner B et al. Mult Scler 2003, Rudick RA, et al. Mult Scler 2000, Furby K et al. Mult Scler 2008, Lin X et al. Acta Neurol Scand 2003.

Las mediciones de atrofia por resonancia magnética en la Esclerosis Múltiple también se han propuesto como un enfoque complementario para la evaluación de la lesión para facilitar la predicción de los resultados clínicos y evaluar las respuestas al tratamiento. 

A continuacion , el consenso del  grupo de estudio de Imágenes por Resonancia Magnética en Esclerosis Múltiple (MAGNIMS) quienes  revisaron la aplicación de la medicion de atrofia cerebral  y  médula espinal en la práctica clínica en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, considerando el papel de las medidas de atrofia en el pronóstico y la monitorización del tratamiento y las barreras para el uso clínico de estas medidas. Sobre la base de esta revisión, el grupo hace declaraciones de consenso y recomendaciones para futuras investigaciones.

Nat Rev Neurol. 2020 Feb 24. doi: 10.1038/s41582-020-0314-x. [Epub ahead of print]

MAGNIMS consensus recommendations on the use of brain and spinal cord atrophy measures in clinical practice.

Sastre-Garriga J, Pareto D, Battaglini M, Rocca MA, Ciccarelli O, Enzinger C, Wuerfel J, Sormani MP, Barkhof F, Yousry TA, De Stefano N, Tintoré M, Filippi M, Gasperini C, Kappos L, Río J, Frederiksen J, Palace J, Vrenken H, Montalban X, Rovira À; MAGNIMS study group.

Abstract

Early evaluation of treatment response and prediction of disease evolution are key issues in the management of people with multiple sclerosis (MS). In the past 20 years, MRI has become the most useful paraclinical tool in both situations and is used clinically to assess the inflammatory component of the disease, particularly the presence and evolution of focal lesions - the pathological hallmark of MS. However, diffuse neurodegenerative processes that are at least partly independent of inflammatory mechanisms can develop early in people with MS and are closely related to disability. The effects of these neurodegenerative processes at a macroscopic level can be quantified by estimation of brain and spinal cord atrophy with MRI. MRI measurements of atrophy in MS have also been proposed as a complementary approach to lesion assessment to facilitate the prediction of clinical outcomes and to assess treatment responses. In this Consensus statement, the Magnetic Resonance Imaging in MS (MAGNIMS) study group critically review the application of brain and spinal cord atrophy in clinical practice in the management of MS, considering the role of atrophy measures in prognosis and treatment monitoring and the barriers to clinical use of these measures. On the basis of this review, the group makes consensus statements and recommendations for future research.

Recomendaciones de consenso de MAGNIMS sobre el uso de medidas de atrofia del cerebro y la médula espinal en la práctica clínica.

Sastre-Garriga J, Pareto D, Battaglini M, Rocca MA, Ciccarelli O, Enzinger C, Wuerfel J, Sormani MP, Barkhof F, Yousry TA, De Stefano N, Tintoré M, Filippi M, Gasperini C, Kappos L, Río J, Frederiksen J, Palace J, Vrenken H, Montalban X, Rovira À; MAGNIMS study group.

Consensus Statement

Open Access

La evaluación temprana de la respuesta al tratamiento y la predicción de la evolución de la enfermedad son cuestiones clave en el tratamiento de personas con esclerosis múltiple (EM). En los últimos 20 años, la resonancia magnética se ha convertido en la herramienta paraclínica más útil en ambas situaciones y se utiliza clínicamente para evaluar el componente inflamatorio de la enfermedad, en particular la presencia y evolución de lesiones focales, el sello patológico de la Esclerosis Múltiple. Sin embargo, los procesos neurodegenerativos difusos que son al menos en parte independientes de los mecanismos inflamatorios pueden desarrollarse temprano en personas con Esclerosis Múltiple y están estrechamente relacionados con la discapacidad. Los efectos de estos procesos neurodegenerativos a nivel macroscópico pueden cuantificarse mediante la estimación de la atrofia del cerebro y la médula espinal con IRM. Las mediciones de atrofia por resonancia magnética en la Esclerosis Múltiple también se han propuesto como un enfoque complementario para la evaluación de la lesión para facilitar la predicción de los resultados clínicos y para evaluar las respuestas al tratamiento. En esta Declaración de Consenso, el grupo de estudio de Imágenes por Resonancia Magnética en Esclerosis Múltiple (MAGNIMS) revisa críticamente la aplicación de la atrofia del cerebro y la médula espinal en la práctica clínica en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, considerando el papel de las medidas de atrofia en el pronóstico y la monitorización del tratamiento y las barreras para uso clínico de estas medidas. Sobre la base de esta revisión, el grupo hace declaraciones de consenso y recomendaciones para futuras investigaciones.

Método

Un panel internacional multicéntrico sobre la implementación de las medidas de atrofia del cerebro y la médula espinal en la práctica clínica se reunió en Barcelona, ​​España, bajo los auspicios de MAGNIMS, una red europea independiente de grupos de investigación clínica con un interés común en el estudio de la Esclerosis Múltiple con resonancia magnética. El panel estaba compuesto por expertos en el diagnóstico y manejo de la Esclerosis Múltiple, incluidos neurorradiólogos, neurólogos, físicos, metodólogos y estadísticos de imágenes, que fueron seleccionados por los organizadores del taller (con la aprobación de todos los miembros del Comité Directivo) en base a su experiencia personal, de centros MAGNIMS de siete países diferentes.

Definir y predecir la gravedad de la Esclerosis Múltiple

Revisión de evidencia

• Medidas globales de volumen cerebral para definir y predecir la gravedad de la Esclerosis Múltiple

La pérdida de volumen cerebral global anual en individuos con envejecimiento saludable varía de – 0.05% a los 20–30 años de edad a –0.3% a los 60–70 años de edad. Se ha propuesto un cambio de – 0.4% por año como el límite para la atrofia cerebral patológica en la Esclerosis Múltiple.

 Aunque se debe tener cuidado antes de aplicar este umbral como marcador de eficacia terapéutica debido al fenómeno de la pseudoatrofia (ver Volumen cerebral como medida de resultado en ensayos clínicos aleatorios). Múltiples estudios han demostrado que los cambios a corto plazo (más de 1 año) en el volumen cerebral predicen el estado clínico (diagnóstico de Esclerosis Múltiple o estado de discapacidad) en varios momentos de seguimiento en síndromes clínicamente aislados, Esclerosis Múltiple recurrente-remitente (EMRR) y Esclerosis Múltiple primaria progresiva , de forma aislada o junto con parámetros relacionados con la lesión.

La desviación del verdadero volumen cerebral de este valor esperado permitió clasificar a las personas con Esclerosis Múltiple como de volumen cerebral bajo, medio o alto. Los pacientes con bajo volumen cerebral tenían un riesgo 2.4 veces mayor de progresión de la discapacidad en los próximos 2 años que los pacientes con alto volumen cerebral.

• Medidas de atrofia de la médula espinal para definir y predecir la gravedad de la Esclerosis Múltiple

Los estudios longitudinales indican que las tasas de atrofia en la médula espinal son más altas que las del cerebro y más altas en la Esclerosis Múltiple progresiva que en el EMRR establecido. Las tasas más altas de pérdida del área del cordón cervical se han asociado con la progresión de la discapacidad, independientemente de otros parámetros clínicos y de resonancia magnética, incluidas las lesiones de la médula espinal.

Tsagkas y col. demostro que un aumento del 1% en la tasa anual de atrofia de la médula espinal aumenta el riesgo de progresión de la discapacidad en un 28%, lo que refuerza la idea de que la atrofia de la médula espinal es una herramienta confiable e independiente para controlar la progresión de la enfermedad.

• Medidas de volumetría cerebral regional y específica de tejido para definir y predecir la gravedad de la Esclerosis Múltiple

Los primeros estudios transversales de cambios en la sustancia blanca del cerebro y la sustancia gris en pacientes con Esclerosis Múltiple indicaron que tanto la pérdida de la sustancia blanca como la de la sustancia gris ocurrieron temprano en el curso de la enfermedad, independientemente del fenotipo de la enfermedad. La evidencia también indica que el daño de la sustancia gris puede ocurrir antes de la atrofia de la sustancia  blanca y puede ocurrir independientemente de las lesiones de la sustancia blanca. Los resultados de otros estudios longitudinales han identificado disminuciones mayores en los volúmenes de sustancia gris que en los volúmenes de sustancia  blanca y que el daño de la sustancia  gris es más relevante que la lesión de la sustancia blanca para los resultados clínicos, tanto concurrentes como futuros.

Las asociaciones entre el cambio de volumen de la sustancia  gris y la acumulación de discapacidad podrían estar enmascaradas por los efectos de la alta variabilidad de las segmentaciones regionales, lo que hace que la aplicación clínica de estas medidas regionales sea desaconsejable en la actualidad.

Declaraciones y recomendaciones

1. Recomendamos medir el volumen cerebral global para valorar  mejor la carga de enfermedad global en pacientes con Esclerosis Múltiple, porque la pérdida de volumen cerebral está asociada y predice la discapacidad en todos los fenotipos clínicos de Esclerosis Múltiple, incluidas las primeras etapas de la enfermedad.

2. Recomendamos la medición de la pérdida del área del cordón cervical porque esta medida está asociada y predice la discapacidad en todos los fenotipos clínicos de Esclerosis Múltiple, incluidas las primeras etapas de la enfermedad.

3. Los cambios en el volumen de la sustancia gris en el cerebro son más pronunciados y clínicamente relevantes que los cambios en el volumen de la sustancia blanca, incluso en las primeras etapas de la Esclerosis Múltiple, pero su relevancia exacta en la práctica clínica no está clara. Recomendamos más investigación para aclarar esta relevancia.

4. Algunas regiones de sustancia gris cerebral (incluidos el tálamo, los ganglios basales y las áreas corticales específicas) se ven particularmente afectadas por la atrofia en la Esclerosis Múltiple, pero no está claro si la participación patológica de estas áreas es relevante en la práctica clínica. Recomendamos más investigación para determinar la relevancia clínica de la atrofia en estas regiones.

Monitoreo del efecto terapéutico

Revisión de evidencia

Volumen cerebral como medida de resultado en ensayos clínicos aleatorizados

Muchos ensayos de terapias modificadoras de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple han incluido la atrofia cerebral como medida de resultado.

El único estudio de IFNβ que proporcionó evidencia de un efecto positivo del tratamiento de la atrofia cerebral fue el ensayo ETOMS. En este estudio, la acumulación de atrofia se redujo en un 30% en pacientes con síndromes clínicamente aislados que recibieron dosis bajas de IFNβ1a subcutáneo en comparación con los pacientes que recibieron un placebo.

En varios ensayos, particularmente el ensayo de IFNβ1a intramuscular en EMRR, los resultados negativos se atribuyeron al menos en parte a un efecto de pseudoatrofia, causado por la pérdida de volumen cerebral relacionada con la supuesta resolución asociada al tratamiento de la actividad inflamatoria y el edema.

Los resultados con acetato de glatiramero también fueron mixtos, aunque algunos análisis no primarios han sugerido un efecto positivo del tratamiento en pacientes que recibieron acetato de glatiramero desde el comienzo del ensayo en comparación con aquellos que recibieron el tratamiento más tarde. Los ensayos de IFNβ y de acetato de glatiramero en Esclerosis Múltiple progresiva han sido negativos o también han sugerido un efecto de pseudoatrofia.

Los ensayos de natalizumab proporcionaron una clara demostración de pseudoatrofia. En el ensayo AFFIRM, la disminución del volumen cerebral entre los pacientes que recibieron natalizumab fue mayor en el primer año que entre los pacientes que recibieron un placebo, pero la observación se invirtió en el segundo año. Los ensayos clínicos posteriores de medicamentos más nuevos (incluidos fingolimod, dimetilfumarato, teriflunomida, ocrelizumab y alemtuzumab) han incorporado medidas de volumen cerebral como resultados secundarios o terciarios, y los resultados han sido positivos en general, aunque los estudios no son fácilmente comparables.

El apoyo adicional a la relevancia clínica de los resultados del volumen cerebral en los ensayos de tratamiento para RRMS proviene de un metanálisis que incluyó a > 13,500 pacientes de 13 ensayos clínicos diferentes. La conclusión del análisis fue que el efecto de una terapia dada sobre los cambios en el volumen cerebral durante 2 años está asociado con el efecto del medicamento sobre los resultados de discapacidad y que esta asociación es, al menos en parte, independiente de su efecto antiinflamatorio. en lesiones activas de resonancia magnética. Esta estrecha asociación entre los resultados de atrofia cerebral y discapacidad en los ensayos clínicos ha impulsado la adopción del cambio de volumen cerebral como resultado primario en los ensayos de fase II en cohortes de pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva

La atrofia de la médula espinal como resultado en ensayos clínicos aleatorizados

A pesar de la relevancia de la atrofia de la médula espinal para la discapacidad a largo plazo, esta medida apenas se ha utilizado como resultado en ensayos clínicos

Volumen cerebral y atrofia de la médula espinal para controlar la respuesta al tratamiento clínico.

La relevancia de las medidas de volumen cerebral para la evolución de la discapacidad en los ensayos clínicos de Esclerosis Múltiple está fuera de toda duda. La evidencia de los ensayos se complementa con la de estudios de datos a nivel individual de ensayos clínicos y de estudios observacionales de cohortes del mundo real, que confirman una estrecha asociación entre los cambios en el volumen cerebral con la terapia y la progresión simultánea o posterior de la discapacidad. Estos estudios también indican que la asociación entre la pérdida de volumen cerebral y la progresión de la discapacidad es independiente de los marcadores inflamatorios clínicos y de IRM.

Declaraciones y recomendaciones

1. Recomendamos el uso de atrofia de cerebro global durante un período mínimo de 12 meses como criterio de valoración secundario en ensayos clínicos en Esclerosis Múltiple e incluso como medida de resultado primario en ensayos en las formas progresivas de Esclerosis Múltiple para mostrar los efectos del fármaco en el componente neurodegenerativo de la enfermedad.

2. Se espera que los ensayos en curso y futuros incluyan la pérdida de volumen de la sustancia gris como una medida de resultado, ya que la atrofia en el compartimento de la sustancia gris es más sustancial y clínicamente más relevante que la atrofia en la sustancia blanca y es probable que se vea menos afectada por la pseudoatrofia; sin embargo, los datos sobre pseudoatrofia siguen siendo discordantes y recomendamos más investigación para aclarar la contribución de la atrofia de la sustancia gris.

3. Los efectos de la pseudoatrofia se producen principalmente dentro de los primeros 6 a 12 meses desde el inicio del tratamiento con cualquier terapia antiinflamatoria, por lo que recomendamos la resonancia magnética de referencia a los 6 a 12 meses después del inicio de cualquier terapia para mitigar el impacto de la pseudoatrofia en las medidas de resultado.

4. Las asociaciones entre los efectos del tratamiento sobre el volumen cerebral y la discapacidad han sido demostradas en ensayos clínicos e indicadas por evidencia a nivel individual, pero recomendamos más investigación para confirmar estas asociaciones antes de que el volumen cerebral pueda ser considerado como una herramienta de monitoreo del tratamiento.

5. El uso de la atrofia de la médula espinal como herramienta de monitoreo del tratamiento en ensayos clínicos y en la práctica clínica ha sido escaso, pero la tasa de atrofia de la médula espinal es más rápida que la de la atrofia cerebral y los avances metodológicos podrían mejorar la reproducibilidad y la confiabilidad, por lo que recomendamos más investigación para establecer el papel de la atrofia de la médula espinal para la monitorización del tratamiento.

Barreras a la implementación clínica

Revisión de evidencia: barreras técnicas

Varios aspectos técnicos de la adquisición y cuantificación de imágenes pueden afectar la medición de los volúmenes del cerebro y la médula espinal y, por lo tanto, afectar la precisión de los valores estimados. Estas barreras técnicas se analizan a continuación.

• Protocolos de adquisición

Los cambios en los parámetros de exploración, que tienden a ocurrir en un entorno clínico, afectan la cuantificación y dificultan las comparaciones transversales y longitudinales confiables.

• Distorsión de gradiente

Por diseño, los gradientes aplicados al campo magnético en la IRM generalmente no son uniformes, lo que afecta la geometría de la imagen. Los pequeños desplazamientos de la cabeza del paciente en el eje z tienen un efecto notable en el cambio estimado del volumen cerebral. El posicionamiento del paciente de forma idéntica en las sesiones de exploración puede minimizar este efecto, pero esto lleva mucho tiempo y es difícil; Una mejor solución es aplicar enfoques desarrollados por los fabricantes de escáneres IRM para la corrección 3D para el efecto de no linealidad del gradiente.

• Variabilidad intraescaner

Cualquier medida derivada de IRM es inherentemente variable, incluso cuando se controlan las condiciones técnicas y fisiológicas. Las estimaciones globales, como la del volumen total del cerebro, son las menos variables.

• Movimiento

El movimiento del paciente durante la adquisición de imágenes genera artefactos característicos que afectan la calidad de la imagen; Como resultado, los volúmenes estimados se reducen sustancialmente.

• Actualizaciones del sistema de escáner y variabilidad interscanner

Las actualizaciones del escáner son inevitables, especialmente durante el curso de los estudios longitudinales, y pueden afectar el contraste de la imagen incluso si se utilizan los mismos parámetros de adquisición.

La variabilidad entre diferentes escáneres es mayor que todos los factores anteriores juntos. Si los datos adquiridos en diferentes escáneres deben fusionarse, se debe tener en cuenta una variable que tenga en cuenta el escáner.

• Revisión de evidencia: factores de confusión

Edad, sexo y tamaño del cerebro.

El sexo es otro factor clave en los cambios de volumen cerebral. Las diferencias de sexo en el tamaño cerebral global en humanos están bien establecidas; en promedio, el volumen total de los cerebros de los hombres es ~ 10% mayor que el de los cerebros de las mujeres. También se han demostrado patrones diferenciales de pérdida de volumen cerebral relacionados con la edad y diferencias específicas de sexo en la morfología cerebral.

• Fluctuaciones diurnas y estado de hidratación

Los estudios en individuos sanos han demostrado que las estimaciones del volumen cerebral fluctúan con el tiempo de la exploración y el estado de hidratación de los individuos. Los volúmenes cerebrales fueron sustancialmente mayores en la mañana, y el tamaño del efecto fue comparable a la tasa anual de atrofia cerebral en la Esclerosis Múltiple y en personas mayores sanas. De manera similar, en los estudios en los que el estado de hidratación se manipuló mediante la sed durante la noche y el consumo posterior de agua, los cambios relacionados con la hidratación en el volumen cerebral fueron tan grandes como – 0.55% en deshidratación y + 0.72% en rehidratación.

Estilo de vida y factores de riesgo.

Muchos factores del estilo de vida, incluida la actividad física, influyen en las estimaciones del volumen cerebral. Un mayor nivel de ingesta de alcohol se ha asociado con una mayor tasa de atrofia cerebral durante un período de 6 años y con un patrón específico de participación regional de la sustancia  blanca y la sustancia gris. Se ha descrito un efecto similar para el tabaquismo y el abuso de sustancias (por ejemplo, el uso de marihuana). Muchas afecciones sistémicas, como diabetes, enfermedad renal crónica, hipertensión, obesidad y afecciones vasculares también pueden acelerar la atrofia cerebral.

• El cerebro de la Esclerosis Múltiple

Todos los factores de confusión discutidos previamente pueden interactuar con las características de la Esclerosis Múltiple y afectar las estimaciones de atrofia cerebral en pacientes con la enfermedad; Estas interacciones también pueden afectar las comparaciones entre grupos.

Declaraciones y recomendaciones

1. Recomendamos el manejo adecuado de varios factores relacionados con el escáner (que incluyen, entre otros, la variación en los protocolos de adquisición, diferentes sistemas de escáner y actualizaciones, artefactos de movimiento y distorsiones de gradiente) para garantizar la confiabilidad de las estimaciones del volumen cerebral, particularmente al nivel del  paciente individual.

2. Recomendamos el manejo adecuado de los factores fisiológicos y relacionados con la Esclerosis Múltiple  (incluidos, entre otros, la edad, el sexo, el estado de hidratación, la hora del día, el uso de esteroides y las alteraciones del parénquima relacionadas con la Esclerosis Múltiple).

3. Las medidas de volumen cerebral dependen del software, por lo que el uso de software que ha sido aprobado como dispositivo médico y evaluado independientemente en la Esclerosis Múltiple es un requisito previo; Recomendamos más investigación para validar las herramientas de software existentes en la Esclerosis Múltiple y evaluar su valor clínico.

Excelente trabajo y aporte del grupo MAGNIMS 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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