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La Esclerosis Múltiple se ha caracterizado durante mucho tiempo como una enfermedad de la sustancia blanca del cerebro, donde las células inmunes destruyen la mielina, la cubierta protectora de grasa de las células nerviosas. Se cree que la destrucción de la mielina (llamada desmielinización) es responsable de la muerte de las células nerviosas (neuronas) que conduce a una discapacidad irreversible en pacientes con EM. Se cree que esta desmielinización es responsable de la muerte neuronal, que conduce a una discapacidad irreversible en individuos con EM.
Sin embargo, por primera vez, un equipo de investigadores ha identificado un subtipo de la enfermedad esclerosis múltiple mielocortical (MCMS), que presenta pérdida neuronal pero no desmielinización de la sustancia blanca del cerebro.
En el estudio, que fue publicado en Lancet Neurology, el Dr. Bruce Trapp y colbs , observaron que en MCMS, la presencia de inflamacion neuronal con caracteristicas similares a las lesiones típicas de la EM indicativas de pérdida de mielina en la sustancia blanca en la resonancia magnética. Los hallazgos del equipo respaldan el concepto de que la neurodegeneración y la desmielinización pueden ocurrir independientemente en la EM y subrayan la necesidad de técnicas de imágenes MRI más sensibles para evaluar la patología cerebral en tiempo real y controlar la respuesta al tratamiento en pacientes con la enfermedad.
Lancet Neurol. 2018 Aug 21. pii: S1474-4422(18)30245-X. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30245-X. [Epub ahead of print]
Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaitis SM, Battapady H, Mork S, Ontaneda D, Jones SE, Fox RJ, Chen J, Nakamura K, Rudick RA.
Abstract
BACKGROUND:
Demyelination of cerebral white matter is thought to drive neuronal degeneration and permanent neurological disability in individuals with multiple sclerosis. Findings from brain MRI studies, however, support the possibility that demyelination and neuronal degeneration can occur independently. We aimed to establish whether post-mortem brains from patients with multiple sclerosis show pathological evidence of cortical neuronal loss that is independent of cerebral white-matter demyelination.
METHODS:
Brains and spinal cords were removed at autopsy from patients, who had died with multiple sclerosis, at the Cleveland Clinic in Cleveland, OH, USA. Visual examination of centimeter-thick slices of cerebral hemispheres was done to identify brains without areas of cerebral white-matter discoloration that were indicative of demyelinated lesions (referred to as myelocortical multiple sclerosis) and brains that had cerebral white-matter discolorations or demyelinated lesions (referred to as typical multiple sclerosis). These individuals with myelocortical multiple sclerosis were matched by age, sex, MRI protocol, multiple sclerosis disease subtype, disease duration, and Expanded Disability Status Scale, with individuals with typical multiple sclerosis. Demyelinated lesion area in tissue sections of cerebral white matter, spinal cord, and cerebral cortex from individuals classed as having myelocortical and typical multiple sclerosis were compared using myelin protein immunocytochemistry. Neuronal densities in cortical layers III, V, and VI from five cortical regions not directly connected to spinal cord (cingulate gyrus and inferior frontal cortex, superior temporal cortex, and superior insular cortex and inferior insular cortex) were also compared between the two groups and with aged-matched post-mortem brains from individuals without evidence of neurological disease.
FINDINGS:
Brains and spinal cords were collected from 100 deceased patients between May, 1998, and November, 2012, and this retrospective study was done between Sept 6, 2011, and Feb 2, 2018. 12 individuals were identified as having myelocortical multiple sclerosis and were compared with 12 individuals identified as having typical multiple sclerosis. Demyelinated lesions were detected in spinal cord and cerebral cortex, but not in cerebral white matter, of people with myelocortical multiple sclerosis. Cortical demyelinated lesion area was similar between myelocortical and typical multiple sclerosis (median 4·45% [IQR 2·54-10·81] in myelocortical vs 9·74% [1·35-19·50] in typical multiple sclerosis; p=0·5512). Spinal cord demyelinated area was significantly greater in typical than in myelocortical multiple sclerosis (median 3·81% [IQR 1·72-7·42] in myelocortical vs 13·81% [6·51-29·01] in typical multiple sclerosis; p=0·0083). Despite the lack of cerebral white-matter demyelination in myelocortical multiple sclerosis, mean cortical neuronal densities were significantly decreased compared with control brains (349·8 neurons per mm2 [SD 51·9] in myelocortical multiple sclerosis vs 419·0 [43·6] in controls in layer III [p=0·0104]; 355·6 [46·5] vs 454·2 [48·3] in layer V [p=0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] in layer VI [p=0·0049]). By contrast, mean cortical neuronal densities were decreased in typical multiple sclerosis brains compared with those from controls in layer V (392·5 [59·0] vs 454·2 [48·3]; p=0·0182) but not layers III and VI.
INTERPRETATION:
We propose that myelocortical multiple sclerosis is a subtype of multiple sclerosis that is characterised by demyelination of spinal cord and cerebral cortex but not of cerebral white matter. Cortical neuronal loss is not accompanied by cerebral white-matter demyelination and can be an independent pathological event in myelocortical multiple sclerosis. Compared with control brains, cortical neuronal loss was greater in myelocortical multiple sclerosis cortex than in typical multiple sclerosis cortex. The molecular mechanisms of primary neuronal degeneration and axonal pathology in myelocortical multiple sclerosis should be investigated in future studies.
Lancet Neurol. 2018 Aug 21. pii: S1474-4422(18)30245-X. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30245-X. [Epub ahead of print]
Densidades neuronales corticales y desmielinización de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple: un estudio retrospectivo.
Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaitis SM, Battapady H, Mork S, Ontaneda D, Jones SE, Fox RJ, Chen J, Nakamura K, Rudick RA.
Abstract
BASE:
Se cree que la desmielinización de la sustancia blanca cerebral provoca degeneración neuronal y discapacidad neurológica permanente en individuos con esclerosis múltiple. Los hallazgos de los estudios de resonancia magnética cerebral, sin embargo, respaldan la posibilidad de que la desmielinización y la degeneración neuronal puedan ocurrir de forma independiente. El objetivo fue establecer si los cerebros post-mortem de pacientes con esclerosis múltiple muestran evidencia patológica de pérdida neuronal cortical que es independiente de la desmielinización de la sustancia blanca cerebral.
MÉTODOS:
Los cerebros y las médulas espinales se extrajerion en la autopsia de pacientes que habían fallecido con esclerosis múltiple en la Clínica Cleveland en Cleveland, OH, EE.UU. Se realizó un examen visual de cortes de hemisferio cerebral de un centímetro de espesor para identificar cerebros sin áreas de decoloración de la sustancia blanca cerebral que eran indicativas de lesiones desmielinizadas (denominadas esclerosis múltiple mielocortical) y cerebros con decoloraciones cerebrales de la sustancia blanca o lesiones desmielinizadas (conocida como esclerosis múltiple típica). Estos individuos con esclerosis múltiple mielocortical se emparejaron por edad, sexo, protocolo de resonancia magnética, subtipo de enfermedad de esclerosis múltiple, duración de la enfermedad y escala de estado de discapacidad expandida, con individuos con esclerosis múltiple típica. El área de lesión desmielinizada en secciones de tejido de la sustancia blanca cerebral, la médula espinal y lacorteza cerebral de personas clasificadas como con esclerosis múltiple mielocortical y típica se compararon utilizando inmunocitoquímica de proteína de mielina. Las densidades neuronales en las capas corticales III, V y VI de cinco regiones corticales no conectadas directamente con la médula espinal (circunvolución cingulada y corteza frontal inferior, corteza temporal superior y corteza insular superior y corteza insular inferior) también se compararon entre los dos grupos y con cerebros post-mortem emparejados a la edad de individuos sin evidencia de enfermedad neurológica.
RECOMENDACIONES:
Se recolectaron cerebros y médulas espinales de 100 pacientes fallecidos entre mayo de 1998 y noviembre de 2012, y este estudio retrospectivo se realizó entre el 6 de septiembre de 2011 y el 2 de febrero de 2018. Se identificaron 12 individuos con esclerosis múltiple mielocortical y se compararon con 12 individuos identificados con esclerosis múltiple típica. Se detectaron lesiones desmielinizadas en la médula espinal y la corteza cerebral, pero no en la sustancia blanca cerebral, de personas con esclerosis múltiple mielocortical. El área de lesión desmielinizada cortical fue similar entre la esclerosis mielocortical y la esclerosis múltiple típica (mediana 4,45% [IQR 2·54-10·81] en mielocortical vs 9·74% [1·35-19·50] en la esclerosis múltiple típica; p= 0·5512). El área desmielinizada de la médula espinal fue significativamente mayor en la esclerosis múltiple típica que en la mielocortical (mediana 3·81% [IQR 1·72-7·42] en mielocortical frente a 13·81% [6·51-29·01] en la esclerosis múltiple típica ; p = 0·0083). A pesar de la falta de desmielinización de la materia blanca cerebral en la esclerosis múltiple mielocortical, las densidades neuronales corticales medias disminuyeron significativamente en comparación con los cerebros control (349·8 neuronas por mm2[SD 51·9] en la esclerosis múltiple mielocortical frente a 419·0 [43·6] ] en controles en la capa III [p = 0·0104]; 355·6 [46·5] frente a 454·2 [48·3] en la capa V [p = 0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] en la capa VI [p =0·0049]). Por el contrario, las densidades neuronales corticales medias disminuyeron en cerebros típicos de esclerosis múltiple en comparación con las de los controles en la capa V (392·5 [59·0] frente a 454·2 [48·3]; p = 0·0182) pero no las capas III y VI.
INTERPRETACIÓN:
Proponemos que la esclerosis múltiple mielocortical es un subtipo de esclerosis múltiple que se caracteriza por la desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral. La pérdida neuronal cortical no se acompaña de desmielinización de la sustancia blanca cerebral y puede ser un evento patológico independiente en la esclerosis múltiple mielocortical. En comparación con los cerebros de control, la pérdida neuronal cortical fue mayor en la corteza de la esclerosis múltiple mielocortical que en la típica corteza de esclerosis múltiple. Los mecanismos moleculares de la degeneración neuronal primaria y la patología axonal en la esclerosis múltiple mielocortical deben investigarse en estudios futuros.
En este estudio retrospectivo, los investigadores analizaron los cerebros y las médulas espinales de 100 pacientes con EM que donaron sus cerebros después de la muerte. Se realizó un examen visual de cortes de hemisferio cerebral de un centímetro de espesor para identificar cerebros sin áreas de decoloración de la sustancia blanca cerebral que eran indicativas de lesiones desmielinizadas (denominadas EM mielocortical ) y cerebros que tenían decoloraciones cerebrales de la sustancia blanca o lesiones desmielinizadas (como típico MS).
Las densidades neuronales en las capas corticales III, V y VI de cinco regiones corticales no conectadas directamente con la médula espinal (circunvolución cingulada y corteza frontal inferior, corteza temporal superior y corteza insular superior y corteza insular inferior) también se compararon entre los dos grupos y con cerebros post-mortem emparejados a la edad de individuos sin evidencia de enfermedad neurológica.
Resultados
Se identificaron 12 individuos con EM mielocortical y se compararon con 12 individuos identificados con EM típica.
- Se detectaron lesiones desmielinizadas en la médula espinal y en la corteza cerebral, pero no en la sustancia blanca cerebral, de las personas con EM mielocórtica.
- El área de lesión desmielinizada cortical fue similar entre la esclerosis mielocortical y la esclerosis múltiple típica (mediana 4,45% [IQR 2·54-10·81] en mielocortical vs 9·74% [1·35-19·50] en la esclerosis múltiple típica; p = 0·5512).
- El área desmielinizada de la médula espinal fue significativamente mayor en la esclerosis múltiple tipica que en la mielocortical (mediana 3·81% [IQR 1·72-7·42] en mielocortical frente a 13·81% [6·51-29·01] en la esclerosis múltiple típica ; p = 0 · 0083).
- A pesar de la falta de desmielinización de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple mielocortical ,las densidades neuronales corticales medias disminuyeron significativamente en comparación con los cerebros de control (349·8 neuronas por mm2 [SD 51·9] en la esclerosis múltiple mielocortical vs 419·0 [43·6] en los controles en la capa III [p = 0·0104]; 355·6 [46·5] vs 454·2 [48·3] en la capa V [p =0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] en la capa VI [p = 0·0049]).
- Las densidades neuronales corticales medias disminuyeron en cerebros típicos de esclerosis múltiple en comparación con las de los controles en la capa V (392·5 [59·0] frente a 454·2 [48·3]; p = 0·0182) pero no en las capas III y VI .
Mientras vivian , los escáneres cerebrales de MRI de esos 12 pacientes fueron indistinguibles de aquellos con MS tradicional, dijeron los autores del estudio. Esto se debe a que parte de las neuronas estaban edematizadas en esos 12 pacientes y se parecían a las lesiones típicas de la EM causadas por la pérdida de mielina en la sustancia blanca. El diagnóstico de MCMS solo fue posible después de la muerte.
"Proponemos que la esclerosis múltiple mielocortical es un subtipo de esclerosis múltiple que se caracteriza por desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral. La pérdida neuronal cortical no está acompañada por la desmielinización de la sustancia blanca cerebral y puede ser un evento patológico independiente en la esclerosis múltiple mielocortical ", concluyen los autores.
"En comparación con los cerebros de control, la pérdida neuronal cortical fue mayor en la corteza mielocortical de esclerosis múltiple que en la típica corteza de esclerosis múltiple. Los mecanismos moleculares de la degeneración neuronal primaria y la patología axonal en la esclerosis múltiple mielocortical deberían investigarse en estudios futuros ".
Daniel Ontaneda, MD, director clínico del programa de donación cerebral en el Mellen Center for MS de Cleveland Clinic y autor del estudio, comento en multiple sclerosis news today : "La importancia de esta investigación es doble. La identificación de este nuevo subtipo MS resalta la necesidad de desarrollar estrategias más sensibles para diagnosticar y comprender correctamente la patología de MCMS [EM mielocórtica]. Esperamos que estos hallazgos den lugar a nuevas estrategias de tratamiento a medida para los pacientes que viven con diferentes formas de EM ".
El equipo enfatizó que la identificación de los signos de la EM mielocórtica en pacientes requerirá "modalidades de imágenes cerebrales sensibles que definan de manera confiable la sustancia blanca cerebral mielinizada y desmielinizada".
articulos asociados al tema :
- In vivo characterization of cortical and white matter neuroaxonal pathology in early multiple sclerosis. Brain. 2017
- Urgent challenges in quantification and interpretation of brain grey matter atrophy in individual MS patients using MRI. Neuroimage Clin. 2018
- Exploring the origins of grey matter damage in multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci. 2015
- Unraveling the relationship between regional gray matter atrophy and pathology in connected white matter tracts in long-standing multiple sclerosis. Hum Brain Mapp. 2015
- Cortical Gray Matter MR Imaging in Multiple Sclerosis. Neuroimaging Clin N Am. 2017
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