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Desde los primeros ensayos clínicos terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la esclerosis múltiple (EM), la evaluación del riesgo a corto y largo plazo y la evaluación del riesgo / beneficio de la terapia ha sido una preocupación constante dentro de los neurólogos. El interferón beta y el acetato de glatirámero desde sus estudios iniciales habían notado riesgos que elevaron las preocupaciones sobre su uso y comprometieron la adherencia, pero esas preocupaciones se han mitigado en gran medida a lo largo de dos décadas de uso. Los agentes más nuevos y efectivos se han asociado con otras preocupaciones de riesgo, probablemente de mayor magnitud (infección por herpes zoster, leucoencefalopatia multifocal progresiva (PML) enfermedad autoinmunes, infección micoticas , etc ) . La evaluación del riesgo terapéutico para la EM es un panorama en constante cambio a medida que se introducen nuevos agentes y se desarrolla una información de riesgos más sistemática.
Los registros de enfermedades representan una herramienta poderosa para construir un registro de seguridad a largo plazo útil para evaluar las relaciones riesgo / beneficio en un entorno real. Los programas de farmacovigilancia deben identificar los problemas de seguridad de inmediato y alertar rápidamente a los profesionales de la salud para que ellos y los pacientes puedan considerar conjuntamente la posibilidad de suspender o cambiar la terapia.
En esta entrega, realizo una compilación de efectos adversos documentados y recientemente públicos de medicamentos modificadores de enfermedad (DMT) en Esclerosis Múltiple. La mayoría de ellos de presentación poco frecuente, pero necesario para tener en cuenta e incrementar la vigilancia de los mismos.
Neurology. 2018 Jan 9;90(2):83-85. doi: 10.1212/WNL.0000000000004804. Epub 2017 Dec 6.
PML in a person with multiple sclerosis: Is teriflunomide the felon?
Lorefice L, Fenu G, Gerevini S, Frau J, Coghe G, Barracciu MA, Contu F, Marrosu MG, Cocco E.
El 28 de enero de 2017, una mujer de 36 años con EM que había estado tomando teriflunomida desde el 7 de noviembre de 2016, presento paresia hemicuerpo derecho y afasia. Ella había sido tratada previamente durante 10 años con interferón-β-1a seguido de natalizumab, mientras que nunca se había prescrito inmunosupresor. Se mantuvo estable durante el tratamiento con natalizumab, que se interrumpió después de 33 perfusiones en mayo de 2016 debido a un índice del virus JC (JCV) de 3,6. La última resonancia magnética realizada después de la interrupción del tratamiento con natalizumab (julio de 2016) no mostró signos de PML. En este caso se presenta PML luego de 6 meses de suspensión de natalizumab y en ausencia de alteraciones en el perfil inmunológico plantea la hipótesis de que el natalizumab puede haber desempeñado un papel, en esta presentación. Hasta la fecha, los casos de PML informados en pacientes previamente expuestos a natalizumab ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMA) aconseja a los médicos que sigan el protocolo de monitorización recomendado y que estén atentos a cualquier signo o síntoma nuevo que pueda surgir. sugestivo de PML por aproximadamente 6 meses después de la descontinuación del natalizumab.
Neurology. 2018 Apr 18. pii: 10.1212/WNL.0000000000005529. doi: 10.1212/WNL.0000000000005529. [Epub ahead of print]Progressive multifocal leukoencephalopathy after fingolimod treatment.
Berger JR, Cree BA, Greenberg B, Hemmer B, Ward BJ, Dong VM, Merschhemke M.
Abstract
OBJECTIVE:
We describe the characteristics of the 15 patients with fingolimod-associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) identified from the Novartis data safety base and provide risk estimates for the disorder.
METHODS:
The Novartis safety database was searched for PML cases with a data lock point of August 31, 2017. PML classification was based on previously published criteria. The risk and incidence were estimated using the 15 patients with confirmed PML and the overall population of patients treated with fingolimod.
RESULTS:
As of August 31, 2017, 15 fingolimod-treated patients had developed PML in the absence of natalizumab treatment in the preceding 6 months. Eleven (73%) were women and the mean age was 53 years (median: 53 years). Fourteen of the 15 patients were treated with fingolimod for >2 years. Two patients had confounding medical conditions. Two patients had natalizumab treatment. This included one patient whose last dose of natalizumab was 3 years and 9 months before the diagnosis of PML. The second patient was receiving fingolimod for 4 years and 6 months, which was discontinued to start natalizumab and was diagnosed with PML 3 months after starting natalizumab. Absolute lymphocyte counts were available for 14 of the 15 patients and none exhibited a sustained grade 4 lymphopenia (≤200 cells/μL).
CONCLUSIONS:
The risk of PML with fingolimod in the absence of prior natalizumab treatment is low. The estimated risk was 0.069 per 1,000 patients (95% confidence interval: 0.039-0.114), and the estimated incidence rate was 3.12 per 100,000 patient-years (95% confidence interval: 1.75-5.15). Neither clinical manifestations nor radiographic features suggested any unique features of fingolimod-associated PML.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva en tratamiento con fingolimod.
Resumen
OBJETIVO: Describimos las características de los 15 pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a fingolimod (LMP) identificados a partir de la base de seguridad de datos de Novartis y proporcionamos estimaciones de riesgo para el trastorno.
MÉTODOS: La base de datos de seguridad de Novartis se buscó en casos de PML con un punto de bloqueo de datos del 31 de agosto de 2017. La clasificación de PML se basó en los criterios publicados anteriormente. El riesgo y la incidencia se estimaron utilizando los 15 pacientes con PML confirmada y la población general de pacientes tratados con fingolimod.
RESULTADOS: Hasta el 31 de agosto de 2017, 15 pacientes tratados con fingolimod habían desarrollado PML en ausencia de tratamiento con natalizumab en los 6 meses anteriores. Once (73%) eran mujeres y la edad media fue de 53 años (mediana: 53 años). Catorce de los 15 pacientes fueron tratados con fingolimod por> 2 años. Dos pacientes tenían condiciones médicas confusas. Dos pacientes tuvieron tratamiento con natalizumab. Esto incluyó un paciente cuya última dosis de natalizumab fue de 3 años y 9 meses antes del diagnóstico de PML. El segundo paciente estaba recibiendo fingolimod durante 4 años y 6 meses, que se suspendió para iniciar el natalizumab y se le diagnosticó PML 3 meses después de comenzar con natalizumab. Los recuentos de linfocitos absolutos estaban disponibles para 14 de los 15 pacientes y ninguno mostró una linfopenia de grado 4 sostenida (≤ 200 células / μL).
CONCLUSIONES: El riesgo de PML con fingolimod en ausencia de tratamiento previo con natalizumab es bajo. El riesgo estimado fue de 0.069 por 1,000 pacientes (intervalo de confianza del 95%: 0.039-0.114), y la tasa de incidencia estimada fue de 3.12 por 100,000 pacientes-años (intervalo de confianza del 95%: 1.75-5.15). Ni las manifestaciones clínicas ni las características radiográficas sugirieron características únicas de la PML asociada a fingolimod.
Aunque el riesgo de PML con el tratamiento con fingolimod se considera muy bajo, se requiere vigilancia hacia la PML para todos los pacientes, independientemente del bajo riesgo. La comprensión actual del mecanismo de acción de fingolimod no proporciona una relación causal convincente entre el tratamiento con fingolimod y la incidencia de PML. Se ha demostrado que el fingolimod previene la salida de las células T naive CCR7 +ve y las células T de memoria central de los ganglios linfáticos, ahorrando las células T de memoria efectoras CCR7-ve. La redistribución de las células T de memoria central CD4 + de la circulación a los órganos linfáticos puede contribuir al desarrollo de la PML. En algunos casos, debido a su secuestro parcial de células T de memoria efectoras, el fingolimod puede tener un papel contribuyente a otros factores en la reducción de la respuesta inmune a la reactivación de JCV.
Según los datos disponibles, parece que no existen características clínicas o radiográficas únicas de la PML asociada a fingolimod. La distribución por sexo es concordante con la población global tratada con fingolimod. Diez de los 15 pacientes tenían más de 50 años en el momento del diagnóstico de PML. Aunque no se puede dilucidar una relación exacta con la duración del tratamiento con fingolimod, los 15 casos ocurrieron después de 18 meses o más de tratamiento. No parece haber correlación con la linfopenia profunda y los subconjuntos de linfocitos (relaciones CD4, CD8 y CD4/8) en pacientes tratados con fingolimod, y no se cree que esto sea informativo del riesgo de PML. Los médicos tratantes deben estar atentos a los signos y síntomas sugestivos de PML en todos los pacientes que están siendo tratados con fingolimod. Tan pronto como se sospeche PML, el medicamento debe suspenderse hasta que se haya descartado completamente.
Pulmonary paracoccidioidomycosis associated with the use of natalizumab in multiple sclerosis.
Almeida KJ, Barreto-Soares RV, Campos-Sousa RN, Campos-Sousa MG, Bor-Seng-Shu E.
Abstract
BACKGROUND: Natalizumab (NTZ) is a monoclonal antibody with an immunosuppressive effect that reduces the inflammation of the central nervous system, and it has been used for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). In patients with low cellular immune response, systemic mycosis arising from endemic areas may occur.
RESULTS AND CONCLUSION: In this article, we will describe a case of paracoccidioidomycosis as a complication to treatment with NTZ in an RRMS patient.
Resumen:
El natalizumab (NTZ) es un anticuerpo monoclonal con un efecto inmunosupresor que reduce la inflamación del sistema nervioso central y se ha utilizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR). En pacientes con respuesta inmune celular baja, pueden ocurrir micosis sistémicas que surgen de áreas endémicas.
RESULTADOS Y CONCLUSIÓN:
En este artículo, describiremos un caso de paracoccidioidomicosis como una complicación del tratamiento con NTZ en un paciente con EMRR.
Este informe de caso presenta un paciente masculino de 46 años de Teresina, Piauí, Brasil. Esta región donde reside actualmente el paciente no es endémica para infecciones micóticas. En 2010 inicio síntomas neurológicos con dx de Esclerosis Multiple. Inicio tratamiento con interferón β1a (44μg) durante 34 meses. Luego, el interferón β1a se cambió a NTZ (después de una investigación negativa para el virus JC (JCV) y en el momento de la última resonancia magnética) en el contexto de la actividad de la enfermedad en curso. Después de 15 meses de terapia con NTZ, cuando se demostró una disminución en el recuento de linfocitos CD4+ y CD4+/CD+8, el paciente presentó síntomas respiratorios (la aparición del dolor torácico no neuropático que empeoró con cambios posicionales en la respiración, asociado con disnea progresiva y tos seca).
Los resultados dieron negativo para tuberculosis y neoplasia. La prueba serológica del VIH fue negativa. La tomografía computarizada (TC) helicoidal torácica mostró múltiples puntos de consolidación asociados con la opacificación en patrón de vidrio esmerilado, lo que dio como resultado contornos nodulares distribuidos a través del lóbulo superior izquierdo. La investigación de los hongos en el lavado broncoalveolar fue negativa. Fue llevado a biopsia percutánea en las lesiones pulmonares periféricas, la histopatología mostró una inflamación necrótica granulomatosa crónica por el hongo P. brasiliensis. En tal caso, el tratamiento comenzó con itraconazol, 400 mg al día. NTZ fue descontinuado. En este momento, el puntaje de EDSS fue de 1.5. La epidemiologia de esta infección primaria puede haber ocurrido antes de los 16 años, cuando el paciente vivía en la zona rural de un estado brasileño, teniendo contacto con el suelo de una región endémica. Por esta razón, este caso ilustra la reactivación de una lesión inactiva debido a la inmunosupresión causada por la terapia con NTZ.
Se han observado micosis sistémicas en pacientes con baja respuesta inmune celular. La paracoccidioidomicosis (PCM) es una micosis del sistema causada por el hongo térmico Paracoccidioides brasiliensis, que ha sido endémico en los países de América Latina, siendo asociada con ambientes rurales y actividades agrícolas. El control de la infección dependerá de una respuesta inmune celular adecuada, con las células Th1 desempeñando un papel destacado. La mayoría de las personas infectadas que viven en áreas endémicas no desarrollan la enfermedad. En cambio, exhiben una respuesta inmune Th1, que activa los macrófagos, las células TCD4+ y CD8+ dando como resultado la formación de granulomas y la supresión de la replicación fúngica. Sin embargo, las formas latentes pueden persistir dentro de los granulomas. Los individuos que desarrollan una enfermedad activa muy probablemente tengan respuestas Th1 deficientes, en las que la gravedad de la enfermedad se correlacionará con la gravedad de la deficiencia. En pacientes con formas crónicas diseminadas, la enfermedad se limita a los pulmones y las vías respiratorias superiores (85% -90% de los casos). Esta población desarrolla patrones de respuesta inmune Th-2 y Th-9 que no forman granulomas compactos, sino que activan los linfocitos B con hipergammaglobulinemia y eosinofilia.
Neurology. 2018 Mar 30. pii: 10.1212/WNL.0000000000005422. doi: 10.1212/WNL.0000000000005422. [Epub ahead of print]
Croteau D, Flowers C, Kulick CG, Brinker A, Kortepeter CM.
Abstract
OBJECTIVE: To evaluate acute acalculous cholecystitis (AAC) as a potential safety risk for patients treated with alemtuzumab.
METHODS: The Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System and the medical literature were searched for cases of AAC in conjunction with alemtuzumab for all clinical indications.
RESULTS: Eight spontaneously reported cases meeting the case definition of AAC in close temporal association with alemtuzumab use were identified. Based on established criteria within the Food and Drug Administration Division of Pharmacovigilance for causality assessment, 4 cases were assessed as probable while 4 were possible. All cases occurred in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Seven of the 8 cases presented with AAC during or shortly after alemtuzumab treatment, thereby suggesting an acute cytokine release syndrome as a putative pathogenic mechanism. The cases identified in this review differ from the typical AAC cases described in the medical literature based on female preponderance, lack of concurrent critical illnesses, the inconsistent presence of other risk factors, and resolution with conservative treatment in the majority of cases.
CONCLUSIONS: AAC represents a new and potentially life-threatening adverse event associated with alemtuzumab use in relapsing-remitting multiple sclerosis. In cases seen to date, early and conservative treatment resulted in good clinical outcome, although the natural history of AAC in this population without critical illness is not well defined. Awareness of this safety risk by general and specialty neurologists is important for prompt recognition and optimal management.
Colecistitis acalculosa aguda: un nuevo riesgo de seguridad para los pacientes con EM tratados con alemtuzumab.
Resumen
OBJETIVO: Evaluar la colecistitis aguda acalculosa (CAA) como un posible riesgo de seguridad para los pacientes tratados con alemtuzumab.
MÉTODOS: Se buscaron en el Sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos y en la literatura médica, casos de CAA junto con alemtuzumab para todas las indicaciones clínicas.
RESULTADOS: Se identificaron ocho casos informados espontáneamente que cumplían con la definición de casos de CAA en estrecha asociación temporal con el uso de alemtuzumab. Con base en los criterios establecidos en la División de Farmacovigilancia de la Administración de Alimentos y Medicamentos para la evaluación de la causalidad, se evaluaron 4 casos como probables mientras que 4 fueron posibles. Todos los casos ocurrieron en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante. Siete de los 8 casos presentaron AAC durante o poco después del tratamiento con alemtuzumab, lo que sugiere un síndrome de liberación aguda de citoquinas como mecanismo patogénico causal. Los casos identificados en esta revisión difieren de los casos típicos de AAC descritos en la literatura médica en base a la preponderancia femenina, la falta de enfermedades críticas concurrentes, la presencia inconsistente de otros factores de riesgo y la resolución con tratamiento conservador en la mayoría de los casos.
CONCLUSIONES: AAC representa un evento adverso nuevo y potencialmente mortal asociado con el uso de alemtuzumab en la esclerosis múltiple remitente-recidivante. En los casos observados hasta la fecha, el tratamiento temprano y conservador dio como resultado un buen resultado clínico, aunque la historia natural de CAA en esta población sin enfermedad crítica no está bien definida. El conocimiento de este riesgo de seguridad por parte de los neurólogos generales y especializados es importante para un reconocimiento rápido y un manejo óptimo.
Los casos en esta revisión difieren de los casos típicos de AAC de literatura en varios puntos importantes. La preponderancia femenina (6/8 o 75%) aparece en contraste con los varones que representan el 80% de los casos típicos. Ningún caso se asoció con una enfermedad crítica, que es, históricamente, un factor de riesgo muy común para AAC. Se han informado otros factores de riesgo, como la hipertensión y la diabetes mellitus. Solo un paciente de nuestros 8 casos tenía hipertensión preexistente. El opiáceo como clase de fármaco es un factor predisponente para la CAA, y 3 pacientes de nuestros 8 casos tuvieron un opioide informado como medicación concomitante. A pesar de que la colecistectomía, la colecistostomía o ambas son, históricamente, el tratamiento recomendado de AAC, solo 3 de los 8 pacientes se sometieron a tratamiento quirúrgico, pero no se discutió la razón de ser. Los 5 restantes fueron tratados de manera conservadora con antibióticos o tratamiento no especificado además de contener alemtuzumab. Siete pacientes se recuperaron y uno tuvo un resultado desconocido informado.
AAC representa un nuevo evento adverso relativamente raro, pero potencialmente mortal asociado con el uso de alemtuzumab en pacientes con EMRR. El tratamiento conservador temprano parece dar como resultado un buen resultado, aunque la historia natural de CAA en la población de EMRR no está bien definida. El conocimiento de este riesgo de seguridad por parte de los neurólogos generales y especializados es importante para un reconocimiento rápido y un manejo óptimo.
Diffuse dermatophytosis occurring on dimethyl fumarate therapy.
Greenstein JI.
Abstract
BACKGROUND: Opportunistic infections have occurred during dimethyl fumarate
(DMF) therapy.
OBJECTIVE: Diffuse skin dermatophytosis which occurred during DMF therapy in
the setting of lymphopenia is described.ç
METHODS
AND RESULTS: The clinical course, the lymphocyte subset profile, and
dermatologic evaluations were reviewed. In both instances, there was no other
cause of lymphopenia or immune suppression, and it is likely that the tinea
infections are associated with DMF therapy.
CONCLUSION: The occurrence of dermatophytosis widens the spectrum of
opportunistic infections associated with DMF therapy. Further research is
necessary to fully elucidate the mechanism of lymphopenia and potentially
impaired immune competence during DMF therapy.
Dermatofitosis difusa que ocurre con el tratamiento con dimetilfumarato.
Resumen
Se
han producido infecciones oportunistas durante el tratamiento con
dimetilfumarato (DMF).
OBJETIVO: Se
describe dermatofitosis difusa de la piel que se produjo durante el tratamiento
con DMF en el contexto de linfopenia.
MÉTODOS Y RESULTADOS: Se
revisaron el curso clínico, el perfil del subconjunto de linfocitos y las
evaluaciones dermatológicas. En ambos casos, no hubo otra causa de linfopenia o
supresión inmune, y es probable que las infecciones de tiña estén asociadas con
la terapia de DMF.
CONCLUSIÓN: La
aparición de dermatofitosis amplía el espectro de infecciones oportunistas
asociadas con la terapia de DMF. Se necesita más investigación para dilucidar
por completo el mecanismo de la linfopenia y la capacidad inmunológica
potencialmente deteriorada durante el tratamiento con DMF.
Primer
caso: hombre de 60 años con diagnóstico de EMRR en junio de 2015. Inicio de DMF
se inició en agosto de 2015. 13 meses después de iniciar el tratamiento con DMF,
desarrolló parches escamosos eritematosos difusos multifocales con bordes
redondeados de inflamación que afectaba la piel de la espalda y los muslos. La
biopsia cutánea de la parte inferior de la espalda demostró que las hifas
septadas por PAS (Ácido Periódico-Schiff) se extienden profundamente en el
estrato córneo. Se documentó linfopenia: (En el mes 13, el porcentaje de
células CD3 = 76, células CD4 = 72, células CD8 = 87, células B = 73, células
NK = 53). Los niveles bajos de células CD3, CD4 y CD8 no lograron alcanzar
niveles previos después de la interrupción de la terapia con dimetilfumarato. En
ningún momento se encontraron bajos niveles de inmunoglobulinas. La infección
se resolvió después de 3 meses de terapia con terbinafina oral, pero recidivó
levemente después de suspender el tratamiento (y durante la linfopenia
continua) y se reinstituyó la terbinafina.
Segundo
caso: hombre de 47 años, diagnosticado con EMRR en marzo de 2003. Recibio interferón,
acetato y metotrexate sin control de enfermedad. En septiembre de 2011, comenzó
el tratamiento con natalizumab y no tuvo recaídas durante 36 meses. A pesar de
un título de anticuerpos Stratify JC negativo, suspendió el tratamiento con
natalizumab en julio de 2014. Comenzó la terapia con DMF en noviembre de 2014.
En junio de 2016 (19 meses después del inicio del tratamiento), desarrolló
lesiones cutáneas difusas que afectan los brazos, la ingle y la espalda. Hubo
lesiones escamosas hiperpigmentadas en los brazos y parches escamosos
eritematosos difusos multifocales con bordes redondeados que afectan la
espalda, la ingle y las piernas. Se observó onicomicosis de todos los dedos del
pie, que había estado presente durante más de 1 año. No había sido tratado con
esteroides durante más de 2 años. Una biopsia de piel de la ingle derecha
demostró Hifas tabicadas PAS positivas que se extienden profundamente en el
estrato córneo. Los niveles de inmunoglobulina fueron consistentemente normales.
Las lesiones cutáneas se resolvieron con tratamiento con clotrimazol durante 4
semanas, pero la onicomicosis continuó. Se documentó linfopenia: En el mes 12,
el porcentaje de células CD3 = 39, las células CD4 = 39, las
células CD8 = 46, las células B = 61 y las células NK = 46.
