9 de abril de 2018

Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple


La terapia inmunoablasiva seguida de autotrasplante de células madre hematopoyéticas (aHSCT) se ha investigado durante las últimas 2 décadas para tratar la EM grave y refractaria al tratamiento. (Curro D. et al . Neurol Sci 2016)
La inmunosupresión elimina el sistema inmune hiperactivo, provocando un restablecimiento inmunológico: debe surgir una nueva inmunidad autotolerante después de un (aHSCT), con un mejor control de las células relacionadas con la enfermedad. Casi todos los estudios que evaluaron un HSCT en EM fueron de etiqueta abierta, de un solo brazo, estudios observacionales de cohortes; solo se ha publicado un ensayo clínico aleatorizado de fase II comparativo que evalúa el efecto de un HSCT frente a mitoxantrona en RRMS o SPMS agresivo (ensayo autólogo de trasplante de células madre hematopoyéticas en MS [ASTIMS]). (Mancardi GL. et al.  Neurology 2015)
Nuevos resultados de ensayos clínicos proporcionan evidencia de que la terapia inmunosupresora en dosis altas seguida del trasplante de células madre formadoras de sangre de una persona puede inducir la remisión sostenida de la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EM), una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca al sistema nervioso central sistema.
En HALT-MS, (Nash R. et al  JAMA Neurol  2015), los investigadores probaron la seguridad, eficacia y durabilidad de HDIT / HCT en 24 voluntarios de 26 a 52 años con EM recurrente-remitente que, a pesar de tomar medicamentos disponibles clínicamente, experimentaron inflamación activa, evidenciada por frecuentes recaídas severas y empeoraron discapacidad neurológica. Cinco años después de recibir el tratamiento, llamado terapia inmunosupresora en dosis altas y trasplante de células hematopoyéticas autólogas (HDIT / HCT), el 69 por ciento de los participantes del ensayo había sobrevivido sin experimentar progresión de discapacidad, recaída de los síntomas de MS o nuevas lesiones cerebrales. En particular, los participantes no tomaron ningún medicamento para EM después de recibir HDIT / HCT. Otros estudios han indicado que los medicamentos MS disponibles actualmente tienen tasas de éxito más bajas.
 


La siguiente revisión del grupo de la Universidad de Ottawa, Dra Rush , Dr Atkins y Dr Mark Freedman , recientemente publicada , nos brinda una excelente revisión del tema.


 2018 Apr 2. pii: a029082. doi: 10.1101/cshperspect.a029082. [Epub ahead of print]

Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Treatment of Multiple Sclerosis

Harold L. Atkins 2  and 

Author Affiliations
1.      1Department of Medicine-Neurosciences, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1H 8L6, Canada
2.      2Department of Medicine-Hematology, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1H 8L6, Canada
Abstract
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disorder that typically affects young people during their most productive years, causing irreversible damage and accumulation of disability. Treatments over time have had modest effects at completely controlling or suppressing disease activity but are generally aimed at controlling early dominating inflammation that, over time, accumulates damage and leads to progressive disability. Some unfortunate patients are destined to deteriorate despite even newer and more effective agents because of the inability of these drugs to fully curb the inflammatory component of the disease. These patients require something more that might be capable of halting the disease process. Using high-intensity myeloablative chemotherapeutic agents, it is now possible to completely remove the peripheral immune system and replace it anew from autologous bone marrow–derived hematopoietic stem cells, purged of disease-causing MS cells. This procedure, referred to as hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), produces a new immune system that appears tolerant and no longer attacks the central nervous system (CNS).

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune que generalmente afecta a los jóvenes durante sus años más productivos, causando daño irreversible y acumulación de discapacidad. Los tratamientos a lo largo del tiempo han tenido efectos modestos para controlar completamente o suprimir la actividad de la enfermedad, pero en general están dirigidos a controlar la inflamación temprana dominante que, con el tiempo, acumula daño y conduce a una discapacidad progresiva. Algunos pacientes desafortunados están destinados a deteriorarse a pesar de los agentes más nuevos y más efectivos debido a la incapacidad de estos medicamentos para frenar por completo el componente inflamatorio de la enfermedad. Estos pacientes requieren algo más que pueda detener el proceso de la enfermedad. Usando agentes quimioterapéuticos mieloablativos de alta intensidad, ahora es posible eliminar completamente el sistema inmune periférico y reemplazarlo de nuevo con células madre hematopoyéticas derivadas de médula ósea autólogas, purgadas de células MS causantes de enfermedades. Este procedimiento, denominado trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), produce un nuevo sistema inmune que parece tolerante y ya no ataca el sistema nervioso central (SNC).

Seleccion de pacientes :
El grupo de trabajo EBMTR ha sugerido incluir en sus directrices (Saccardiet al., MSJ 2012):
  • Pacientes con EMRR que muestran alta actividad inflamatoria clínica y de RM con un rápido deterioro a pesar del uso de uno o más tratamientos convencionales;
  • Pacientes SPMS o EM transicional con evidencia de actividad inflamatoria manifestada por recaídas y evolución de la lesión por resonancia magnética en exploraciones posteriores, y mayor discapacidad en el año anterior con un límite superior de EDSS de 6,5;
  • Los pacientes con formas malignas (Marburg) generalmente tienen puntajes de discapacidad severa debido al curso agresivo y rápido. El límite superior de 6.5 no es aplicable y limitaria a algunos candidatos elegibles.

Los puntajes más altos de discapacidad antes del HSCT y tiempos más largos a niveles más altos de EDSS se han asociado con resultados más pobres y, lo que es más importante, un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, como se muestra en algunos de los estudios anteriores.
Problemas previos con un cumplimiento deficiente de los DMT, medicamentos sintomáticos y recomendaciones de seguimiento deberían generar alertas tempranas en el proceso de selección.
CUESTIONES ESPECÍFICAS RELACIONADAS CON EL TRATAMIENTO DE EM ANTES DEL HSCT
La secuencia correcta de terapias es el santo grial del tratamiento actual con EM. El uso previo de inmunosupresores y los datos desconocidos de seguridad a largo plazo de los agentes más nuevos exponen a los pacientes a nuevos efectos secundarios y una mayor toxicidad a largo plazo. La mayoría de los pacientes habría fallado en la administración de múltiples agentes, ya sean agentes de segunda o tercera línea o incluso agentes quimioterapéuticos usados fuera de etiqueta. Los efectos tóxicos combinados y el orden en que se usan los diferentes agentes en la EM permitirán o evitarán el uso de intervenciones más nuevas y más potentes, incluido el HSCT.
PROBLEMAS ESPECÍFICOS EN PACIENTES DURANTE EL HSCT
Fertilidad
La fertilidad es un aspecto importante de la vida de alguien. Obviamente, los pacientes en edad reproductiva que son seleccionados para someterse a un HSCT deben tener sesiones educativas específicas y consentimiento informado sobre el riesgo de infertilidad. Las tasas de azoospermia e insuficiencia ovárica después de altas dosis de regímenes de acondicionamiento son tan altas como 90% y 99%, respectivamente.
Infecciones
Los pacientes con EM están más predispuestos a tener infecciones del tracto urinario debido a la alta prevalencia de síntomas de vejiga neurogénica y el uso frecuente de catéteres permanentes para minimizar la cistitis hemorrágica relacionada con la ciclofosfamida. Por la misma razón, el riesgo de desarrollar cistitis hemorrágica es mayor en estos pacientes debido a la función alterada de la vejiga. La infección viral, en particular la reactivación de ciertos virus del herpes, incluidos el virus varicela zóster, virus del herpes humano, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr, no es infrecuente y esta última también se ha relacionado con algunos trastornos linfoproliferativos notificados en pacientes tratados con ATG (globulina antitimocito) o injertos CD34 +.
Trastornos autoinmunes secundarios
Se han notificado enfermedades autoinmunes secundarias después del HSCT en enfermedades autoinmunes en ~ 9% de la población estudiada (Daikeler et al., Blood . 2011).
Empeoramiento de los déficits físicos
Algunos pacientes tienen un mayor riesgo de empeorar la discapacidad debido a un importante desacondicionamiento físico y manifestaciones miopáticas, inducida por la quimioterapia y neurotoxicidad de los fármacos usados durante HSCT. Algunos pacientes con discapacidades moderadas pueden debilitarse aún más y requieren una estadía como pacientes hospitalizados en las unidades de rehabilitación para recuperar la línea base previa de funcionamiento.
Problemas cognitivos y fatiga
La fatiga es una manifestación muy común en la fase de recuperación posterior al trasplante y puede tomar varios meses para mejorar. En pacientes con EM en quienes la fatiga es un síntoma prevalente, los efectos se pueden magnificar y son más incapacitantes que las molestias físicas. Es multifactorial y está relacionado con la enfermedad en sí misma, los efectos del régimen de acondicionamiento y otros medicamentos utilizados para el control de los síntomas durante la recuperación posterior al trasplante.
Los síntomas y manifestaciones cognitivas de la EM, premórbidos al HSCT  probablemente empeorarán en la fase posterior al trasplante, se estabilizarán gradualmente y luego, en muchas circunstancias, mostrarán mejoría.
El papel del HSCT en el cambio de la historia natural de la EM es prometedor, como se observa en las curvas de supervivencia libre de progresión, pero se justifica un análisis sistemático y crítico. Además, con suerte se abordarán preguntas sobre los mecanismos de reparación y qué pacientes pueden tener el mejor potencial de mejora.
La selección de centros con experiencia tanto en hematología como en trasplante de células madre y "conocimientos técnicos" de la EM es crítica porque estos pacientes tienen características particulares que los separan de los pacientes típicos regulares que reciben tratamiento para su EM.
















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